抗生素PKPD理论入门必读课件.ppt

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1、抗生素抗生素PKPD理论入门必理论入门必读读第1页，此课件共51页哦应应 用用 背背 景景l来自细菌的挑战耐药不断增加！来自细菌的挑战耐药不断增加！l产生原因：产生原因：1.1.发达国家无效抗生素的使用发达国家无效抗生素的使用 2.2.发展中国家小剂量的使用抗生素发展中国家小剂量的使用抗生素 l用药指导的意义用药指导的意义 经验性用药经验性用药 临床针对性更强临床针对性更强 W H O WARNING Reuters Health InformationSept.12,2001第2页，此课件共51页哦PK/PD的推广意义的推广意义l更准确地反映抗菌药物的作用时间过程；更准确地反映抗菌药物的作用

2、时间过程；l根据根据PK/PDPK/PD原理给药，提高清除病原菌，改善临原理给药，提高清除病原菌，改善临床治疗效果；床治疗效果；l减少细菌耐药性的产生。减少细菌耐药性的产生。第3页，此课件共51页哦药 动学学（Pharmacokinetic，PK）与与药效效 学学（Pharmacodynamic,PD）是是药理理学学与与临床床药理理学学中中两两个个重重要要组成成部部分分。PK/PD结合模型是抗生素新合模型是抗生素新药开开发与与临床床药理学制理学制订最佳治最佳治疗方案方案备受关注的受关注的热点研究点研究领域之一。域之一。药动学药动学/药效学（药效学（PK/PDPK/PD）理论）理论第4页，此课件

3、共51页哦抗菌药物、人体、和致病菌的关系抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学(PD)是决定三要素的重要依据 PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药 物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用第5页，此课件共51页哦PK/PD定义定义lpk,即即药物代谢动力学药物代谢动力学。指体内药物浓度与。指体内药物浓度与时间的关系。时间的关系。l.pd即即药物效应动力学药物效应动力学。指体内

4、药物浓度。指体内药物浓度与作用效应强度的关系与作用效应强度的关系 第6页，此课件共51页哦优化抗菌治疗的重要理论依据是药动学/药效学(PK/PD)研究的成果以血浓度代表以血浓度代表临床疗效细菌清除耐药性感染部位浓度感染部位浓度病原菌病原菌药药 物物结果结果药动学药动学（ADMEADME）药效学体外药效体外药效MICPK/PD第7页，此课件共51页哦抗生素的临床疗效药物进入体内药物进入体内药代动力学药代动力学药效动力学药效动力学抗菌效果抗菌效果吸收吸收吸收吸收分布分布分布分布代谢代谢代谢代谢排泄排泄排泄排泄MIC/MBCMIC/MBC时间时间时间时间/浓度依赖杀菌模式浓度依赖杀菌模式浓度依赖杀菌

5、模式浓度依赖杀菌模式抗生素的后效应抗生素的后效应抗生素的后效应抗生素的后效应细菌计数：细菌清除率细菌计数：细菌清除率细菌计数：细菌清除率细菌计数：细菌清除率临床疗效：临床症状、体征、临床疗效：临床症状、体征、临床疗效：临床症状、体征、临床疗效：临床症状、体征、WBCWBC病死率：病死率：病死率：病死率：第8页，此课件共51页哦药代动力学药代动力学(PK)lCmax(血药峰浓度血药峰浓度)lCmin(血药谷浓度血药谷浓度)lAUC24h(药时曲线下面积药时曲线下面积)lT1/2(半衰期半衰期)lV(分布容积分布容积)lCL(清除率清除率)药效学药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MB

6、C(最低杀菌浓度最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度防耐药突变浓度)关于PK/PD参数0AUC:MICTMICCmax:MIC药物浓度药物浓度时间时间(h)MIC时间依赖性时间依赖性%TMIC浓度依赖性浓度依赖性第9页，此课件共51页哦PK/PD PKPK（p ppharmacoharmacoharmacok kkinetics)inetics)inetics)：药药药药物物物物物物代代代代代代谢动力学：谢动力学：谢动力学：谢动力学：谢动力学：谢动力学：是研究药物在体内的吸收、是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。分布、代谢与排泄过程的学科。是机

7、体对药物的处理过程。是机体对药物的处理过程。C Co on nc ce en ntimetimePKPK第10页，此课件共51页哦PD（p pharmacoharmacod dynamics)ynamics)药药物物效效应动力学：应动力学：是研究药物剂量对是研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临药效的影响，以及药物对临床疾病的效果，床疾病的效果，研究药物对机体内致研究药物对机体内致病菌的作用。病菌的作用。PK/PDC Co on nc ce en nE Ef ff fe ec ct tPDPD第11页，此课件共51页哦PK/PDC Co on nc ce en nC Co on nc ce e

8、n ntimetimeE Ef ff fe ec ct ttimetimeE EEf fff ffe eec cct ttPKPKPDPDPK/PDPK/PD第12页，此课件共51页哦如何建立优化治疗的PK/PD目标？1.Mouton JW,et al.Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)terminology for anti-infective drugs:an update.J Antimicrob Chemother 2005;55:601-7.2.Asn-Prieto E,et al.Application

9、s of the pharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)analysis of antimicrobial agents.J Infect Chemother.2015;21(5):319-329.3.张波,等.蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用.中国药学杂志.2008;43(4):241-244.时间依赖性：杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC 时间的长短有关浓度依赖性：药物浓度愈高，杀菌作用愈强时间依赖性且抗生素后效应(PAE)较长13PK/PD 指数指数(如如,AUC/MIC)疗效疗效 2第13页，此课件共51页哦 依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度

10、或时依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度或时间的相关性，将抗菌素分为三类间的相关性，将抗菌素分为三类 浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 时间依赖性且抗菌作用时间依赖性且抗菌作用 时间较长的抗菌药物时间较长的抗菌药物抗菌药物PK/PD分类第14页，此课件共51页哦抗菌药物PK/PD分类第15页，此课件共51页哦浓度依赖性抗生素l l对致病菌的对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，而与作用时间关系不密切，即血药峰即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。浓度越高，清除致病菌的作用越强。l l这类可以通过这类可以通过提高血药峰浓

11、度来提高临提高血药峰浓度来提高临床疗效。床疗效。l l但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注应注意在治疗中不能使药物浓度超过最意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量低毒性剂量。timetimeE EEf fff ffe eec cct ttPK/PDPK/PD第16页，此课件共51页哦l l抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（度（MICMICMICMIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。）的时间相关，与血药峰浓

12、度关系并不密切。）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。l当血药浓度当血药浓度 致病菌致病菌4-5 MIC4-5 MIC时，其杀菌效果便达到时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。增加。l l对该类药物应对该类药物应提高提高提高提高TMICTMICTMICTMIC这一指标来增加临床疗效。这一指标来增加临床疗效。这一指标来增加临床疗效。这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素第17页，此课件共51页哦药效动力学参数药效动力学参数l最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentr

13、ation,MICminimum inhibitory concentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。下未见生长的药物最低浓度。l最小杀菌浓度（最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBCminimum bactericidal concentration,MBC）指能使活细菌减指能使活细菌减少到起始数量的少到起始数量的0.1%0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标lMICMIC和和MBCMBC参数的参数的不足不足;反应

14、反应体外体外抗菌活性，不能真实反应抗菌活性，不能真实反应体内体内的时间过程的时间过程第18页，此课件共51页哦血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度与疗效及毒性关系血 药 浓 度0时 间最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度毒性作用毒性作用治疗作用治疗作用无效作用无效作用第19页，此课件共51页哦抗生素后效应抗生素后效应(Postantibiotic effect,PAE)Postantibiotic effect,PAE)l指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应。l即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍（1log10

15、单位）所需的时间与对照组的差值。l反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistent effect）第20页，此课件共51页哦抗生素后效应抗生素后效应(Postantibiotic effect,PAE)Postantibiotic effect,PAE)l对G+菌，所有抗生素都有PAE.l对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。l故-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长第21页，此课件共51页哦抗菌素后白细胞活性增强效应抗菌素后白细胞活性增强效应（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALEPost

16、antibiotic leukocyte enhancement,PALE）l在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的形式的PAEPAE，表现为，表现为PAEPAE延长（体内和体外）。延长（体内和体外）。l有较长有较长PAEPAE的抗菌药倾向于显示最较的的抗菌药倾向于显示最较的PALEPALE，如阿奇如阿奇霉素，霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类氨基糖甙类和喹诺酮类常和喹诺酮类常可使可使PAEPAE延长一倍（对延长一

17、倍（对G-G-菌）菌）第22页，此课件共51页哦防突变浓度（防突变浓度（MPC）与耐药问题）与耐药问题l lDrlicaDrlica在在在在19991999年提出抗菌药物的防突变浓度年提出抗菌药物的防突变浓度年提出抗菌药物的防突变浓度年提出抗菌药物的防突变浓度（mutant prevention concentration,MPCmutant prevention concentration,MPC）的概）的概）的概）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药念：即能防止耐药突变株被选择性富集生

18、长的最低药物浓度。物浓度。物浓度。物浓度。l lMPCMPC：即在接种菌量：即在接种菌量：即在接种菌量：即在接种菌量1010 CFU/ml1010 CFU/ml琼脂平板上作药敏琼脂平板上作药敏琼脂平板上作药敏琼脂平板上作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。l lMICMIC与与与与MPCMPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗（择窗（择窗（择窗（mutant se

19、lection window,MSWmutant selection window,MSW）第23页，此课件共51页哦耐药菌耐药菌可能由于抗生素使用后可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出现敏感菌被抑制而出现第24页，此课件共51页哦 既然敏感菌既然敏感菌()能被某浓度（能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌低于抑制耐药菌()所必需的浓度所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？耐药菌的浓度？MPC(防突变浓度防突变浓度)-既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度-能防止突变发生的浓度-耐药菌的MIC

20、选择窗选择窗?第25页，此课件共51页哦Baquero&Negri.BioEssays 1997;19:731-6 Drlica K.ASM News 2001;67:27-33Cantn et al.Inter J Antimicrob Chemother 2006(in press)Concentration (g/ml)Time post administration(h)CmaxMPCTmax MIC选择窗选择窗MICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria第26页，此课件共51页哦防突变浓度防突变浓度(MPC)18

21、-24h 培养培养 (3 x 108 UFC/ml)离心浓缩离心浓缩1010 CFU/ml0.5 g/ml1 g/ml2 g/ml4 g/ml8 g/ml16 g/ml200 l0.5 g/ml1 g/ml2 g/ml4 g/ml8 g/ml16 g/ml24-48 h 35-37MPC第27页，此课件共51页哦药物的防突变浓度药物的防突变浓度selection index,SIselection index,SIlSI:即MPC/MIC，值越大，说明抗菌药物防突变能力越低；反之，越小，说明抗菌药物防突变能力越强。l根据MPC和MSW理论，通过选择SI值小的药物、调整剂量方案、联合用药等可以缩

22、小乃至关闭MSW,从而减少耐药菌的产生。第28页，此课件共51页哦 药动学药动学/药效学相关性模式图药效学相关性模式图血 药 浓 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）时间（时间（h）第29页，此课件共51页哦依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续与时间有关，但抗菌活性持续时间较长时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟

23、喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B B、daptomycindaptomycin、甲硝唑、甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)C Cmaxmax/MIC/MIC 主要参数主要参数T TMICMICAUCAUCMICMIC主要参数主要参数 T TMIC,MIC,PAE,PAET1/2 T1/

24、2 AUC/MICAUC/MIC浓度依赖性浓度依赖性第30页，此课件共51页哦l这类抗生素的这类抗生素的PDPD参数为参数为TMICTMIC，其超越，其超越MICMIC或或MBCMBC的时程。的时程。l本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。l多无多无PAEPAE，浓度降至，浓度降至MICMICTMIC时间至少是给药间隙的时间至少是给药间隙的4050%4050%或或606070%70%，最好是，最好是85%85%以上，可达临床细以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-43-4个半

25、衰期给一次药。个半衰期给一次药。l头孢曲松例外，头孢曲松例外，半衰期较长半衰期较长8.58.5小时，故小时，故12-2412-24小时给药一次即可，而不降低疗效。小时给药一次即可，而不降低疗效。l碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的菌活性，又显示较长的PAEPAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-21-2次次/日的给药方案日的给药方案-内酰胺类内酰胺类PDPD特性与给药方案特性与给药方案第31页，此课件共51页哦l基本属时间依赖性，但

26、差异较大，难用一类参数描述。基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。l红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与明与-内酰胺类相似符合内酰胺类相似符合TMIC,TMIC%期望值为期望值为40-50%,应多次应多次给药。给药。l克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。浓度

27、可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模模型为型为AUC24/MIC，期望值应大于，期望值应大于30，只需一次，只需一次/日给药。日给药。大环内酯类大环内酯类的的PD特性与给药方案特性与给药方案第32页，此课件共51页哦氨基糖苷类氨基糖苷类的的PDPD特性与给药方案特性与给药方案 氨基糖苷类为浓度氨基糖苷类为浓度氨基糖苷类为浓度氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。越强。越强。越强。持续长久的药效及持续长久的药效及持续长久的药效及持续长久的药效

28、及PAEPAEPAEPAE及及及及PALEPALEPALEPALE PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD评价参数为评价参数为评价参数为评价参数为Cmax/MIC,Cmax/MIC,Cmax/MIC,Cmax/MIC,对常见细菌的期望值应在对常见细菌的期望值应在对常见细菌的期望值应在对常见细菌的期望值应在8-108-108-108-10以以以以上。上。上。上。PAEPAEPAEPAE也具有浓度依赖性也具有浓度依赖性也具有浓度依赖性也具有浓度依赖性 建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类

29、药物的摄取具有饱建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管时，尽管时，尽管时，尽管CmaxCmaxCmaxCmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒皮质摄取，易造成蓄积中毒皮质摄取，易造成蓄积中毒皮质摄取，

30、易造成蓄积中毒第33页，此课件共51页哦氟喹诺酮类氟喹诺酮类的的PDPD特性与给药方案特性与给药方案 浓度依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素，PAEPAEPAEPAE较长。较长。较长。较长。PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD评价参数为评价参数为评价参数为评价参数为AUCAUC0-240-24/MIC/MIC 和和Cmax/MICCmax/MICCmax/MICCmax/MIC，AUC0-24/MIC/MIC/MIC/MIC 期望值必须期望值必须期望值必须期望值必须100-125,100-125,100-125,100-125,Cmax/MIC Cmax/M

31、IC Cmax/MIC Cmax/MIC一般要求一般要求一般要求一般要求8888 毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。FDAFDAFDAFDA通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。第34页，此课件共51页哦%TMIC的临界值Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12 Craig WA.Clin Infect Di

32、s,1998,26:1-12 不同抗生素不同抗生素临界值不同临界值不同抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-50%第35页，此课件共51页哦CHINET临床分离细菌的分布-“阴盛阳衰”革兰阴性菌分离率70%第36页，此课件共51页哦我国HAP最主要致病菌刘又宁 2008年8月至2010年12月中国16家大型教学医院HAP临床调查第37页，此课件共51页哦致病原分离情况：CURB-652第38页，此课件共51页哦2005-2014 Chinet

33、10年数据碳青霉烯耐药形式严峻肺炎克雷伯耐药率从2.4%上升到13.4%鲍曼不动对碳青霉烯对碳青霉鲍曼不动对碳青霉烯对碳青霉烯耐药率从烯耐药率从31%上升到上升到66.7%F.P,HU,etc;Resistance trends among clinical isolates in China reported from CHINET;surveillance of bacterial resistance,20052014;Clin Microbiol Infect 2016;22:S9S14第39页，此课件共51页哦HAP铜绿假单胞菌的抗生素耐药率刘又宁 中国14家大型教学医院HAP临床调

34、查第40页，此课件共51页哦HAP鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率刘又宁 中国14家大型教学医院HAP临床调查第41页，此课件共51页哦2005-2014 Chinet 10年数据头孢哌酮/舒巴坦对大肠埃希菌耐药率下降头孢哌酮/舒巴坦对大肠埃希菌耐药率从9%下降到5.4%，2016年为5.1%头孢噻肟耐药率从52.2%升高至62.0%,第42页，此课件共51页哦2005-2014 Chinet 10年数据头孢哌酮/舒巴坦对肺炎克雷伯菌耐药率下降头孢哌酮/舒巴坦对耐药率从23%下降到16.1%，2016年为21.2%第43页，此课件共51页哦l合适的抗菌药物选择合适的抗菌药物选择lMatches an

35、tibiotic sensitivities of the organism to the antibiotic used（所选的抗菌药物对病原菌（所选的抗菌药物对病原菌敏敏感感）l正确的时机、剂量和给药途径正确的时机、剂量和给药途径-确保感染部位达到有效浓度确保感染部位达到有效浓度lChoose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治疗恰当）起始治疗恰当）lUse optimal dosing(PD profiling)（合适的剂量合适的剂量，PK/PD）-MIClSelect correct route of administratio

36、n to ensure antibiotic penetration at site of infection （合适给药途径合适给药途径）ATS/IDSA Guidelines.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.恰当的初始抗感染治疗第44页，此课件共51页哦时间依赖性杀菌模式给药方案优化内酰胺类3g q24h和1g q8h给药后药时曲线第45页，此课件共51页哦舒巴坦-敏感性折点与给药方案舒巴坦：在治疗不动杆菌感染时以舒巴坦为主1g q8h2g q8h3g q8h4g q8h舒巴坦折点：4、8、16舒巴坦蛋白结合率：约38%舒巴坦PKPD参

37、数：fTMIC:40%-60%-Antimicrob Agents Chemother,2013;57(7):3441第46页，此课件共51页哦3种头孢哌酮/舒巴坦(2:1)合剂中头孢哌酮对耐多药非发酵菌%TMIC值给药给药方案方案MIC(mg/L)12481632643gq8h(1.5h)100100100999268353gq8h(2h)1001001001009371373gq6h(2h)1001001001009989573gq12h(2h)100999891724420l 3g q8h，q12h（MIC8mg/L）l 3g q8h，q6h(MIC8mg/L,16mg/L)l3g q6

38、h(MIC32mg/L)第47页，此课件共51页哦%TMIC=50.9%时，3g q6h 给药方案对MIC=16mg/L的 MDR-AB菌株PTA可达90%；2g，q8h给药方案的PTA优于 3g，q12h 高剂量 缩短给药间期头孢哌酮/舒巴坦治疗MDR-AB引起的HAP给药方案优化策略第48页，此课件共51页哦呼吸科医生面对最严峻的耐药形势最佳给药方案（给药剂量、间期、给药方式、疗程）l PK/PD原理：浓度依赖性、时间依赖性l 血及靶组织PK/PD特点、感染部位组织穿透性l 不同的感染患者群体：肝肾功能减退者、老年人等l 耐药菌感染的治疗通常需用较大剂量、疗程常需较长针对耐药菌感染，应用抗

39、菌药物PK/PD原理可以尽可能达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效，避免耐药菌产生小结第49页，此课件共51页哦抗菌素的临床疗效与抗菌素的临床疗效与抗菌素的临床疗效与抗菌素的临床疗效与PDPD和和和和PKPK有关。有关。有关。有关。llPK/PDPK/PD参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程；间过程；间过程；间过程；ll根据根据根据根据PK/PDPK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原原理制定给药方案，可以达到更有效的清除

40、病原原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；菌，提高临床治疗效果；菌，提高临床治疗效果；菌，提高临床治疗效果；ll一旦选择了有效的抗生素，就应该选择最佳剂量，而不是一旦选择了有效的抗生素，就应该选择最佳剂量，而不是一旦选择了有效的抗生素，就应该选择最佳剂量，而不是一旦选择了有效的抗生素，就应该选择最佳剂量，而不是有效的最小剂量有效的最小剂量有效的最小剂量有效的最小剂量 小小 结结危重病人最昂危重病人最昂贵的抗感染治的抗感染治疗，是使用那些无效的抗菌，是使用那些无效的抗菌药物，而不是合理的使用有物，而不是合理的使用有效广效广谱抗生素。抗生素。第50页，此课件共51页哦第51页，此课件共51页哦