07病因及其推断.ppt

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1、第第三三章章 研究的解说涉及到因果关系问题，从研究结果如何做出正确的因果推断，是非常重要的。第一节第一节 病因的概念病因的概念第二节第二节 因果推断的逻辑方法因果推断的逻辑方法第三节第三节 统计关联到因果关联统计关联到因果关联第四节第四节 因果关联的推断标准因果关联的推断标准第一节第一节 病因的概念病因的概念 鬼神、上帝、天意鬼神、上帝、天意人人金金木木水水火火土土气气人人活活的传染物的传染物人人病原物病原物环境环境宿主宿主生生物物社社会会物物质质机体机体迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽轮状模式轮状模式三角模式三角模式病病因因概概念念的的发发展展Lili

2、enfeld的病因定义的病因定义A causal relationship would be recognized to exist whenever evidence indicates that the factors from part of the complex of circumstances that increases the probability of the occurrence of disease and that a diminution of one or more of these factors decreases the frequency of that

3、disease.一、病因的定义一、病因的定义从决定论因果观到概率论因果观的发展 传统 (决定论）一定的原因必然导致一定的结果现代(概率论因果观或称广义因果律)一定的原因只是可能而不是必然导致一定的结果第一节 病因的概念现代流行病学的病因定义现代流行病学的病因定义 Lilienfeld：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。Lilienfeld AM.（1920-19841920-1984）约翰约翰.霍普金斯大学霍普金斯大学 流行病学教授流行病学教授第一节 病因的概念二、病因模型二、病因模型生态学模型生态学模型 将机体与环境作为一个整体

4、来考虑 分类 第一节 病因的概念流行病学三角流行病学三角动因动因宿主宿主环境环境轮状模型轮状模型图图10-1 10-1 流行病学三角流行病学三角 生生 物物 环环 境境遗传遗传内核内核 社社 会会 环环 境境宿主宿主 理理 化化 环环 境境 图图10-2 轮状模型轮状模型第一节 病因的概念第一节 病因的概念疾病因素模型疾病因素模型特点特点 病因分类操作性强 较强的实践指导意义 没有动因确定的困难层次层次 外围的远因 致病机制的近因社会经济因素社会经济因素疾病疾病生物学因素生物学因素环境因素环境因素心理、行为因素心理、行为因素卫生保健因素卫生保健因素医学生物学因素医学生物学因素（机制）（机制）图

5、图10-3 10-3 疾病因素模型疾病因素模型第一节 病因的概念病因网模型病因网模型 根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链，多个形成病因网（web of causation）。第一节 病因的概念因果联接方式因果联接方式F Rn n 1第一节 病因的概念R1RF1F2F3FR2R3F1F2F3R3R2R1寻找病因的条目指南寻找病因的条目指南宿主病因宿主病因 先天 基因 染色体 性别差异第一节 病因的概念 后天 年龄 行为类型 发育 心理特征 营养状态 获得性免疫 体格 既往史 环境病因环境病因生物 病原体感染动物媒介

6、昆虫食入的动植物 化学 营养素天然有毒动植物化学药品微量元素重金属等第一节 病因的概念物理气象地理水质大气污染电离辐射噪声振动社会社会/人口经济家庭饮食习惯嗜好兴趣教育文化医疗保健职业政治宗教风俗第一节 病因的概念三三、充分病因和必要病、充分病因和必要病因因概念充分病因(sufficient cause)是指有该病因存在，必定（概率为100）导致疾病发生。必要病因(necessary cause)是指有相应疾病发生，以前必定（概率为100）有该病因存在。第一节 病因的概念 按病因是否充分或必要分类充分且必要病因 传统因果观；几乎不存在必要但不充分病因 传染病病原体；Vit缺乏症的Vit不足充分

7、但不必要病因 致死量的毒物；不充分且不必要病因 吸烟肺癌第一节 病因的概念充分病因和必要病因的充分病因和必要病因的局限性局限性 充分病因的局限性充分病因的局限性 充分病因几乎是不存在的，牵强的例子造成病因和疾病结果充分病因几乎是不存在的，牵强的例子造成病因和疾病结果几乎是一回事（因果同一），失去了因果关系的意义。几乎是一回事（因果同一），失去了因果关系的意义。第一节 病因的概念必要病因的局限性必要病因的局限性 传染病的特定病原体为必要病因。传染病的特定病原体为必要病因。对于一般的慢性病，从字面或定义上，我们不可能得到对于一般的慢性病，从字面或定义上，我们不可能得到“必必要病因要病因”的启示。的

8、启示。对某些按对某些按“病因病因”分类的慢性病，可知道它们的必要病因。分类的慢性病，可知道它们的必要病因。如如“血管性痴呆血管性痴呆”，脑血管病变就是它的必要病因。，脑血管病变就是它的必要病因。第一节 病因的概念第二节第二节 因果推断的逻辑方法因果推断的逻辑方法 假设演绎法Mill准则因果性实验中的对照法则 假设演绎法的推理过程因为假设H,所以推出证据E (演绎推理)因为获得证据E,所以反推假设H (归纳推理）第二节 因果推断的逻辑方法 一、假设演绎法 假设演绎法的应用 假设H:乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发性肝癌（PHC）根据该假设H，加上相关背景知识为前提，演绎地推出若干具体经验证

9、据 E1（肝癌病例的HBV感染率高于对照）E2（HBV感染队列肝癌发生率高于对照）E3（控制HBV感染后，肝癌的发生率下降）如果证据E1，E2，E3 成立，则假设H亦获得相应强度的归纳支持。第二节 因果推断的逻辑方法 二、Mill准则 分类求同法差异法同异并用法共变法剩余法第二节 因果推断的逻辑方法 求同法（求同法（method of agreement）是辨别某类事件或属性的必要条件的方法是辨别某类事件或属性的必要条件的方法 推理形式为：推理形式为：事件（病例事件（病例,A A）有关（暴露）因素有关（暴露）因素A,B,CA,B,C -a,b,c-a,b,cA,D,EA,D,E -a,d,e-

10、a,d,eA,F,GA,F,G -a,f,g-a,f,g -所以，所以，a a 是是A A的必要条件的必要条件第二节 因果推断的逻辑方法 求异法求异法（method of difference）是辨别某类事件或属性的充分条件的方法是辨别某类事件或属性的充分条件的方法 推理形式为：推理形式为：事件（对照事件（对照,非非A A）有关（暴露）因素有关（暴露）因素B,CB,C -(-(a a不出现不出现),),b,cb,cD,ED,E -(-(a a不出现不出现),),d,ed,eF,GF,G -(-(a a不出现不出现),),f,gf,g-所以，所以，a a 是是A A的充分条件的充分条件第二节 因

11、果推断的逻辑方法 同异并用法同异并用法（joint method of agreement and difference）是辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法是辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法推理形式为：推理形式为：(1)(1)求同部分求同部分并且并且(2)(2)求异部分求异部分所以，所以，a a 是是A A的必要且充分条件的必要且充分条件第二节 因果推断的逻辑方法 共变法共变法（method concomitant variation）当有关（暴露）因素是等级或定量的，并与事件当有关（暴露）因素是等级或定量的，并与事件（结局）效应成量变关系（剂量反应关系），才（结局）效应成量变

12、关系（剂量反应关系），才 可以应用共变法。推理形式为：可以应用共变法。推理形式为：事件（效应事件（效应,A A）有关（暴露）因素有关（暴露）因素A A1 1,B,C,B,C -a-a1 1,b,c,b,cA A2 2,D,E,D,E -a-a2 2,d,e,d,eA A3 3,F,G,F,G -a-a3 3,f,g,f,g -所以，所以，a a 是是A A的必要条件的必要条件第二节 因果推断的逻辑方法 剩余法（剩余法（method of residues）对某复合结局事件（对某复合结局事件（A,B,CA,B,C），），已知它的有关已知它的有关（暴露）因素在特定的范围内（暴露）因素在特定的范围内

13、（a,b,ca,b,c），），通通过先前的归纳又知道过先前的归纳又知道b b说明说明B B，c c说明说明C C，那么剩那么剩余的余的a a必定说明必定说明A A。结局事件结局事件 有关（暴露）因素有关（暴露）因素 A,B,CA,B,C -a,b,c-a,b,c B B -b-b C-c C-c 所以，剩余所以，剩余a a 是是A A的必要条件的必要条件第二节 因果推断的逻辑方法 归纳统计推理S类的部分（S1,S2,S3Sn）具有属性P，并且尚未观察到反例，所以S类全部都具有属性P。对于概率论因果观而言，需要作概率性推广，这就是归纳统计推理：S1-PS2-PS3-非P -Sn-P(其中m/n部

14、分具有P属性)所以，S类的m/n部分具有P属性第二节 因果推断的逻辑方法 三、因果性实验中的对照法则三、因果性实验中的对照法则 设立对照的必要性设立对照的必要性生物学或医学的研究对象过于复杂，很难仅仅生物学或医学的研究对象过于复杂，很难仅仅通过实验室或其他外在条件来控制干扰通过实验室或其他外在条件来控制干扰干扰作用（背景或基线）或自发变化体现在对干扰作用（背景或基线）或自发变化体现在对照组上，通过与实验组比较，这些非处理因素照组上，通过与实验组比较，这些非处理因素的作用就可加以排除。的作用就可加以排除。第二节 因果推断的逻辑方法 如设实验（处理因素）的效应为如设实验（处理因素）的效应为T T，

15、干扰（非处理，干扰（非处理因素）的效应为因素）的效应为C C，则：，则：实验（处理）组表现出来的混合效应实验（处理）组表现出来的混合效应 =T+C=T+C对照组表现出来的效应对照组表现出来的效应 =C=C实验（处理）的净效应实验（处理）的净效应 =（T+CT+C）-C=T-C=T 需要注意的是需要注意的是 实验（处理）组表现出来的混合效应（实验（处理）组表现出来的混合效应（T+CT+C）是通过处理前后两轮测量值之差确定的是通过处理前后两轮测量值之差确定的第二节 因果推断的逻辑方法 保证对照的有效性保证对照的有效性 各组除了处理因素不同，所有其他因素应尽可能相同。各组除了处理因素不同，所有其他因

16、素应尽可能相同。有可比性的对照，才是有效的对照。有可比性的对照，才是有效的对照。各组干扰（非处理因素）的可比性各组干扰（非处理因素）的可比性 各组效应测量的可比性各组效应测量的可比性第二节 因果推断的逻辑方法 病因的研究步骤病因的研究步骤一一 建立假设建立假设 描述性流行病学方法（横断面研究、疾病描述性流行病学方法（横断面研究、疾病监测资料、生态学研究）建立病因假设监测资料、生态学研究）建立病因假设二二 检验假设检验假设 分析流行病学（病例对照研究、队列研究）分析流行病学（病例对照研究、队列研究）三三 验证假设验证假设 实验流行病学验证假设实验流行病学验证假设四四 因果推断因果推断 对疾病与暴

17、露之间的关联作出是否为因果对疾病与暴露之间的关联作出是否为因果关联的推断关联的推断病因的研究步骤（1）病因研究步骤病因研究步骤分析性研究分析性研究描述性研究描述性研究病因推断病因推断检验病因假设检验病因假设提出病因线索提出病因线索形成病因假设形成病因假设推断暴露和疾病推断暴露和疾病之间的因果关系之间的因果关系队列研究队列研究流行病学实验验证假设流行病学实验验证假设病例对照研究病例对照研究横断面研究横断面研究纵向研究纵向研究疾病监测疾病监测生态学研究生态学研究病因的研究步骤（2）第三节第三节 统计关联到因果关联统计关联到因果关联 统计学关联因果关联一、统计学关联 狭义的统计学关联（associa

18、tion）指分类资料的相关 广义的关联 等同于相关，包括分类、等级和计量资料，即是有关联第三节 统计关联到因果关联 二、因果关联有时间先后的相关关系病因（暴露条件E）与疾病（D）呈相关防治措施与特定效应呈相关第三节 统计关联到因果关联图图10-4 因果关系判断进程因果关系判断进程提出假设提出假设排除偶然排除偶然排除虚假排除虚假前因后果前因后果第三节 统计关联到因果关联 图图10-5 10-5 关联分类图关联分类图第三节 统计关联到因果关联因果推断标准的发展因果推断标准的发展常用的因果推断标准常用的因果推断标准病因推断标准应用举例病因推断标准应用举例第四节第四节 因果关联的推断标准因果关联的推断

19、标准 一、因果推断标准的发展一、因果推断标准的发展 Henle-Koch原理（原理（1882）Henle（1809-1885）Koch(1843-1910）Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生,证实了Henle微生物学上的假设第四节 因果关联的推断标准疾病患者中总是能检出该病原体疾病患者中总是能检出该病原体其他疾病的患者中不能检出该病原体其他疾病的患者中不能检出该病原体疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起疾病患者中分离该病

20、原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病实验动物患相同疾病能从患该病动物中分离到相同病原体能从患该病动物中分离到相同病原体第四节 因果关联的推断标准传染病的病因判断标准传染病的病因判断标准美国美国“吸烟与健康报告吸烟与健康报告”委员会提出委员会提出（1964）(1)关联的时间顺序(2)关联的强度(3)关联的特异性(4)关联的一致性或可重复性(5)关联的连贯性或合理性第四节 因果关联的推断标准二、常用的因果推断标准二、常用的因果推断标准 关联的时间顺序关联的时间顺序 怀疑病因怀疑病因XX疾病疾病Y Y，则，则X X必须发生于必须发生于Y Y之前之前实验和队列研究病例对照和生态学研究横断实验和队列

21、研究病例对照和生态学研究横断面研究面研究慢性病需注意慢性病需注意X X与与Y Y的时间间隔的时间间隔第四节 因果关联的推断标准关联的强度关联的强度 关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为因关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性就越大果的可能性就越大一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强与疾病的关联将更强弱的关联更可能是未识别的偏倚所致弱的关联更可能是未识别的偏倚所致 第四节 因果关联的推断标准关联强度的测定关联强度的测定OROR（病例对照研究）病例对照研究）RRRR（队列研究）队列研究）PF(PF(实验研究）实验研究）生态

22、学相关生态学相关第四节 因果关联的推断标准关联的剂量关联的剂量-反应关系反应关系n暴露与效应之间的剂量暴露与效应之间的剂量-反应关系越明显，反应关系越明显，两者之间存在因果关联的可能性越大；两者之间存在因果关联的可能性越大；n无剂量无剂量-反应关系，也不能否认因果关联的反应关系，也不能否认因果关联的存在存在关联的可重复性关联的可重复性 在不同的人群、地区和时间可以重复观察到在不同的人群、地区和时间可以重复观察到特点特点观察性研究实验性研究观察性研究实验性研究可重复性使因果关联的可能性增加可重复性使因果关联的可能性增加少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假

23、设第四节 因果关联的推断标准 关联的合理性关联的合理性解释与现有理论知识不矛盾（客观评价）解释与现有理论知识不矛盾（客观评价）高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合病理证据以及动物实验结果吻合 研究者的主观评价研究者的主观评价 吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变引起癌变第四节 因果关联的推断标准关联的特异性关联的特异性n因素与疾病之间关联的特异性越好，因果因素与疾病之间关联的特异性越好，因果关联的可能性越大关联的可能性越大研究的因果论证强度研究

24、的因果论证强度设计类型与它的论证强度密切相关设计类型与它的论证强度密切相关 实验性研究实验性研究观察性研究观察性研究 有对照的研究有对照的研究无对照的研究无对照的研究 以个体为分析单位的研究以个体为分析单位的研究以群组为分析单位（生态学）以群组为分析单位（生态学）的研究。的研究。满足时间顺序和可重复性满足时间顺序和可重复性控制各类偏倚的干扰控制各类偏倚的干扰第四节 因果关联的推断标准第四节 因果关联的推断标准三、病因推断标准应用举例三、病因推断标准应用举例 第四节 因果关联的推断标准时间顺序的证据时间顺序的证据 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11发生十二指肠溃疡 133例非感染者0.8发

25、生十二指肠溃疡 感染在前，发病在后第四节 因果关联的推断标准关联强度的证据关联强度的证据 90100的十二指肠患者存在幽门螺杆菌感染，OR10 感染者11在10年中发生该病，RR10 可重复性证据可重复性证据 许多研究者得到相同结果第四节 因果关联的推断标准合理性证据合理性证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症实验研究（高论证强度）的证据实验研究（高论证强度）的证据 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂第四节 因果关联的推断标准 可以判定可以判定 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联四、防治效应推断标准应用举例四、防治效应推断标准应

26、用举例 时间顺序的证据时间顺序的证据 对于防治试验而言，处理与效应的前后时间顺序是比较明确的。第四节 因果关联的推断标准效应强度的证据效应强度的证据 1990年代初Holzgreve等分析了5个随机化对照临床试验结果，显示老年高血压病人降压治疗可使总死亡率降低20%，使心血管病死亡率降低33%，使致命性心血管意外发生率降低40%，使冠心病发病率降低15%。McMahon等的meta分析和Lever等的综合分析也得到类似结果。第四节 因果关联的推断标准可重复性证据可重复性证据 许多研究者得到相同结果。合理性证据合理性证据 我国进行的脑卒中后抗高血压治疗试验中，即使血压正常者进一步降低血压，也未见不利影响。HOT研究证实收缩压或舒张压从最佳值进一步降低，不会增加心血管病危险，并没有“J型曲线”存在的证据。第四节 因果关联的推断标准研究设计类型的论证强度研究设计类型的论证强度 上述临床试验均为随机化对照试验，双盲、单盲或开放，达到较高的论证强度。从以上证据，可以判定老年高血压病人降压治疗可以降低心血管病发生和死亡的危险，可获得多方面的益处。第四节 因果关联的推断标准