温州医学院,医学免疫学8-MHC.ppt

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1、第八章第八章主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(MHC)及及其编码分子其编码分子文金生文金生微生物与免疫学教研室微生物与免疫学教研室概述概述MHC结构及其多基因特性结构及其多基因特性MHC的多态性的多态性MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用MHC的生物学功能的生物学功能HLA与临床医学与临床医学小鼠（甲）小鼠（甲）小鼠（乙）小鼠（乙）皮肤皮肤皮片坏死、脱落皮片坏死、脱落1014天天实验性排斥反应实验性排斥反应概概述述组织组织相容性相容性（Histocompatibility）：指不同个体间：指不同个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接进行组织或器官移植时，受者与供

2、者双方相互接受的程度受的程度。组织相容性抗原（组织相容性抗原（Histocompatibilityantigen）指供受者组织细胞表面的特异性抗原，是决定组指供受者组织细胞表面的特异性抗原，是决定组织相容性的物质基础，也称移植抗原。织相容性的物质基础，也称移植抗原。主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原:引起强而迅速排斥反应，在移植排斥反应中起决引起强而迅速排斥反应，在移植排斥反应中起决定性作用的抗原。编码该抗原的基因称主要组织定性作用的抗原。编码该抗原的基因称主要组织相容性复合体。相容性复合体。（移植抗原）（移植抗原）组织相容性抗原组织相容性抗原（引起的排斥（引起的排斥反应快、强）反应快、强）

3、（引起的排斥（引起的排斥反应慢、弱）反应慢、弱）主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原主要组织相容性主要组织相容性复合体复合体（MHC）指某一染色体上的一群紧密连锁的基因群，指某一染色体上的一群紧密连锁的基因群，他们所编码的抗原决定了机体的组织相容性，他们所编码的抗原决定了机体的组织相容性，并与免疫应答和免疫调节有关。并与免疫应答和免疫调节有关。不同的物种，不同种属动物都有自身的不同的物种，不同种属动物都有自身的MHC：小鼠：小鼠：H-2(histocompatibility-2)复合体复合体人类：人类：HLA复合体复合体猩猩：猩猩：ChLA复合体复合体(ch

4、impanzee)狗：狗：DLA复合体复合体H-2H-2复合体复合体小鼠的主要组织相容性复合体（小鼠的主要组织相容性复合体（MHCMHC）存在于存在于1717号染色体的一组紧密连锁的基因群号染色体的一组紧密连锁的基因群编码小鼠主要组织相容性抗原（编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2H-2抗原）抗原）H-2H-2抗原抗原小鼠的主要组织相容性抗原（小鼠的主要组织相容性抗原（MHCMHC分子）分子）HLA复合体复合体人类的主要组织相容性复合体（人类的主要组织相容性复合体（MHC）位于第位于第6号染色体的一组紧密连锁的基因群号染色体的一组紧密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原（编码人类的主要组织相

5、容性抗原（HLA）HLA（humanleukocyteantigen，人类白细胞抗原），人类白细胞抗原）人类的主要组织相容性抗原人类的主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面分布在人体所有有核细胞表面首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源研究的最适宜材料来源第一节第一节MHC结构及其多基因特性结构及其多基因特性一、一、多基因多基因性性二、经典的二、经典的MHC基因基因三、三、I类和类和II类基因的类基因的表达产物表达产物四、免疫功能四、免疫功能相关基因相关基因是指个体是指个体MHC由一组位置相邻的基因座位组由一组位置相邻

6、的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。成，编码产物具有相同或相似的功能。一、多基因性一、多基因性MHCMHC-I类基因类基因MHC-II类基因类基因MHC-基因基因二、经典的二、经典的MHCI类和类和II类基因类基因（一）小鼠的（一）小鼠的MHCH-2复合体位于第复合体位于第17号染色体上号染色体上(二二)人的人的MHCHLA基因复合体位于人第六号染色体短臂基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31，3600kb。MHC：128个功能性基因个功能性基因224个基因座位个基因座位96个假基因个假基因ClassIIIClassIClassII第六对第六对染色体染色体1、HLA-I类基因

7、类基因u经典的经典的B、C、A三个座位，产物是三个座位，产物是HLA-I类分子；类分子；u非经典非经典I类基因：类基因：HLA-E、F、G等基因位点。等基因位点。2、HLA-II类类基因基因u经典的经典的DP、DQ、DR三个亚区，每个亚区又编码两个三个亚区，每个亚区又编码两个或两个以上的座位；或两个以上的座位；u非经典的非经典的HLA-DN、DO、DM，LMP，TAP基因。基因。三、三、I类和类和II类基因的表达产物类基因的表达产物-HLA分子分子1.HLA的分子结构的分子结构2.HLA的分布的分布1.HLA的分子结构的分子结构（1）HLA-类抗原（分子）：类抗原（分子）：组成：两条多肽链（组

8、成：两条多肽链（、）链（重链、链（重链、44KDa、由、由HLA-A、B、C编码）编码）2m（轻链、（轻链、12KDa、第、第15号染色体编码），与号染色体编码），与链的表链的表达、和天然构型的稳定有关。达、和天然构型的稳定有关。分区：分区：肽结合区肽结合区:1和和2，多态区，多态区(可变区可变区)，结合表位，被，结合表位，被TCR识别识别免疫球蛋白样区：免疫球蛋白样区：3，非多态区，被，非多态区，被CD8识别识别跨膜区和胞内区：信号转导跨膜区和胞内区：信号转导HLA-类分子结构示意图类分子结构示意图1232m肽结合区（肽结合区（1、2）-多态区）多态区）Ig样区（非多态区样区（非多态区CD8

9、识别部位）识别部位）跨膜区跨膜区胞浆区胞浆区2微球蛋白微球蛋白（2）HLA-类抗原（分子）：类抗原（分子）：组成：两条多肽链（组成：两条多肽链（、）链（由链（由HLA-类基因类基因DP、DQ、DR编码）编码）链（由链（由HLA-类基因类基因DP、DQ、DR编码）编码）分区：分区：肽结合区：肽结合区：1和和1，多态区，结合表位，被，多态区，结合表位，被TCR识别识别免疫球蛋白样区：免疫球蛋白样区：2和和2，非多态区，非多态区，CD4识别识别2跨膜区和胞内区：信号转导跨膜区和胞内区：信号转导1122肽结合区肽结合区Ig样区样区跨膜区跨膜区胞浆区胞浆区抗原结合槽抗原结合槽（1、1）非多态区非多态区C

10、D4识别识别22.HLA抗原的分布：抗原的分布：（1）HLA-类抗原：所有有核细胞类抗原：所有有核细胞（2）HLA-类抗原：类抗原：专职专职APC（B细胞、单核细胞、单核/巨噬细胞、树突状巨噬细胞、树突状细胞）、激活的细胞）、激活的T细胞等。内皮细胞和精子细细胞等。内皮细胞和精子细胞少量存在。胞少量存在。HLA-I、II类分子结构、分布和功能类分子结构、分布和功能特点特点：HLAIII基因座位基因座位B、C、ADR、DQ、DP分子结构分子结构链、链、2-m链、链、链链抗原肽结构域抗原肽结构域1、21、1表达特点表达特点共显性共显性共显性共显性分布分布所有有核细胞所有有核细胞APC、活化活化T细

11、胞、精子细胞、精子血清、尿、初乳血清、尿、初乳功能功能识别、递呈内源性抗原识别、递呈内源性抗原识别、递呈外源性抗原识别、递呈外源性抗原受体：受体：CD8分子分子受体：受体：CD4分子分子识别、调节识别、调节CTL杀伤作用杀伤作用识别、调节识别、调节Th细胞功能细胞功能四、免疫功能相关四、免疫功能相关基因基因u血清补体成分编码血清补体成分编码基因基因（III类基因）类基因）u炎症相关炎症相关基因基因（III类基因）类基因）u抗原加工提呈相关抗原加工提呈相关基因基因（非经典（非经典类）类）u非经典的非经典的I类类基因基因血清补体成分编码血清补体成分编码基因基因（HLA-III类基因类基因）包括包括

12、:补体成分编码基因补体成分编码基因：C2、C4A、C4B、BF炎症相关炎症相关基因基因（HLA-III类基因类基因）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）基因家族：基因家族：TNF、LT、LT三个座位三个座位位于位于III类基因区类基因区产物功能：参与炎症反应、抗病毒感染、产物功能：参与炎症反应、抗病毒感染、抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫热休克蛋白热休克蛋白（heatshockprotein，HSP）基因家族基因家族HSP70基因基因位于位于III类基因区类基因区产物功能：参与炎症和应激反应产物功能：参与炎症和应激反应并参与内源性抗原的加工提呈并参与内源性抗原的加工提呈转录调节基因或类转录因子基因家族：转

13、录调节基因或类转录因子基因家族：IB、B144及锌指基因及锌指基因ZNF位于位于III类基因区类基因区功能：转录调控功能：转录调控MHC-I类相关基因（类相关基因（MIC）基因家族基因家族MICA和和MICB位于位于III类基因区类基因区产物功能：启动产物功能：启动NK细胞杀伤活性细胞杀伤活性炎症相关炎症相关基因基因（HLA-III类基因类基因）抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因（非经典（非经典类）类）u抗原加工相关肽转运体（抗原加工相关肽转运体（TAP）基因：基因：TAP1、TAP2两个座位两个座位位于位于II类基因区类基因区产物参与内源性抗原肽向内质网腔的转运产物参与内源性抗原肽向内

14、质网腔的转运u蛋白酶体蛋白酶体亚单位（亚单位（PSMB）基因：）基因：旧称低分子量多肽旧称低分子量多肽(LMP)基因基因PSMB8、PSMB9两个座位两个座位位于位于II类基因区类基因区其产物参与对内源性抗原的酶解其产物参与对内源性抗原的酶解HLA-DM基因基因:DMA、DMB两个座位两个座位位于位于II类基因区类基因区其产物参与对其产物参与对外源性抗原外源性抗原的加工处理，参与溶酶体中的的加工处理，参与溶酶体中的抗原肽进入抗原肽进入MHC-II类分子类分子抗原结合槽的过程。抗原结合槽的过程。HLA-DO基因基因:DOA、DOB两个座位两个座位位于位于II类基因区类基因区负调负调DM的功能的功

15、能TAP相关蛋白基因相关蛋白基因产物：产物：TAP相关蛋白相关蛋白(tapasin)参与参与MHC-I类分子类分子在内质网装配在内质网装配抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因（非经典（非经典类）类）非经典的非经典的I类类基因基因非经典非经典I类基因：类基因：HLA-E、F、G等基因位点等基因位点HLA-E分子（分子（9个等位基因）：个等位基因）：重链、重链、2-m组成组成分布：各种细胞表面、羊膜、滋养层细胞分布：各种细胞表面、羊膜、滋养层细胞功能：与功能：与NK细胞处于抑制状态有关细胞处于抑制状态有关（病毒逃避免疫监视、母胎耐受）（病毒逃避免疫监视、母胎耐受）HLA-G分子（分子（23个等

16、位基因）：个等位基因）：重链、重链、2-m组成组成分布：绒毛滋养层细胞（母胎面）分布：绒毛滋养层细胞（母胎面）功能：与母胎耐受有关功能：与母胎耐受有关第三节、第三节、MHC的多态性的多态性HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征单元型遗传单元型遗传高度多态性高度多态性共显性遗传共显性遗传连锁不平衡连锁不平衡HLA复合体是一组紧密边锁的基因群，作为一个完复合体是一组紧密边锁的基因群，作为一个完整的遗传单位，由亲代向子代遗传。整的遗传单位，由亲代向子代遗传。表型表型:某一个体某一个体HLA抗原特异性型别称为表型。抗原特异性型别称为表型。基因型基因型:HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。基因在体细胞

17、两条染色体上的组合。单元型单元型：同一条染色体上同一条染色体上HLA等位基因的组合。等位基因的组合。1.单元型遗传单元型遗传HLA的表型、基因型和单元型的表型、基因型和单元型A2B40父父A1B8A2B35母母A2B40A10B16A1B8A1B8A2B40A10B16A2B35A2B35A10B16HLA单元型遗传示意图单元型遗传示意图由此得出：由此得出：亲代与子代之间：有亲代与子代之间：有1/2HLA相同。相同。子代之间：子代之间：25%机率机率HLA完全相同；完全相同；50%机率机率1/2HLA相同；相同；25%机率机率HLA完全不同完全不同2.高度多态性高度多态性多态性：多态性：对群体

18、而言，对群体而言，一个基因座位上存在多个等位一个基因座位上存在多个等位基因基因（复等位基因）（复等位基因）。如：如：A座位为座位为478个个B座位为座位为805个个C座位为座位为256个个B16B1C10A8C5A22461个个对某一个体而言，某一基因座对某一个体而言，某一基因座位位只拥有只拥有2个等位基因个等位基因1、产生：产生：MHC基因突变和自然选择的结果基因突变和自然选择的结果适者生存：适者生存：具较强抗病能力和较低死亡率的个具较强抗病能力和较低死亡率的个体的等位基因会有更多的机会将等位基因传递体的等位基因会有更多的机会将等位基因传递给后代。给后代。2、意义：意义：（1）生物多样性。）

19、生物多样性。（2）个体差异性：对各种病原体反应性不同）个体差异性：对各种病原体反应性不同（3）赋予群体（人类）生存的能力。赋予群体（人类）生存的能力。HLA多态性的产生及多态性的产生及意义意义l共显性：两条染色体上同一座位上的等位基因所共显性：两条染色体上同一座位上的等位基因所编产物均可表达在同一细胞的编产物均可表达在同一细胞的表面表面。HLA为共显为共显性遗传。性遗传。3、共显性遗传、共显性遗传A1A2HLA复合体等位基因总数已达复合体等位基因总数已达2461个，每个个，每个基因编码一种特异性抗原，且均为显性遗传，基因编码一种特异性抗原，且均为显性遗传，个体的表现型远远多于世界总人口数，故很

20、个体的表现型远远多于世界总人口数，故很难在无亲缘关系的人中找到一个单元型完全难在无亲缘关系的人中找到一个单元型完全相同的人进行器官移植。相同的人进行器官移植。4.连锁不平衡连锁不平衡指分属两个或两个以上的等位基因，同时指分属两个或两个以上的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。HLA-DRB1*0901:北方汉族人出现频率：北方汉族人出现频率：15.6%HLA-DQB1*0701:北方汉族人出现频率：北方汉族人出现频率：21.9%随机分配规律，几率：随机分配规律，几率：15.6%x21.9%=3.4实际检测出现的频率实际检测出现的

21、频率:11.3第三节第三节MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用MHC分子主要的功能：结合并提呈抗原。分子主要的功能：结合并提呈抗原。MHC分子作为抗原肽受体分子作为抗原肽受体MHC分子结合的抗原肽的长度：分子结合的抗原肽的长度：MHC-I类分子：类分子：810个氨基酸残基个氨基酸残基MHC-II类分子：类分子：1317个氨基酸残基个氨基酸残基抗原肽的特点：抗原肽的特点：带有两个或以上和带有两个或以上和MHC分子抗原结合分子抗原结合凹槽相结合的特定部位锚定位，该位置凹槽相结合的特定部位锚定位，该位置上的上的aa称为锚定残基。称为锚定残基。一、一、HLA分子与抗原肽相互作用分子与抗原

22、肽相互作用的分子基础的分子基础锚定位（锚定位（anchorsite）抗原肽上能和抗原肽上能和HLA分子抗原肽结合槽相互作用的特定位分子抗原肽结合槽相互作用的特定位点点锚定残基锚定残基(anchorresidues)位于锚定位上的氨基酸残基位于锚定位上的氨基酸残基锚锚定位定位锚定锚定残基残基P2、P9亮氨酸（亮氨酸（L）、）、甲硫氨酸（甲硫氨酸（M）HLA-A2分子分子共同基序（共同基序（Consensusmotifs）一种一种HLA分子所能结合的不同抗原肽，往往带分子所能结合的不同抗原肽，往往带有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为不同抗原肽的共同基序

23、不同抗原肽的共同基序二、HLA分子与抗原肽相互分子与抗原肽相互作用特点作用特点相对特异性相对特异性(relativespecificity)选择性选择性包容性包容性有限的有限的HLA分子结合递呈多样性的抗原肽分子结合递呈多样性的抗原肽（二）（二）HLA分子与抗原肽相互作用的特点分子与抗原肽相互作用的特点相对特异性：相对特异性：相对选择性：相对选择性：MHC分子凭借共同基序选择抗原肽，只有符分子凭借共同基序选择抗原肽，只有符合条件的抗原肽才能与合条件的抗原肽才能与MHC发生结合。发生结合。包容性：包容性：一种一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段。

24、一群肽段。有限的有限的HLA分子结合递呈多样性的抗原肽分子结合递呈多样性的抗原肽包容性包容性L:亮氨酸亮氨酸M:甲硫氨酸甲硫氨酸V:缬氨酸缬氨酸R:精氨酸精氨酸F:苯丙氨酸苯丙氨酸I:异亮氨酸异亮氨酸N:天冬酰胺天冬酰胺E:谷氨酸谷氨酸第四节、MHC的生物学功能1、抗原的、抗原的加工和提呈加工和提呈；2、免疫细胞相互作用的、免疫细胞相互作用的限制性限制性；3、参与免疫应答的、参与免疫应答的调节调节；4、参与、参与T细胞分化过程；细胞分化过程；5、引起移植排斥反应。、引起移植排斥反应。1、抗原的加工和提呈、抗原的加工和提呈内源内源性抗原性抗原APC抗原肽抗原肽+MHC-ICD8T细胞识别细胞识别

25、外源外源性抗原性抗原APC抗原肽抗原肽+MHC-IICD4T细胞识别细胞识别2、免疫细胞相互作用的限制性、免疫细胞相互作用的限制性MTh，BTh，ThTc，Tc靶细胞靶细胞细胞间的作用受细胞间的作用受MHC的限制的限制TCR对抗原肽和对抗原肽和MHC的双识别。的双识别。3、作为调节分子参与固有免疫应答、作为调节分子参与固有免疫应答o经典的经典的III类基因补体类基因补体o非经典非经典I类基因及类基因及MICo炎症相关基因炎症相关基因第四节、第四节、HLA与临床医学与临床医学一、一、HLA与疾病的关联与疾病的关联90%以上强制性脊椎炎患者带有以上强制性脊椎炎患者带有HLA-B27抗原，抗原，有有

26、DR4抗原易得类风湿性关节炎。抗原易得类风湿性关节炎。二、二、HLA分子的异常表达和临床疾病分子的异常表达和临床疾病肿瘤细胞肿瘤细胞HLA-I表达下降，导致表达下降，导致TCL不能识别攻击，不能识别攻击，如正常不表达如正常不表达HLA-II类分子的细胞，因感染等诱类分子的细胞，因感染等诱因异常表达，导致自身免疫病，如因异常表达，导致自身免疫病，如Graves病的甲状病的甲状腺细胞、腺细胞、I型糖尿病的胰岛细胞等。型糖尿病的胰岛细胞等。三、三、HLA与器官移植：与器官移植：四、四、HLA与输血反应：与输血反应：五、五、HLA与亲子鉴定和法医学：与亲子鉴定和法医学：一、一、HLA与疾病的关联与疾病

27、的关联晚晚期期强强直直性性脊脊椎椎炎炎患患者者强直性脊柱炎（竹节样改变）强直性脊柱炎（竹节样改变）三、三、HLA与器官移植与器官移植1、供受者在、供受者在HLA-A和和HLA-B相配的位点数越多，相配的位点数越多，移植物存活率越高移植物存活率越高2、HLA-DR的匹配尤其重要，受者的的匹配尤其重要，受者的HLA-DR类型类型对移植物存活影响较大对移植物存活影响较大A5B16父父A1B8A2B35母母A2B40A10B16A3B36？五、五、HLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学两个无亲缘关系个体间，在所有两个无亲缘关系个体间，在所有HLA基因上基因上拥有完全相同等位基因的机会几乎等于零，拥有完全相同等位基因的机会几乎等于零，且每个人所拥有的且每个人所拥有的HLA等位基因型别一般终等位基因型别一般终身不变，故身不变，故HLA分型在法医学上被广泛用于分型在法医学上被广泛用于亲子鉴定和确定死亡者的身份。亲子鉴定和确定死亡者的身份。五、五、HLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学小小结结MHC：HLA：HLA-和和的分布，结构及功能的分布，结构及功能：