姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展.ppt

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1、姜黄素在脑缺血再灌姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展注损伤中的研究进展综述姜黄素姜黄素姜姜黄黄(curcumalonga)是是一一种种多多年年生生的的姜姜科科姜姜黄黄属属草草本本植植物物，在在亚亚洲洲热热带带地地区区广广为为种种植植，其其根根茎茎可可以以用用于于调调味味，上上色色食食品品及及染染料料中中，可可以以分分为为秋秋姜姜黄黄和和春春姜姜黄黄，其其粉粉末末谓之姜黄根粉，也可以作为医用。谓之姜黄根粉，也可以作为医用。姜姜黄黄素素(curcumin)是是从从姜姜黄黄(curcumalonga)根根茎茎提提取取的的一一种种酚酚性性色色素素,其其色色泽泽稳稳定定且且毒毒性性很很低低，国国外外从

2、从年年代代就就有有了了对对其其药药用用价价值值研研究究的的报报道道，近近几几年年,又又 有有 一一 些些 新新 的的 药药 理理 作作 用用 被被 发发 现现。姜黄素为二苯基庚烃类成分，溶于甲醇姜黄素为二苯基庚烃类成分，溶于甲醇乙醇乙醇丙二醇丙二醇；微溶于水，在中性；微溶于水，在中性PH中不稳定，降低中不稳定，降低PH值可显著增加姜值可显著增加姜黄素的稳定性。由于姜黄素的水溶解度黄素的稳定性。由于姜黄素的水溶解度较低，多数水溶液中的实验是在小于较低，多数水溶液中的实验是在小于50molL-1的浓度下进行的。的浓度下进行的。姜黄素概述姜黄素概述Shyam S.Sharma等等证证实实大大鼠鼠采采

3、用用腹腹腔腔注注射射途途径径吸吸收收后后血血药药浓浓度度高高于于口口服服途途径径，在在大大脑脑中中动动脉脉阻阻断断致致脑脑缺缺血血(MCAO)后后腹腹腔腔注注射射发发现现脑脑组组织织中中药药物物浓浓度度显显著著升升高高，当当加加用用1吐吐温温80作作为为其溶剂可明显提高其吸收能力其溶剂可明显提高其吸收能力。吸收吸收分布及血药浓度分布及血药浓度Pan等报道，给小鼠腹腔注射等报道，给小鼠腹腔注射(ip)0.1 gKg-1姜黄素，姜黄素，15 min血浆姜黄素含量约为血浆姜黄素含量约为2.25 mgL-1,1h时肠道时肠道脾脾肝肝肾组织中的姜黄肾组织中的姜黄素含量分别为素含量分别为177.04gg-

4、1 26.06gg-1 26.90gg-1 7.51gg-1 脑组织中药物浓度可达脑组织中药物浓度可达 0.41gg-1。Ireson从肠和肝微粒体当中鉴别从肠和肝微粒体当中鉴别出姜黄素出姜黄素葡萄糖醛酸，在肠葡萄糖醛酸，在肠肝细胞液的姜黄素代谢物中发现肝细胞液的姜黄素代谢物中发现姜黄素姜黄素硫酸结合物，四氢姜黄硫酸结合物，四氢姜黄素和六氢姜黄素等。姜黄素和肠素和六氢姜黄素等。姜黄素和肠的结合程度是人大于鼠，而和肝的结合程度是人大于鼠，而和肝的结合程度则相反。的结合程度则相反。消除（代谢和排泄）消除（代谢和排泄）脑缺血再灌注损伤脑缺血再灌注损伤所谓缺血再灌注损伤所谓缺血再灌注损伤(I/R)是指

5、机体器官缺是指机体器官缺血一定时间后再恢复血液灌注血一定时间后再恢复血液灌注,组织损伤反组织损伤反而进行性加重。而进行性加重。缺血性脑损伤包括缺血期原发性损伤和再缺血性脑损伤包括缺血期原发性损伤和再灌注期继发性损伤灌注期继发性损伤,而恢复脑组织血液灌注而恢复脑组织血液灌注后的再损伤是难以避免的后的再损伤是难以避免的,目前人们所关注目前人们所关注的是如何在一定程度上减少脑缺血再灌注的是如何在一定程度上减少脑缺血再灌注损伤的发生。损伤的发生。机理1 细胞内钙超载学说细胞内钙超载学说;2 兴奋性氨基酸大量释放学说兴奋性氨基酸大量释放学说;3 氧的自由基氧的自由基(OFR)大量生成学说大量生成学说;4

6、 的合成及内皮素的作用学说的合成及内皮素的作用学说;5 NMDA受体学说；受体学说；6 能量代谢失衡学说能量代谢失衡学说；7 细胞凋亡学说。细胞凋亡学说。机理动物实验已经证实动物实验已经证实,在脑缺血的极早期在脑缺血的极早期,局部局部神经元蛋白合成停止神经元蛋白合成停止,神经元发生去极化神经元发生去极化,钙钙离子内流导致兴奋性氨基酸离子内流导致兴奋性氨基酸-谷氨酸大量释谷氨酸大量释放放,而后者又加剧钙离子内流和神经元去极而后者又加剧钙离子内流和神经元去极化化,导致导致2+超负荷超负荷,引起引起OFR增多。增多。机理脑缺血时脑缺血时,兴奋性氨基酸大量释放兴奋性氨基酸大量释放 过过度激动度激动NM

7、DA受体受体 引起受体门控引起受体门控Ca2+通通道大量开放道大量开放 细胞内细胞内Ca2+增加增加 Ca2+与与钙结合蛋白结合可激活神经元内钙结合蛋白结合可激活神经元内NOS 而而使使NO合成增加。合成增加。NO通过与一些含铁的酶形成复合物、亚硝通过与一些含铁的酶形成复合物、亚硝化化DNA以及生成过氧化亚硝酸阴离子等途以及生成过氧化亚硝酸阴离子等途径径,而发挥其神经毒性作用。而发挥其神经毒性作用。姜黄素和脑缺血再灌注损伤 治疗原则治疗原则 1 自由基清除剂和抗氧化剂自由基清除剂和抗氧化剂；2 Ca2+拮抗剂和通道抑制剂拮抗剂和通道抑制剂；3 控制缺血控制缺血/再灌注损伤诱因再灌注损伤诱因；4

8、 吸入和静脉麻醉药等等。吸入和静脉麻醉药等等。而姜黄素则是主要作用于自由基清除剂中而姜黄素则是主要作用于自由基清除剂中的酶类清除剂以及一些其他途径。的酶类清除剂以及一些其他途径。1姜黄素和黄嘌呤脱氢酶姜黄素和黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XD/XO)在在I/R中中,有有很很多多因因素素可可导导致致活活性性氧氧自自由由基基家家族族(ROS)大大量量产产生生。再再灌灌注注后后，通通过过一一系系列列级级联联反反应应加加快快XD向向XO的的转转化化，继继而而产产生生大大量量ROS特特别别是是超超氧氧阴阴离离子子(O2.-),而而后后者者能能直直接接产产生生神神经经毒性。毒性。1姜黄素和黄嘌呤

9、脱氢酶姜黄素和黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XD/XO)200mg.kg-1姜黄素能有效减少姜黄素能有效减少I/R中中XD向向XO转化，通过减少转化，通过减少XO活活性进而减少过量的自由基性进而减少过量的自由基(FR)对脑对脑的神经毒性。的神经毒性。2姜黄素和超氧化物歧化酶姜黄素和超氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽过氧化酶谷胱甘肽过氧化酶(GPX)正常体内分子氧代谢：正常体内分子氧代谢：1为氧化磷酸化还原为水为氧化磷酸化还原为水；2电子传递成氧电子传递成氧FR后被后被SOD和和GPX还原成水。还原成水。I/R时，前者过程减弱，后者增强时，前者过程减弱，后者增强但但SOD及及GPX活性降

10、低，不能及时清活性降低，不能及时清除除OFR，而使，而使OFR增多。增多。2姜黄素和超氧化物歧化酶姜黄素和超氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽过氧化酶谷胱甘肽过氧化酶(GPX)缺血再灌注后缺血再灌注后,复方姜黄素胶囊低、高剂复方姜黄素胶囊低、高剂量组都具有升高缺血灌注大鼠血中量组都具有升高缺血灌注大鼠血中SOD含量，二者相比无统计学差异。含量，二者相比无统计学差异。而而300mg.kg-1姜黄素能够明显提高姜黄素能够明显提高SOD及及GPX的含量，恢复其活性，这可能是的含量，恢复其活性，这可能是因为姜黄素提高了因为姜黄素提高了SOD和和GPX的基因转的基因转录水平。录水平。3姜黄素和丙二醛姜黄素和

11、丙二醛(MDA)当当脑脑I/R组组织织中中OFR生生成成过过多多后后，其其引引发发的的脂脂质质过过氧氧化化反反应应增增强强，引引起起细细胞胞膜膜和和线线粒粒体体膜膜和和溶溶酶酶体体膜膜结结构构变变化化，引引起起大大量量Ca2+内内流流超超载载和和能能量量代代谢谢障障碍碍及及溶溶酶酶释释放放，最最 后引起细胞结构和功能的改变。后引起细胞结构和功能的改变。脂脂质质过过氧氧化化对对细细胞胞膜膜的的脂脂质质双双分分子子结结构构的的氧氧化化破破坏坏作作用用是是非非常常明明显显的的，若若能能减减弱弱或或抑制这种作用抑制这种作用,则可保护正常细胞免受损害。则可保护正常细胞免受损害。3姜黄素和丙二醛姜黄素和丙

12、二醛(MDA)作为氧自由基与生物膜不饱和脂肪酸作为氧自由基与生物膜不饱和脂肪酸反应的代谢产物反应的代谢产物,MDA能反映体内脂能反映体内脂质过氧化水平。质过氧化水平。(200-300)mg.kg-1姜黄素能有效抑制姜黄素能有效抑制MDA的升高，减轻由氧化应激所致的的升高，减轻由氧化应激所致的脂质过氧化反应。脂质过氧化反应。3姜黄素和丙二醛姜黄素和丙二醛(MDA)有有报报道道以以脂脂质质氧氧化化时时产产生生丙丙二二醛醛为为指指标标,用用NIH小小鼠鼠作作试试验验,发发现现姜姜黄黄素素对对脑脑、心心、肝肝、肾肾、脾脾等等组组织织都都有有显显著著的的抗抗氧氧化化作作用，其作用强于胡萝卜素和生育酚。用

13、，其作用强于胡萝卜素和生育酚。因因此此，姜姜黄黄素素可可作作为为一一种种细细胞胞抗抗氧氧化化剂剂,对对脑脑、心心、肝肝、肾肾、皮皮肤肤等等重重要要脏脏器器及及组织起保护作用。组织起保护作用。4姜黄素和一氧化氮姜黄素和一氧化氮(NO)有有研研究究表表明明，大大鼠鼠脑脑缺缺血血45min其其脑脑组组织织中中的的NO的的含含量量明明显显升升高高，再再灌灌注注4h达达高高峰峰，再再灌灌注注8h又又开开始始下下降降，说说明明NO参参与与了了大大鼠鼠急急性性脑脑缺缺血血再再灌灌注注损损伤伤。可可能能与与缺缺血血时时ATP耗耗衰衰，能能量量代代谢谢障障碍碍和和CAMP依依赖赖性性蛋蛋白白激激酶酶活活性性下降

14、，使下降，使NOS脱磷酸，脱磷酸，NOS活性增强有关活性增强有关.姜姜黄黄素素及及其其衍衍生生物物能能够够明明显显清清除除由由神神经经性性NOS诱诱导导产产生生的的NO，减减少少由由NO通通过过与与一一些些含含铁铁的的酶酶形形成成复复合合物物、生生成成过过氧氧化化亚亚硝硝酸酸盐盐而发挥其神经保护作用。而发挥其神经保护作用。4姜黄素和一氧化氮姜黄素和一氧化氮(NO)而而另另一一种种观观点点认认为为，有有维维护护脑脑血血流流量量,抑抑制制血血小小板板聚聚集集和和白白细细胞胞粘粘附附的的作作用用。又又可可阻阻断断 甲甲基基 天天门门冬冬氨氨酸酸盐盐()受受体，阻止细胞内体，阻止细胞内2+的增加。的增

15、加。有有实实验验结结果果表表明明:缺缺血血再再灌灌注注大大鼠鼠模模型型组组血血液液中中含含量量比比伪伪手手术术组组低低。而而姜姜黄黄素素能能升升高高血液中含量，从而对大脑发挥保护作用。血液中含量，从而对大脑发挥保护作用。4姜黄素和一氧化氮姜黄素和一氧化氮(NO)NO在在脑脑I/R中中的的作作用用可可能能具具有有两两重重性性，它它是是精精氨氨酸酸通通过过三三种种NO合合酶酶(NOS)代代谢谢而而成成，缺缺血血时时，神神经经性性NOS产产生生的的NO增增加加并并结结合合活活性性氧氧产产生生过过氧氧亚亚硝硝酸酸盐盐破破坏坏神神经经细细胞胞；诱诱导导性性NOS亦亦增增加加并并产产生生毒毒性性；而而内内

16、皮皮性性NOS产产生生的的NO能能够够扩张血管改善脑灌注，具有神经保护作用。扩张血管改善脑灌注，具有神经保护作用。Moneada S支支持持上上述述观观点点，NO是是细细胞胞间间的的信信使使，但但他他认认为为绝绝大大部部分分信信息息涉涉及及神神经经性性NOS的的表达表达。5姜黄素和脑组织钙含量姜黄素和脑组织钙含量有文献表明，钙离子在调节缺血后基因的有文献表明，钙离子在调节缺血后基因的表达中起了重要作用，胞内钙超载在缺血表达中起了重要作用，胞内钙超载在缺血性神经元凋亡的发生中起关键作用。钙超性神经元凋亡的发生中起关键作用。钙超载及其所触发的一系列有害代谢是导致神载及其所触发的一系列有害代谢是导致

17、神经细胞死亡的经细胞死亡的“最后共同通路最后共同通路”。实验发现实验发现,姜黄素可显著降低脑组织钙含量姜黄素可显著降低脑组织钙含量,从而发挥对大脑的保护作用从而发挥对大脑的保护作用,减轻脑损伤。减轻脑损伤。6姜黄素和肿瘤坏死因子姜黄素和肿瘤坏死因子TNF 大鼠脑缺血再灌注后脑组织中的大鼠脑缺血再灌注后脑组织中的TNF-显显著增加，再灌注著增加，再灌注4h达高峰，达高峰，8h又开始下又开始下降，即降，即TNF-在脑缺血再灌注后表达增强，在脑缺血再灌注后表达增强，提示提示TNF-可能参与了脑缺血再灌注损伤可能参与了脑缺血再灌注损伤的过程。的过程。姜黄素预处理后脑组织匀浆上清中的姜黄素预处理后脑组织

18、匀浆上清中的TNF-减少减少,这可能也是姜黄素预处理后这可能也是姜黄素预处理后对水肿大脑产生保护作用的机制之一。对水肿大脑产生保护作用的机制之一。7其他其他研究发现姜黄素可以减少研究发现姜黄素可以减少shiga毒素诱毒素诱导的上皮细胞凋亡或坏死导的上皮细胞凋亡或坏死,这种细胞保护这种细胞保护作用与细胞内作用与细胞内HSP70的表达增加有关。的表达增加有关。可设想将姜黄素作为一无明显创伤性因可设想将姜黄素作为一无明显创伤性因子诱导子诱导HSP70的表达。的表达。临床研究应用临床研究应用大部分研究都集中在动物试验上，而临床大部分研究都集中在动物试验上，而临床病例研究则较少。病例研究则较少。谭华等从

19、临床上报道加用姜黄素对脑梗死谭华等从临床上报道加用姜黄素对脑梗死患者血浆超氧化物歧化酶患者血浆超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛及丙二醛(MDA)的影响，发现其有提高的影响，发现其有提高SOD及降低及降低MDA作用。作用。李作孝等从临床上报道加用姜黄素对脑出李作孝等从临床上报道加用姜黄素对脑出血患者用相同指标观察疗效，发现其有提血患者用相同指标观察疗效，发现其有提高高SOD及降低及降低MDA并减轻了脑水肿的发生。并减轻了脑水肿的发生。结语综上所述综上所述,姜黄素防治脑姜黄素防治脑I/R有一定疗效有一定疗效,其其作用机理主要是通过提高内源性清除作用机理主要是通过提高内源性清除ROS系统如系统如SO

20、D和和GPX的活性的活性,阻断自由基连锁阻断自由基连锁反应与抑制脂质过氧化反应，作用于一氧反应与抑制脂质过氧化反应，作用于一氧化氮合酶途径等等来实现的，这为进一步化氮合酶途径等等来实现的，这为进一步研究奠定了基础。研究奠定了基础。结语随着对脑随着对脑I/R机制的深入研究机制的深入研究,姜黄素的作用姜黄素的作用机理需进一步从基因水平上阐明。目前的机理需进一步从基因水平上阐明。目前的研究报道多处于实验研究阶段研究报道多处于实验研究阶段,临床研究报临床研究报道较少道较少,有待进一步加强临床研究及其与实有待进一步加强临床研究及其与实验研究的联系验研究的联系,以有利它在临床上广泛的应以有利它在临床上广泛的应用。用。