《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》(上网征求意见稿)3027.pdf

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1、 指导原则编号：生物制品上市后药学变更研究技术 指导原则（上网征求意见稿）国家药品监督管理局 药品审评中心 二 O 一九年十一月 目 录 一、前言.1 二、基本考量.2 三、变更分类.7 四、沟通交流.8 五、原料药/原液（3.2.S）变更.9 六、制剂(3.2.P)变更.31 七、按药品管理的体外诊断试剂变更.54 八、参考文献.56 九、名词解释.57 十、缩写词列表.59 十一、著者.59 第1页/共 59 页 一、前言 1 本指导原则主要用于指导生物制品上市许可持有人和/或生产企业（以下简2 称持有人）开展生物制品上市后药学的变更研究。生物制品上市后药学变更是指3 已经获得上市许可的生

2、物制品在生产、质控等各个方面发生的变化，是持有人持4 续优化生产工艺、保持工艺稳定和控制的先进性、保证产品质量的重要手段。变5 更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。6 为指导持有人有针对性地开展生物制品上市后药学变更研究，加强生物制品7 全生命周期的管理，确保变更后生物制品的安全性、有效性和质量可控性，按 中8 华人民共和国药品管理法、中华人民共和国疫苗管理法和药品注册管理办9 法（修订草案征求意见稿）的规定和要求，特制订本指导原则。本指导原则涉10 及疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞11 治疗产品也可供参考。12 本指导原则旨在从技术角度阐述生物

3、制品上市后药学变更研究的基本思路13 和关注重点;例举了常见的生物制品药学变更事项;在基于科学和风险的基础上，14 界定了具体变更事项的类别、需满足的前提条件和基本的技术要求，并尽可能使15 之与国际生物制品上市后变更指南相协调。由于生物制品复杂多样，即使相同变16 更，不同品种的风险也存在差别，持有人需结合自身产品的特点和变更实际开展17 变更研究。为了便于申报，本指导原则对各项常见生物制品药学变更事项标注了18 其所涉及的 CTD 章节，以与 CTD 申报相衔接。19 本指导原则仅反映了当前对生物制品药学变更涉及的技术问题的认知水20 平，持有人应结合具体变更事项，在开展充分的变更研究和风

4、险评估的基础上实21 施变更。各项具体研究工作的要求可参见已颁布的生物制品相关技术指导原则。22 第2页/共 59 页 如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明药学变更对产品的安全性、1 有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据的基础上，也可以不必完全2 按照本指导原则的要求进行变更研究。3 4 二、基本考量 5（一）主体责任和持续合规 6 持有人应遵守法律、法规、规章、标准和规范，按照核准的生产工艺和质7 量控制标准组织生物制品生产和检验,对生物制品上市后所有变更研究、研究结8 果的自我评估和持续动态的变更管理担负主体责任。9 严格实施药品生产质量管理规范（GMP）和具有完备的生

5、产质量管理体10 系（PQS）是执行生物制品上市后变更和本指导原则的前提和必要条件。持有11 人应建立、健全全生命周期风险控制 PQSs，应在符合药品 GMP要求下，严格12 执行内部变更程序，保证生产过程持续合规。对于按照药品管理的体外诊断试剂，13 应参照医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂相关规定、ISO13485 等相14 关管理的要求进行生产质量管理。15（二）风险、控制和管理 16 1、风险识别与评估 17 生物制品上市后变更会因变更事项、程度不同而产生不同的风险，持有人自18 身要具有足够的知识储备和风险识别评估能力，以识别风险，并基于科学研究数19 据进行风险评估。风险评估

6、除了评估变更事项本身潜在的风险，还应考虑执行变20 更中伴随的不确定风险，这些不确定风险主要来源于申请人在工艺理解、工艺变21 异性、工艺失效模式和检测能力等方面与应具备的产品和工艺知识等方面的差22 第3页/共 59 页 距。1 2、变更控制策略 2 变更应基于对拟变更产品的了解，并以临床前、临床期间以及实际生产过3 程中的研究和数据积累为基础。研究工作越系统、越深入，生产过程中积累的数4 据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。5 实施每一变更前，持有人均需要综合变更目的、产品特性、变更的复杂性，6 依据变更风险等级和程度，并参照本指导原则的要求设计规划并开展充分的研究7 和验证。生物制品上

7、市后任何变更都应在至少不对最初注册生物制品安全性、有8 效性和质量可控性造成负面影响的基础上进行。9 3、变更管理工具 10 鼓励持有人持续进行工艺改进，应用各种新技术并促进技术进步。持有人11 可结合自身实际需求和知识累积情况，自主选择使用变更管理工具，使生物制品12 上市后变更的实施更具有可规划性、可预测性和透明度（申请人与监管部门之间13 已达成协议，认可方案），实现对生物制品上市后变更策略性的规划和更高效的14 管理。15 上 市 后变 更管 理 方案(Post-Approval Change Management Protocols，16 PACMPs):方案描述拟在生物制品生命周期

8、中实施的生产工艺变更以及如何准17 备和验证该变更，包括变更的详细说明、拟进行的研究和应符合的具体条件及可18 接受标准、评估拟定变更的影响和质量风险管理计划、拟定的变更申报类别以及19 其他支持信息等。一个 PACMP 对变更描述的详细程度应与变更的复杂程度相匹20 配。上市后变更管理方案可随注册申请或以上市后补充申请的方式递交。必须在21 方案中列出的条件和可接受标准，确认控制策略能继续保证产品在实施变更后被22 第4页/共 59 页 持续稳定生产的前提下，方可实施变更。对于可能导致生物制品质量具有不可接1 受的高风险或不确定风险的药学变更，或需要非临床/临床数据支撑的变更不宜2 提交 P

9、ACMP。3 既定条件（Established Conditions,ECs）:是指对有关产品、生产工艺、4 设施设备以及相关控制策略具有法定效力的限制性规定，用于确保工艺性能和批5 准的产品质量，申请人可以在上市申请时或通过上市后补充申请的方式提出 ECs6 申请和支持依据，约定 ECs 内容及其变更的类别。一旦 ECs 约定，则对非 ECs7 的任何变更不需要申报。持有人应提供拟订的 ECs 的足够详细的信息，以确保8 已批准产品的生产工艺性能和质量。9 设计空间（Design Space）：是指输入的变量（如物料属性）和已被证明可10 提供质量保证的工艺参数的多维组合和相互作用。在批准的

10、、经验证研究证实的11 设计空间范围内的正常操作和变化不属于变更。超出设计空间外的活动则被视为12 变更，通常需要启动监管部门的批准后变更程序。由于工艺的变异性和原料药的13 复杂性，生物制品开发和批准的设计空间可能会面临巨大挑战。申请人可通过提14 供批准后对设计空间内的改变进行管理的提案，明确如何利用工艺知识、控制策15 略及特性化的方法评估在已批准的设计空间内的变化对产品质量产生的影响。16 变更管理工具的实施依赖于持有人对产品、工艺的持续认知和研究的深入，17 依赖于完备 PQS 的建立以及各方面经验不断的积累，具体实施办法和要求另行18 规定。19（三）变更可比性研究 20 可比性研

11、究的目的是为了确保变更后工艺生产的产品的质量，安全性及有效21 性，并通过收集和评价相关数据以决定是否对药品的质量、安全性和有效性在改22 第5页/共 59 页 变工艺后产生不良影响。开展可比性研究是生物制品变更评价的基础和成功的关1 键。应根据变更的类型，变更对产品影响程度的预期以及变更对安全性和有效性2 的潜在影响，确定可比性研究的策略和范围，设计可比性研究方案。注重对比地、3 综合地评估变更对于安全性和有效性的影响。通过对变更后数据与可比性验收标4 准比较分析，运用统计学工具来判定变更前后是否可比。必要时，应实施非临床5 及临床研究。几点特殊考量如下：6 1、研究样本和验收标准 7 为了

12、支持生物制品上市后重大变更，一般至少应包含三批变更后连续生产8 的商业化规模产品（血液制品可考虑采用具代表性规模）。在基于科学和风险的9 基础上，申请人可适当减少验证批次（采用括号法、矩阵法等），或利用缩小规10 模进行验证，但需提供充分的依据。11 为了证明可比性，变更后的工艺和产品应与预先设定的可比性验收标准进12 行比较。可比性验收标准不等于质量标准，应根据工艺和产品质量的历史数据使13 用统计学工具进行设定，通常比质量标准更严格。对于没有包括在放行检验中的14 产品质量特性，前期注册申请、工艺研究和验证的数据将被用于制订验收标准。15 排除任何数据都应该有充分的理由解释。如果因某些原因

13、，变更前药学数据缺失，16 不能确认可比性验收标准，则应考虑开展必要的非临床及临床研究。17 2、工艺可比性研究 18 对于生产工艺的变更或可能对生产工艺造成影响的变更，持有人需重新评19 估和/或重新验证变更的工艺步骤，证实工艺的稳健和批间一致性。如果有证据20 表明一项简单的变更对后续工艺阶段，或对后续步骤产生的中间产物质量无影21 响，重新评估/重新验证可以限制在被影响的工艺步骤内进行。当变更对多个步22 第6页/共 59 页 骤产生影响时，建议对工艺进行更广泛地分析和验证。1 应慎重考虑拟变更事项对后续步骤和相关过程控制参数的潜在影响。工艺2 可比性研究除了比较常规生产中的过程控制参数

14、外，还应对必要的额外过程控制3 参数进行比较。改进后的工艺过程控制一般应与原工艺相似或更加有效。当重新4 确定相关控制时，持有人应确证变更前后工艺和中间产物具有可比性。如有必要，5 应对变更后工艺增加中间控制点。6 3、质量和稳定性可比性研究 7 质量可比性研究至少应包含批放行检测，必要时应进行扩展的质量对比研8 究。若原料药/原液的变更会影响制剂，应当同时收集原料药/原液和制剂的数据9 以支持可比性的结论。对于多组分生物制品（如胰岛素复合制剂、联合疫苗等），10 应考虑其中一种组分的工艺改变是否会对其他组分产生影响。应关注检测方法的11 适用性，对于可能引入新工艺杂质的变更，应确认已有的方法

15、能够检测出变更后12 产品中可能出现的杂质。13 应科学设计稳定性可比性试验方案。加速和强制稳定性试验是确定降解情14 况和对工艺变更前后的产品直接比较的有力工具。试验结果表明变更前后产品间15 存在差异时，就必需进行额外的评价。如果原料药/原液的变更可能会影响制剂16 的稳定性，则需同时对原料药/原液和制剂进行强制降解和/或加速稳定性可比研17 究和长期稳定性考察。若能证明变更的可比性，允许以有限的长期贮存稳定性数18 据和批准后的稳定性研究方案支持全效期批准。19 如果试验结果提示产品工艺变更可明显提高产品的有效性和安全性，工艺变20 更后产品也许无可比性。但是，提高产品的质量是被鼓励和允

16、许的。21 4、可比性桥接研究 22 第7页/共 59 页 如变更前后产品的生产工艺、质量特性和稳定性研究足以证明可比，则无1 需对变更后产品实施非临床或临床研究。但在特定质量属性与安全性和疗效之间2 的关系尚未确定的情况下，并且观察到变更前和变更后产品的质量属性存在差3 异，基于变更可能对产品临床使用影响，需要实施非临床和/或临床桥接性或确4 证性研究,具体参照相关指导原则。5 6 三、变更分类 7 按生物制品药学变更可能对安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影8 响的程度，实行分类管理。9 重大变更（III 类）：指对生物制品安全性和有效性相关的质量属性可能有重10 大影响的变更。需要通

17、过系列的研究证明变更对产品安全性、有效性和质量可控11 性没有产生影响。如有与重大变更相关的中度变更和微小变更，应在重大变更时12 说明。重大生物制品生产工艺等的变更可根据相关管理规定和技术审评需要进行13 变更生产现场检查和样本检验。14 某些重大变更，影响产品的安全性、有效性和质量可控性，需要递交新的临15 床试验和上市许可申请，如氨基酸序列变更或其他化学修饰，采用不同的表达体16 系、宿主细胞或细胞基质，新的菌毒种，由非纯化或全细胞（细菌/病毒等）疫17 苗改为纯化或者组份疫苗，新的结合疫苗或者联合疫苗，改变抗原谱的重组疫苗，18 改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗，改变抗原/抗

18、体片段的免疫诊19 断试剂等。20 中度变更（II类）：指对生物制品安全性和有效性相关的质量属性可能有中度21 影响的变更。需要通过相应的研究证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性22 第8页/共 59 页 不产生影响。1 微小变更（I 类）：指对生物制品安全性和有效性相关的质量属性基本不产2 生影响的变更。3 变更事项的类别若未满足所有前提条件，该变更将自动转到上一个更高级别4 的报告类别（例如未满足中度变更中的所有前提条件，该变更将被视为重大变5 更）。在日常监管过程中，若药品监督管理部门判断持有人所采用的变更类别、6 报告方式不恰当，需持有人更正变更类别和/或增补资料，或按规定重新报批

19、。7 关联变更：生物制品药学变更往往不是独立发生的，如生产地点变更可能8 同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用辅料变更可能伴随或引发9 药品质量标准的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。由于这些变更对药品10 安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导11 原则中各项变更的不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研12 究工作，一并进行申报，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别实施。13 14 四、沟通交流 15 由于生物制品药学变更的复杂多样，本指导原则的内容不可能涵盖所有变16 更情况，鼓励持有人通过沟通交流途径，就预期的上市后

20、变更类别、支持变更的17 研究事项、上市后变更管理方案等现行法规和指导原则没有涵盖的生物制品上市18 后变更关键技术、管理问题与药品审评机构进行交流。药品审评机构通过建立相19 应的沟通交流机制和可预见性的审评时限公示制度，以体现其可预见性和监管部20 门的承诺。21 审评人员和检查人员的沟通有助于对产品提交申请的监督审查。当需要时，22 有关 GMP 和上市合规的信息可以通过相关的沟通机制从检查人员传递到审评人23 第9页/共 59 页 员，反之亦然。1 鼓励持有人对于可能影响生物制品可及性的上市后药学变更及早与药品监2 督管理部门进行沟通。3 4 五、原料药/原液（3.2.S）变更 5 a

21、.表达载体、菌（毒）种子批及细胞库 6 变更事项 主要内容 前提条件 参考类型 技术要求 表达载体 1 重大 1-12 生产用菌（毒）种子批及细胞库（3.2.S.2.3）新主菌（毒）种子批 2 重大 5,6,7,8,9,10,13,14 2,8 中度 5,6,7,8,9,10,13,14 新工作菌（毒）种子批 3,4 中度 7,8,9,10,13,14 3,4,5 微小 13,14 主细胞库 重大 5,6,7,8,9,10,13,14 2 中度 5,6,7,8,9,10,13,14 工作细胞库 3,4 中度 13,14 3,4,5 微小 13,14 菌（毒）种子批/细胞库贮藏条件（动物源性成分

22、）改变 6 微小 1 菌（毒）种子批/细胞库质量检验标准 7 微小 11 前提条件：7 1、目的基因和宿主细胞均未改变。8 2、新主菌（毒）种子批/细胞库由之前批准的原始菌（毒）种子批/细胞库9 制得，且未超过已批准/已研究的传代代次。10 3、新工作菌（毒）种子批/细胞库由之前批准的主菌（毒）种子批/主细胞11 库制得。12 4、新工作菌（毒）种子批/细胞库不超过之前批准的传代水平。13 5、按照已批准的方法制备,放行细胞库采用的检测/验收标准未发生改变。14 6、去除工作细胞库动物源性成分，如小牛血清。15 第10页/共 59 页 7、增加新检测项目或收紧验收标准，应符合药典及其他国内外相

23、关规范和1 指导原则。2 8、治疗类生物制品用重组大肠杆菌或酵母 3 技术要求：4 1、说明变更原因及优势。详述变更内容和依据。5 2、说明表达载体的名称、来源、结构和遗传特性。载体组成各部分的来源6 和功能，如复制子、启动子和信号肽来源，或抗生素抗性标志物。如果使用目前7 认知有限的特殊载体，需说明在人体应用情况，并对其安全性和使用优势进行评8 估。9 3、详细说明表达载体构建、克隆、筛选方法。酶切鉴定结果是否正确。对10 插入基因和表达载体两端控制区的核苷酸序列提供测序彩图，比较说明结果是否11 符合设计（理论）序列。如对表达载体进行基因操作，应评估引入辅助基因（如12 GFP）的表达调控

24、状态、表达产物残留量以及对制品安全性和有效性的潜在影响13 等。14 4、重组表达载体引入宿主细胞（菌）以及克隆、筛选的方法。分析载体在15 宿主细胞内的状态（是否整合到染色体内）、拷贝数以及宿主与载体结合后的遗16 传稳定性。启动和控制克隆基因在宿主细胞中的表达所采用的方法及水平。17 5、种子批及细胞库的制备、管理和检定应符合药典中“生物制品生产检定18 用菌（毒）种管理规程”和/或“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规19 程”等相关要求。如需要，详细说明各级种子库传代、制备方法、规模，提供各20 级种子库有完整的检定报告，若涉及包括鉴别、微生物纯度（外源因子）、活力、21 表达水

25、平、质粒限制性内切酶谱图和目的基因测序等。至少进行主种子库目的基22 第11页/共 59 页 因测序报告，确认多肽序列、启动子和操纵子区域相关元件的编码序列的正确性。1 6、若涉及，提供载体系统/种子批/细胞库的传代稳定性研究数据，分析、2 确定规模生产过程中可允许的最高倍增数或传代代次，通过必要的研究证实生产3 期间载体系统/种子批/细胞库的遗传稳定性。如果使用的细胞系有致瘤性，则需4 进一步考虑致癌性。明确各级种子批/细胞库的贮存地点、方法、条件及预计使5 用寿命。6 7、进行至少连续三批商业生产规模的原料药/原液和制剂(若对制剂有影响)7 生产和工艺验证。通过连续批次产品的一致性确认种子

26、批/细胞库的适用性，证实8 能够避免污染或变异的风险。9 8、除有特殊要求外，对变更前后商业生产规模原料药/原液和制剂(如对制10 剂有影响)进行至少三个月加速和/或强制降解条件下的稳定性对比研究，并通过11 表格对变更前后的数据进行比较，变更前的数据应为历史稳定性检测结果。对变12 更后商业化规模原料药/原液进行至少6个月的实时/实际温度条件下的稳定性试13 验，或做到效期不合格为止。14 9、更新稳定性研究方案。承诺进行实时批准后稳定性研究，以确证原料药15/原液（和制剂）的有效期/放置时间。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格16 情况。17 10、当可比性研究数据本身不足以确定可比性时

27、，需要进行非临床和/或临18 床的桥接研究来确认可比性。对于非临床和/或临床研究的程度和种类，需要结19 合质量可比性的结果，对产品性质了解的知识水平、已完成的相关非临床和临床20 研究数据，以及该药物的用途，基于具体情况具体分析的原则来确定。如不进行21 桥接研究，需要提供充分的依据。22 第12页/共 59 页 11、若涉及，更新种子/细胞库质量检验标准。提供变更种子批/细胞库质量1 检验方案的依据和检验结果。2 12、如涉及，明确菌（毒）种的来源和特点。3 13、提供新种子批/细胞库的鉴定及检测数据。提供生产终末代次以及超生4 产终末代次种子批/细胞库的鉴定及检测结果，证实生产期间细胞和

28、菌（毒）株5 的稳定性及合规性。6 14、提供工艺分析、产品放行检验结果。如需要，进行产品质量分析（结7 构确证、理化性质、生物活性、纯度、杂质和污染物），并与变更前进行可比性8 分析。9 b.生产用原材料 10 变更事项 主要内容 前提条件 参考类型 技术要求 除培养基外的生物源性原材料（3.2.S.2.3）成分、来源更改 重大 1-8,15,18 1 中度 1,3-6,8,15 4，2 微小 1,2,6,15,16 培养基（3.2.S.2.3）成份变更 重大 1-11,15,18,19 3，4 中度 1-7,9,11,15 4，5 微小 1,6,15，16 非生物源原材料变更（3.2.S.

29、2.3）重大 1,3,5,6,7,15,18 7 中度 1,3,5,6,7,15 4，7,8 微小 1,6,7,15,16 检查项目和标准（3.2.S.2.3）减少/限度放宽 中度 1-4,17 9,10,11,12,13 微小 1,2,16,17 增加/限度更严 14 中度 1,4,7,12,13,14，9,10,12,15,16 微小 1,4,17 人血白蛋白原料血浆（3.2.S.2.3）采浆站（检测地址）增加/替换 17 中度 12,13,14,15 采浆站（检测地址）减少 微小 引入病毒标记物的测试 6 重大 20 前提条件：11 1、全部替换成化学成分。12 2、变更为符合药典标准的

30、生物源性材料，如小牛血清、胰蛋白酶、SPF 鸡13 第13页/共 59 页 胚等，人血浆衍生物料除外。1 3、关键成分的变更（如：增加、去除、替换、增多、减少、生产商改变）。2 4、经评估不影响产品关键质量属性。3 5、非关键成分的变更（如：增加、去除、替换、增多、减少、生产商改变）。4 6、引入的新检测对病毒风险评估产生重大影响。5 7、非培养基成分，非 PEG、脂肪酸链等。6 8、限如从 A 盐更换为作用机理类似的 B 盐；或者不改变物质种类，只改变7 生产商（供应商）的。8 9、原料药/原液质量标准的变化未超出已批准的限度。9 10、原料药/原液杂质谱的变化未超出已批准的限度，没有新的杂

31、质出现。10 11、标准因不适用而减少，应为微小变更。11 12、变更不是由于生产中持续出现的非预期事件或稳定性因素引起的。12 13、检测项目不涉及关键质量属性（如纯度、杂质、关键理化性质等）的检13 测。14 14、人血浆检测项目。15 15、物料质量标准的变更在已批准限度范围内。16 16、适用时，物料级别相同或质量等级更高。17 17、新增/替换的人血采浆站已在原产国获批，且血浆采集过程不发生变更。18 技术要求：19 1、说明变更理由。提供生产用原材料的来源，变更前后活性成分改变的情20 况、质量标准异同及质量检定报告。关键原材料需提供三批检验报告，评价质量21 稳定和可接受性。若涉

32、及分析方法变更，需要提供新方法的方法学验证。22 第14页/共 59 页 2、若涉及,评价动物源性或者人源性（生物体液、组织、器官、细胞系）物1 料的病毒学安全性。涉及牛源性物质的，需进行 TSE 安全性风险评估。需具备2 非疫区来源证明，符合国家相关规定和“最小化通过人和兽用医疗产品传播动物3 海绵体脑病风险的指南注释”（EMA）。建议使用重组产品替换动物源性原材料，4 最大限度降低产品安全风险。5 3、进行至少三批商业生产规模原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）的试6 生产和工艺验证。进行变更前后工艺过程控制和产品质量对比研究。证明两种来7 源的原材料的适用性和原料药/原液和制剂（若对制剂

33、有影响）可比性。8 4、如涉及，修订变更后产品质量标准，并对相关的新分析方法进行法学验9 证。10 5、除有特殊要求外，对变更前后商业生产规模原料药/原液和制剂(如对制11 剂有影响)进行至少三个月加速和/或强制降解条件下的稳定性对比研究，并通过12 表格对变更前后的数据进行比较，变更前的数据应可以来自历史稳定性检测结13 果。对变更后商业化规模原料药/原液进行至少 6 个月的实时/实际温度条件下的14 稳定性试验。15 6、生产用原材料应满足生产需求，符合药典中“生物制品原材料及辅料的质16 量控制规程”及国际相关指导原则规定。17 7、生产过程中应尽可能减少使用对人体有毒、有害的材料，必须

34、使用时，18 应验证后续工艺的去除效果。除非验证结果提示工艺相关杂质的残留量远低于规19 定要求，或低于检测方法的检测限，或有依据证明其残留量在人体的可接受范围20 内，通常应在成品检定或适宜的中间产物控制阶段设定该残留物的检定项。21 8、如涉及，应按照国际通用的有关技术指导原则进行相关研究，提供生物22 第15页/共 59 页 安全性评估相关研究计划、研究资料或声明。1 9、明确变更前后的培养基成份改变情况、检测方法、质量标准并进行相应2 检定；进行培养基适用性检查试验。分析、验证培养基成份改变对产品有效成分3 生物学影响。4 10、生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质，不得使用

35、青霉素5 或其他-内酰胺类抗生素。细胞培养过程中应尽量不添加牛血清，如因培养工艺6 需要添加，培养细胞用牛血清应来源于无牛海绵状脑病地区的健康牛群，且质量7 应符合药典的有关规定。8 11、若涉及，消化细胞用的胰蛋白酶应证明无外源性或内源性病毒污染。用9 于制备鸡胚或鸡胚细胞的鸡蛋，除另有规定外，应来自无特定病原体的鸡群。生10 产过程中抗生素和防腐剂的使用应符合药典相关要求。11 12、血浆不应从血液传染病高危人群中收集。提供血浆采集中心新近3年的12 供者中确认的阳性血清转化的发生率（根据供者例数和捐献血液次数）和新供者13（即第一次检测的所有人）中确认阳性的患病率的流行病学统计资料。提供

36、血浆14 复核检验质量回顾及风险评估资料。15 13、具备采浆机构完整资料和资质证明。具有生产企业与供浆机构的合同文16 件。进口产品应具备血浆来源于非疯牛病疫情地区/国家的证明（美国、新西兰、17 澳大利亚等）。原料血浆的采集、检验、贮存和运输应当符合药典中“血液制品生18 产用人血浆”的规定和卫生部单采血浆站质量管理规范。19 14、应当与单采血浆站建立信息交换系统，出现情况及时交换信息。应当建20 立原料血浆的追溯系统，确保每份血浆可追溯至供血浆者，并可向前追溯到供血21 浆者最后一次采集的血浆之前至少3个月内所采集的血浆，或该献浆员的血液标22 第16页/共 59 页 本。该献浆员在某

37、一次献血浆后不再献血浆，可用其血液标本检测，若合格则放1 行3个月前的血浆。2 15、变更批准后稳定性研究方案，以确证原料药/原液和制剂（若对制剂有3 影响）的有效期/放置时间。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。4 16、进行至少一批商业生产规模原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）的5 试生产和工艺验证。进行变更前后工艺过程控制和产品质量对比研究。证明两种6 来源的原材料的适用性和原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）可比性。7 17、如适应，提供变更前后的生产过程质控标准。8 18、若涉及，提供非临床或临床研究数据，或合理的免临床研究申请。9 19、验证细胞传代的遗传稳定性。分析、确定

38、规模生产过程中可允许的最高10 细胞倍增数或传代代次。在生产周期结束时，应监测宿主细胞载体系统的特性，11 如细胞活率、质粒（目的基因）拷贝数、外源因子、限制性内切酶酶切图谱、目12 的基因表达水平和核酸测序分析等，证实生产期间细胞（菌）的遗传稳定性。13 20、提供变更理由以及支持性数据。14 c.生产场地、规模和工艺 15 变更事项 主要内容 前提条件 参考类型 技术要求 生产场地（3.2.S.2.1）生产厂房/生产线（生产区域/房间功能的变更）重大 1-8,16-18 1,2,3 中等 1-6,8 生产规模（3.2.S.2.2）发酵培养阶段 重大 2-10 5,8,9,10,11 中度

39、2-10 纯化阶段 重大 2-9 4,8,10,18 中度 2-9 细菌发酵或细胞培养工艺改变（不包括工艺参数改变）（3.2.S.2.2）关键 重大 2-11,20,22 中等 4,5 中度 2-11 微小 4-11,17,18 微小 8,9,11,21 分离、纯化工艺改变（不包括工艺参数改变）（3.2.S.2.2）关键 重大 2-9,22 中等 4,5 中度 2-9,22 微小 4,5,8,18 微小 8,9,21 其他工艺步骤改变关键步骤 重大 2-11,13,14 第17页/共 59 页 （3.2.S.2.2）非关键步骤 14,15 中度 2-6,8,9,10,11,13,14 增加、取

40、消或变更再过滤返工步骤 15,16 微小 8,19 生产设备（2.3.A.1）主要（关键）设备 重大 3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,20,22 12 中度 3,4,5,6,8,12,13,14 一般（非关键）设备 13 微小 8,12,13 前提条件：1 1、新生产厂房为此前已获批准的符合GMP条件的原料药/原液生产产地。2 2、生产线复制(不包括生产工艺和/或控制的任何实质性变更)。3 3、新旧生产厂房受控于同一质量保证/质量控制（QA/QC）体系。4 4、该变更不该对工艺病毒清除和/或灭活效果产生影响。5 5、产品的杂质谱的变化未超出已批准的限度。未出现新的杂质峰。6 6

41、、发酵种子不变且传代代次不变或传代代次在传代限次范围内 7 7、变更不会影响纯化工艺。8 8、原料药/原液质量标准的变化未超出已批准的限度。9 9、发酵规模改变，但仍然使用相同的生物反应器（即不使用更大的生物反10 应器）。11 10、原材料比例随规模线性变化；工艺参数仍在已批准范围内或随规模呈12 线性变化。13 11、经风险评估，该变更不会对成品的质量、安全性或疗效产生影响。14 12、若主要生产设备（如病毒灭活、冻干、分装、发酵罐、血液制品生产15 用离心机、压滤机等）变更，其与原液/原料药接触的材质或操作原理不发生改16 变。且变更设备后不会引起工艺参数实质性改变，变更控制在GMP范围

42、内的不17 在此列。18 13、其与原液/原料药接触的材质和/或操作原理不发生改变,且变更设备后19 第18页/共 59 页 不会引起工艺参数实质性改变，变更控制在GMP范围内的不在此列。1 14、工艺操作程序未改变。2 15、生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。变更工艺后的产品质3 量应不受到负面影响，更适合于商业化规模生产。4 16、仅限一次再过滤步骤，控制因过滤器完整性测试失败时的生物负载。5 拟增加的步骤不是因为反复出现的意外事件导致，且增加该过程已经工艺验证。6 17、生产用起始原材料未发生变更 7 18、变更不是因为生产中重复发生的非预期事件或基于稳定性考虑引起的。8 技术要

43、求：9 1、说明变更理由，对生产场地变更情况具体描述，包括生产厂的名称（全10 称）、地址（具体到厂房/车间、生产线、地理位置）和职责等。完成变更后生11 产设施设备的验证工作。关注对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产12 能力、生产厂家及型号等与生产工艺的匹配性。13 2、若涉及，明确生产原材料（生产厂家、级别、检测方法、质量标准）和14 设备、生产工艺和规模、质量标准（分析项目、方法和限度）、包装材料和容器15 等是否有改变。如有，提供支持性资料。16 3、开展变更相关试生产研究并进行至少连续三批的商业化规模原料药/原17 液和制剂（若对制剂质量产生影响）生产工艺验证。应明确验证批

44、次规模（是否18 与设计生产能力相符）、生产工艺代表性的分析（如，是否可覆盖常规生产规模19 范围）。验证应包括对连续生产批次符合其预定过程控制标准及质量标准进行的20 分析；病毒/细菌灭活/去除效果验证（必要时）；工艺对产品相关杂质种类和含量21 影响的分析验证；中间产物贮存时间的验证；过滤膜等介质使用寿命的研究等。22 第19页/共 59 页 4、变更可比性研究的方案的设计和计划。除特殊要求外，进行至少三批商1 业生产规模的原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）变更前后产品质量对比研2 究（生物学特性、生物活性、纯度、杂质、污染等），变更前数据可来自历史批3 次结果。4 5、除有特殊要求外，

45、对变更前后商业生产规模原料药/原液和制剂(如对制5 剂有影响)进行至少三个月加速和/或强制降解条件下的稳定性对比研究，并通过6 表格对变更前后的数据进行比较，变更前的数据应为历史稳定性检测结果。对变7 更后商业化规模原料药/原液进行至少6个月的实时/实际温度条件下的稳定性试8 验。9 6、更新稳定性研究方案，承诺进行实时批准后稳定性研究，并将批准后的10 原料药/原液生产的商业化规模制剂用于稳定性研究，以确证原料药/原液和制剂11 的有效期/放置时间。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。12 7、当可比性研究数据本身不足以确定可比性时，需要进行非临床和/或临床13 的桥接研究来确认可比性

46、。对于非临床和/或临床研究的程度和种类，需要结合可14 比性的结果，对产品认识水平、已完成的相关非临床和临床研究数据以及该药物15 的用途，基于具体情况具体分析（case-by-case）的原则来确定。如申请免除，应16 有充足的理由和依据。17 8、根据风险评估分析变更对原料药/原液质量产生的影响，阐述将变更分为18 重大、中度或微小变更的理由。详细说明变更的原因及具体变更情况（生产设备、19 工艺路线、生产过程控制方法、可接受范围等）。20 9、拟定生产工艺流程图，标明工艺步骤和过程控制参数，显示材料加入环21 节。对拟定生产工艺简要的叙述。如明确细胞发酵工艺模式、规模、发酵工艺参22 第

47、20页/共 59 页 数、内控要求（微生物污染监测、细胞密度、溶氧量等）、培养周期；说明纯化1 介质、缓冲液、洗脱液、收峰条件等主要参数和内控要求（流速、上样量、回收2 率等）。3 10、如变更导致菌（毒）种/细胞倍增代次改变，应按照药典进行生产终末4 外源因子和遗传稳定性鉴定。5 11、若涉及，提供生产原料不存在 BSE/TSE 潜在风险的信息和证据，如：6 生产商（供应商）名称、原料来源的种属和组织、动物的原产地、使用情况以及7 之前的接受情况。生产过程中应避免使用 ICH 分类中的第一类溶剂，限制使用第8 二类溶剂，如采用有机溶剂或其他物质进行提取、纯化或灭活处理等，产品的后9 续纯化工

48、艺应保证可有效去除制品中的有机溶剂或其他物质，去除工艺应经验10 证。生产过程中有机溶剂的使用及残留限值的规定应严格按照药典和 ICH“残留11 溶剂测定法”的相关要求执行。12 12、明确新设备的信息，新设备和被替换设备操作原理和关键技术参数的13 相似点和差异性的比较信息。14 13、详述生产工艺及过程控制信息。15 14、对变更后生产工艺和设备进行充分验证研究，包括对无菌生产、灭菌16 工艺的验证研究。17 15、若涉及，提供与产品接触的共用设备提供共享设备的交叉变更程序的18 信息。19 16、药品生产技术转让按有关药品技术转让注册管理规定执行。20 17、疫苗生产场地变更一般需要进行

49、动物安全性和有效性的可比性研究。21 可根据不同疫苗的特点，选择安全性、有效性评价指标。安全性方面可考虑进行22 第21页/共 59 页 局部刺激性试验和过敏试验，有效性方面可考虑进行动物免疫原性试验。1 18、血液制品的生产厂房应为独立建筑物，不得与其他药品共用，并使用2 专用的生产设施和设备。3 19、进行相关工艺验证（如延长放置时间，抵抗额外的机械应力等），证明4 实施的返工对原料药/原液未产生影响。5 20、若涉及由非一次性使用系统变更为一次性使用系统，一次性使用系统6 应具有生产商（供应商）质量保证/质量体系，核心验证文件。进行系统 射线7 灭菌验证。对一次性使用系统进行验证，通常需

50、要考虑化学兼容性、吸附能力、8 细菌挑战、颗粒物、可提取物和浸出物、完整性等方面。若可提取物和浸出物的9 种类及含量较变更前发生变化时，应进一步评估这种变化对生产工艺（包括下游10 工艺，如病毒灭活等）及产品本身的影响，研究新出现的可提取物是否会与药物11 发生相互作用。12 21、如果需要，开展变更相关试生产研究并进行至少 1 批的商业化规模原13 料药/原液和制剂（若对制剂质量产生影响）生产工艺验证。应明确验证批次规14 模（是否与设计生产能力相符）、生产工艺代表性的分析（如，是否可覆盖常规15 生产规模范围）。验证应包括对连续生产批次符合其预定过程控制标准及质量标16 准进行的分析；病毒