除菌过滤系统验证方案51365.pdf

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1、 除菌过滤系统验证方案(总22 页)本页仅作为文档封面，使用时可以删除 This document is for reference only-rar21year.March 除菌过滤系统 验证方案 编 制 人：编制日期：审 核 人：审核日期：批 准 人：批准日期：实施日期：验证方案目录 1概述及验证方案说明 4 概述 4 验证目的 4 验证实施条件 4 2.预确认 4 目的 5 项目 5 小结 5 3.安装确认 5 目的 5 项目 5 小结 6 4.性能确认 6 目的 6 项目 6 4.2.1 过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 6 4.2.2 对药液质量影响的确认

2、 8 小结 8 5.异常情况处理程序 8 6.验证周期的确认 9 附表 预确认检查记录 10 安装确认检查记录 11 最佳泵速确认记录 12 过滤能力确认记录 13 系统损耗量及完整性确认记录 14 清洗效果确认记录 15 过滤效果确认记录 16 过滤对药液质量影响确认记录 17 性能确认小结 18 1概述及验证方案说明 概述*为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成，包括滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为*厂生产的聚醚砜滤芯，规格为 5 英寸、通过精度为 m；滤壳为上海先维过滤设备厂生产的 316L 不锈

3、钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的药用级硅胶管，内径为*英寸（*mm），壁厚为*英寸（*mm）；蠕动泵为*有限公司生产的*型工业蠕动泵。粗滤系统由滤芯（5 英寸，m），滤壳和两根各*m 长硅胶管组成；精滤系统由滤芯（5 英寸，m），滤壳和一根*m 长、一根*m 长硅胶管组成。验证目的 通过对设备厂家资质、技术文件、设备材质的检查，及对设备各项性能的试验，证明该设备符合生产工艺要求和GMP 规定。验证实施条件 1.3.1 验证用仪器设备及试剂 验证用测试仪器设备及试剂 仪器名称 要求 过滤器完整性检测仪 验证合格 pH 计 校验合格且在有效期内 紫外分光光度计 校验合格且在有效期内 不溶性微粒

4、检测仪 校验合格且在有效期内 改良马丁培养基 合格且在有效期内 硫乙醇酸盐流体培养基 合格且在有效期内 1.3.2 相关文件 验证相关文件 文件名称 作者、版本 药品生产质量管理规范（1998 年修订）药品生产验证指南（2003 版）除菌过滤器使用说明书 设备选型与购置管理规程 3SMP-4S02-1 2.预确认 目的 2.1.1 确认验证实施条件符合验证方案要求2.1.2 确认采购程序、生产厂家资质符合采购管理规程要求 项目 2.2.1 验证实施条件：按附表，预确认检查记录，检查验证实施条件符合要求。2.2.2 生产厂家的资质：按附表，预确认检查记录，检查生产厂商资质符合要求。小结：根据检查

5、标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分析，给出本验证是否继续的结论。填写附表，预确认检查记录。3.安装确认 目的 3.1.1 确认设备完整并完好 3.1.2 确认设备主要部件的材质符合 GMP 及设计要求。3.1.3 确认设备系统的密闭性符合工艺要求。3.1.4 起草设备使用、清洁、标准操作规程。项目 3.2.1 设备完整性检查：根据采购合同及设备装箱单按附表检查设备及技术资料、备品备件，并确认完整并完好。3.2.2 系统密闭性检查：按下图所示，连接整个过滤系统，不安装滤芯。封闭出料口，将进料口与压缩空气管道相连。缓慢开启压缩空气阀门，待压力表压力显示为时，关闭压缩空气阀门

6、，记录 5min 内，压力表的压力变化。系统内的压力不降低，标明系统的密闭性良好；压力降低，则标明系统有漏点。确认标准，5min 内，压力表的压力指示不得降低。3.2.3 设备使用、清洁标准操作规程的起草：按设备说明书起草设备使用、清洁标准操作规程。小结：根据检查标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分析，给出本验证是否继续的结论。4.性能确认 目的 4.1.1 确认系统的过滤速度、过滤能力符合生产工艺要求 4.1.2 确认系统对药液质量的影响符合生产工艺及质量标准要求 4.1.3 确认系统对不溶性微粒的截流能力符合生产工艺及质量标准要求 4.1.4 确认系统的残留量 4.1

7、.5 确认系统使用、清洁标准操作规程 项目 4.2.1 过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 4.2.1.1 试验要求 试验用药品为*溶液 20L 试验非连续进行 3 次，每次试验用药液必须为新配制，试验完成后必须对系统进行清洗、灭菌。滤器出口以后与滤液接触的器具必须经过洁净处理，保证滤液不被不溶性微粒污染。4.2.1.2 操作方法 按下图安装过滤系统，按3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程测试滤芯完整性；启动粗滤系统 最佳泵速确定：装入滤芯，打开蠕动泵，过滤*溶液，依次调节蠕动泵的泵速为、，直至压力表的指示为。填写附表最佳泵速确认记录，以过滤对滤

8、芯产生的压力时的泵速为最佳泵速。过滤能力确认：药液打循环 2 分钟后，用 2000ml 量筒分别接收过滤开始、过滤5L、10L、15L 及结束前 1 分钟的滤液，计算过滤速度，并记录整个过程所耗时间，求出平均滤速，并计算过滤结束时与过滤开始时的滤速变化。填写附表过滤能力确认记录，过滤时间应小于 20 分钟；最大滤速差：结束时的滤速不得小于开始时滤速的70%。完整性检查：按3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程测试滤芯完整性。系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，统计过程中取样体积，计算出系统损耗量。填写附表，系统损耗量及完整性确认记录。气泡点应；三次系统损耗量的偏差不得

9、过 50ml。清洗效果确认：将系统传至清洗灭菌室，注射用水先反冲系统 15min，再正冲 15min。每 5min 取水样一次，检测电导率；取最终冲洗水样，以冲洗用水为空白在 200800nm 波长范围内，对样品进行扫描。填写附表，清洗效果确认记录。最终冲洗水的电导率应与冲洗用水一致；最终冲洗水在 200800nm 波长范围内的吸收度不得过。启动精滤系统 检查出液口溶液澄明度检测合格后，将出液口药液返回进液口，将蠕动泵泵速调至步骤中确定的时的泵速，过滤粗滤后的*溶液 20L；过滤效果确认：用滤液冲洗接液瓶 3 遍，然后接取滤液 20ml，按不溶性微粒检查法检测不溶性微粒。另用 121，30mi

10、n 灭菌过的三角瓶接取滤液 50ml，按无菌检查法检测无菌。填写附表，过滤效果确认记录。过滤后药液不溶性微粒10m100 个/ml；25m10 个/ml。过滤后的药液应无菌。完整性检查：3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程测试滤芯完整性。系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，统计过程中取样体积，计算出精滤系统损耗量及总损耗量。填写附表，系统损耗量及完整性确认记录。气泡点应；三次系统损耗量的偏差不得过 50ml。4.2.2 对药液质量影响的确认 4.2.2.1 试验要求 试验用药液为*溶液 试验进行 3 次 4.2.2.2 操作方法 将药液用蠕动泵打入过滤系统中，将系统

11、的进、出液口封闭，放置 4 小时，作为样品 1。同时，将同一批配制的药液，不打入过滤系统，放置 4 小时，作为样品 2。将样品 1 从过滤系统中放出混匀，测量 pH 值，同时测量样品 2 的 pH 值。以样品 2 为空白，对样品 1 进行紫外扫描，波长范围为200800nm。对系统的完整性进行测试。4.2.2.3 判定标准 PH 值：浸泡前后变化不得超过。溶出物：200800nm 波长范围内的吸收度最大值不得过。滤器完整性：起泡点应 填写附表，过滤系统对药液质量影响确认记录。小结：根据检查标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分析，给出本验证是否继续的结论。填写附表，性能确认

12、小结。5.正常运行后的控制要点 灭菌前、过滤前、过滤后必须进行滤器完整性测试 按验证结果控制泵速。按验证结果清洗滤芯。滤芯的使用次数不得超过 10 次。6.验证周期的确认 过滤系统的蠕动泵更换或主要部件更换后 管路规格变更后 根据验证结果确认正常使用时的验证周期。附表 预确认检查记录 确认项目 仪器名称 型号 标准规定 是否符合 是/否 检验用 仪器确认 过滤器完整性测试仪 已通过验证 pH 计 已计量，且在有效期内 紫外分光光度计 已计量，且在有效期内 不溶性微粒检测仪 已计量，且在有效期内 生产厂家资质确认*厂 营业执照 有，且在有效期内 生产企业许可证 有，且在有效期内 组织机构代码证

13、有，且在有效期内 偏差说明及总结：偏差分析：结论：本验证是否继续：是 否 检查人：复核人：日 期：日 期：附表 安装确认检查记录设备完整性检查确认 名称 标准 保存地点 是否符合 是/否 蠕动泵装箱单 内容完整，与实际一致。档案室设备档案柜 蠕动泵合格证 型号、出厂编号与实物一致。档案室设备档案柜 蠕动泵使用说明书 型号与实物一致、内容完整。档案室设备档案柜 滤芯合格证 型号、出厂编号与实物一致 档案室设备档案柜 硅胶管合格证 型号、出厂编号与实物一致 档案室设备档案柜 安装检查确认 项目 标准 是否符合 是/否 公用工程条件 电源电压为 220V10%压缩空气管道连接到位 主要部件材质 滤壳

14、应为不锈钢 316L 硅胶管应为药用级硅胶管 滤芯应为聚醚砜 滤芯过滤精度为 m 安装情况 整机外观表面平整光滑、无机械损伤、毛刺及锐边 系统密封性检查 操作记录 判定标准 系统达的时间精滤 ，粗滤 5min 后系统内的压力精滤 ，粗滤 5min 内，压力表的压力指示不得降低 标准操作规程 标准操作规程 按照仪器说明书起草仪器的标准操作规程、清洁标准操作规程和维护保养检修标准操作规程。偏差说明及总结：偏差分析：结论：本验证是否继续：是 否 检查人：复核人：日 期：日 期：附表 最佳泵速确认记录 次数 记录项目 测试结果 时的泵速 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 泵控制旋钮位置 压

15、力（MPa）2 泵控制旋钮位置 压力（MPa）3 泵控制旋钮位置 压力（MPa）偏差说明及总结：检查人：复核人：日 期：日 期：附表 过滤能力确认记录 测试项目 测试结果 1 2 3 过滤开始时 过滤 5min 时 过滤 10min 时 过滤 15min 时 过滤结束前 总用时 最大滤速差 标准规定 过滤时间应小于 20 分钟；结束时的滤速不得小于开始时滤速的70%。是否符合 是/否 偏差说明及总结：检查人：复核人：日 期：日 期：附表 系统损耗量及完整性确认记录 完整性确认 测量值 标准规定 是否符合 是/否 粗滤系统 精滤系统 系统损耗量确认 测试内容 测试结果 粗滤系统 精滤系统 1 2

16、 3 1 2 3 配制体积 滤液体积 取样体积 系统损耗体积 三次差值 标准规定 三次系统损耗量的差值不得过 50ml 结论 符合规定 不符合规定 整体系统损耗 1 2 3 平均为：检查人：复核人：日 期：日 期：附表 清洗效果确认记录 次数 正冲电导率 反冲电导率 标准规定 是否符合 是/否 5min 10min 15min 5min 10min 15min 1 正冲、反冲 15min时电导率应与应与冲洗用水一致 2 3 测试内容 测试结果 1 2 3 最终冲洗水吸收度 判定标准 15min 时，冲洗水在 200800nm 波长范围内的吸收度不得过 是否符合 是/否 偏差说明及总结：检查人：

17、复核人：日 期：日 期：附表 过滤效果确认记录 不溶性微粒检测 次数 实测不溶性微粒 标准规定 是否符合 是/否 10m 25m 10m 25m 1 100 个/ml 10 个/ml 2 3 无菌检测 检验日期：年 月 日 报告日期：年 月 日 操作步骤：供试品处理：取本品 ml，加灭菌注射用水 ml，摇匀。倾入一 m 薄膜过滤器中，过滤。取出滤膜，等分成 份，分别加入 支装有 50ml 硫乙醇酸盐流体培养基的试管和 支装有 50ml 改良马丁培养基的试管中。阳性对照：取金黄色葡萄球菌菌液（CFU/ml）ml，接种至上步处理的1 支硫乙醇酸盐流体培养基试管中。本底对照：各取 支装有 50ml

18、硫乙醇酸盐流体培养基的试管和装有 50ml 改良马丁培养基的试管，直接培养，作为本底对照。培养天数（天）1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 硫乙醇酸盐流体培养基，培养温度 供试品 1 供试品 2 供试品 3 阳性对照 本底对照 改良马丁培养基培养温度 供试品 1 供试品 2 供试品 3 本底对照 结论 检验人：复核人：日期：偏差说明及总结：检查人：复核人：日 期：日 期：附表 过滤对药液质量影响确认记录 浸泡前后 pH 值变化 次数 浸泡前 pH值 浸泡后 pH值 前后变化值 标准规定 是否符合 是/否 1 浸泡前后变化不得超过 2 3 过滤系统溶出 次数 测量值 标准规定 是否符合 是/否 最大吸收度波长 最大吸收度 最大吸收度 1 2 3 完整性测试 次数 测量值 标准规定 是否符合 是/否 1 2 3 偏差说明及总结：检查人：复核人：日 期：日 期：附表 性能确认小结 确认项目 确认结果评价 最佳泵速确认 过滤能力确认 系统完整性确认 系统损耗量 清洗效果确认 过滤效果确认 过滤对药液质量影响确认 性能确认小结：检查人：小组长：日 期：日 期：