妇科肿瘤血清标志物检测新进展.ppt

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1、妇科肿瘤血清标志物的临床应用内容l l肿瘤标志物的应用价值l lSCC和宫颈癌l lHE4与卵巢癌l lROMA公式与良恶性卵巢癌的鉴别诊断l l小结肿瘤标志物的应用价值l l普查l l定位l l分期l l疗效监测l l良恶性鉴别l l预后判断普查l l一般不适宜对无症状人群进行普查CEA查结肠癌 普查普查 在消化病房使用在消化病房使用发病率 370/10万(0.37%)10000/10万(10%)灵敏度 95%95%特异性 70%70%真阳性数 370*95%=351.5 10000*95%=9500假阴性数 370-351.5=18.5 10000-9500=500真阴性数 99648.5

2、*70%=69753.95 90000*70%=63000假阳性数 99648.5-69753.95=29894.55 90000-63000=27000阳性预示值 0.15%26.03%阴性预示值 99.97%99.22%肿瘤标志物普查五项原则l l应十分清楚该肿瘤的发病率l l该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤l l该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效l l测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好l l普查所需费用能被接受临床：病史、体症物理检查：X光、CT、磁共振、B超、红外、核医学术前：穿刺、刮片、拉网术后：组织切片免疫：肿瘤抗原和代谢物测定分子生物：肿瘤相关基因分析肿瘤诊断辅助病理正常 间变

3、恶性 可见前期 不可见前期物质分析影像诊断SCC与宫颈癌美国2008女性生殖系统肿瘤现状SCCSCC的介绍的介绍l lSCC（Squamous cell carcinoma，鳞状细胞癌）抗原最先是在1977年由Kato分离l l丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中一员l l由两个相同的单体SCC1和SCC2组成鳞状细胞癌抗原的意义鳞状细胞癌抗原的意义l lSCC抗原在正常的宫颈上皮内存在，在增生性病变和鳞癌时表达明显增加l l升高可见于恶性疾病如食管鳞癌、肺癌、头颈鳞癌、肛门鳞癌以及宫颈癌l l天疱疮、肾功能衰竭等良性疾病也可见到有SCC的升高l lTNF-可增加皮肤细胞SCC的产生宫颈癌 85%肺癌 3

4、0%头部及颈部癌症 90%食道癌 50%肛门癌 85%皮肤癌 20%SCCSCC与鳞状上皮细胞癌各类癌症中性质为鳞状上皮细胞癌的比例：宫颈癌概况宫颈癌概况l l是女性生殖道最为常见的肿瘤l l近年来有发病率升高，发病年轻化的特点l l近年来认为HPV感染是导致宫颈癌重要的病因李媛媛（1961-2002）梅艳芳（19632003）宫颈癌死亡率宫颈癌死亡率l l在全球范围的妇科癌症中，宫颈癌是导致死亡的主要原因发生率:493,243 例/年死亡率:273,505 率/年全球范围内的死亡率为55%Sources:http:/www-dep.iarc.fr/http:/www.nacb.org/lmp

5、g/tumor_LMPG_draft_PDF.stm 肿瘤的分期期别期别 描述描述5 5年生存率年生存率0 0期期原位癌原位癌 100100期期 癌瘤限于宫颈癌瘤限于宫颈a 95%a 95%b 8590%b 8590%期期 癌瘤超出宫颈但浸润未达盆壁癌瘤超出宫颈但浸润未达盆壁癌瘤已累及阴道但未达下癌瘤已累及阴道但未达下1/31/3a 7580%a 7580%b 65%b 65%期期 癌瘤浸润已达盆壁肿瘤累及阴道下癌瘤浸润已达盆壁肿瘤累及阴道下1/31/3除外其他原因引起的肾盂积水或肾无功能除外其他原因引起的肾盂积水或肾无功能2040%2040%期期 癌瘤已超出真骨盆，侵犯膀胱或直肠粘膜癌瘤已超

6、出真骨盆，侵犯膀胱或直肠粘膜2040%2040%肿瘤期别与肿瘤期别与SCCSCC阳性率阳性率Sources:De Bruijn,et.al.“The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.”Tumor Biology 19:505-516.1998.Molina R,et.al.“CYFRA 21.1 in Patients with Cervical Cancer:Comparison with SCC and CEA.”Anticancer Research 25:

7、1765-1772.2005.预后价值预后价值宫颈癌IB期及IIA期的患者如淋巴结阳性则意味着预后较差.除了淋巴结状态之外,治疗前血清SCC浓度可作为存活期的最佳独立预测因子 Cox回归分析,p0.05:独立预后因子 p1.9g/LSCC1.9g/L,患者即使淋巴结状态为阴性患者即使淋巴结状态为阴性,其疾病复发的相对危险约为其疾病复发的相对危险约为SCCSCC正常的患者的正常的患者的3.53.5倍倍.l l关注值关注值2:2:SCC5g/L,SCC5g/L,是针对于局部晚期宫颈癌患者化是针对于局部晚期宫颈癌患者化疗响应状况预测的最佳独立鉴别点疗响应状况预测的最佳独立鉴别点.如如SCC5g/L,

8、SCC5g/L,则则无病存活期大大下降无病存活期大大下降 预后价值预后价值Source:De Bruijn,et.al.“The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.”Tumor Biology 19:505-516.1998.分类分类SCCSCCCYFRA 21.1CYFRA 21.1CEACEA无宫旁浸润无宫旁浸润 (45(45例例)22%22%9%9%11%11%宫旁浸润宫旁浸润 (74(74 例例)69%69%37%37%42%42%淋巴结阴性淋巴结阴性 (5

9、8(58 例例)31%31%10%10%19%19%淋巴结阳性淋巴结阳性 (36(36 例例)64%64%36%36%33%33%肿瘤直径肿瘤直径 4cm 4cm 4cm(87(87 例例)55%55%29%29%33%33%级级 (22(22 例例)27%27%9%9%27%27%级级 (56(56例例)64%64%29%29%36%36%级级 (41(41 例例)49%49%32%32%24%24%“除与淋巴结是否转移相关外，治疗前的SCC是预测肿瘤预后最佳的一个指标，而CYFRA21.1则非预测预后的一个独立指标。”Sources:De Bruijn,et.al.“The Clinica

10、l Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.”Tumor Biology 19:505-516.1998.Molina R,et.al.“CYFRA 21.1 in Patients with Cervical Cancer:Comparison with SCC and CEA.”Anticancer Research 25:1765-1772.2005.宫颈鳞癌的预后分析宫颈鳞癌的预后分析“淋 巴 结 阴 性，SCC 1.9 ug/L者肿瘤复发的机率要高3.5倍”“无宫旁转移SCC阳性

11、的患者复发的机率要 更 高;SCC 4/10(40%)vs.4/35(11.4%).”“SCC与肿瘤的大小相关.”不同级别的肿瘤均有SCC的升高.治疗前治疗前SCCSCC水平与预后水平与预后 PROBABILITYSCC 4 ng/mL 42 patientsMONTHSPROBABILITYSCC 2 ng/mL 50 patients mean:49 monthsMONTHS无瘤生存期总生存率与治疗前SCC相关性“治疗前的SCC水平与预后相关.”Source:De Bruijn,et.al.“The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Ant

12、igen in Cancer of the Uterine Cervix.”Tumor Biology 19:505-516.1998.Source:Molina R.“Squamous Cell Carcinoma Antigen in Clinical Practice.”Clinical Laboratory Symposium.Weisbaden,Germany.2005.Source:Molina R.“Squamous Cell Carcinoma Antigen in Clinical Practice.”Clinical Laboratory Symposium.Weisbad

13、en,Germany.2005.疗效监测疗效监测鳞状上皮细胞宫颈癌IB期分化不良患者SCC浓度变化过程.浓度的升高先于癌症复发,并意味着放疗及化疗的失败.“对接受放疗或联合接受化疗的患者进行SCC-Ag浓度的检测，是一种对治疗效果进行监测的极好方法.”Source:De Bruijn,et.al.“The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.”Tumor Biology 19:505-516.1998.癌症治疗效果监测癌症治疗效果监测 鳞状上皮细胞宫颈癌IIIB期间分

14、化中度患者放疗期间SCC浓度变化过程.3个月的放疗后尽管原发性肿瘤退缩,但浓度持续缓慢上升.7个月后证明骨转移.放疗期间SCC浓度的持续上升则意味着肿瘤的生长或癌细胞扩散至辐射区域以外.Source:De Bruijn,et.al.“The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.”Tumor Biology 19:505-516.1998.宫颈癌复发的早期检出宫颈癌复发的早期检出4674的宫颈癌复发病例SCC会在临床症状出现前上升，提早时间为27.8个月Source:A

15、.Gadducci et al./Critical Reviews in Oncology/Hematology 66(2008)10-20一线治疗后宫颈癌患者随访期间，血清SCC浓度上升与临床复发间的间隔时间HE4与卵巢癌卵巢癌的现状l l一个难题：无成熟的早期诊断方法；l l二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发；l l三个进展：手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、紫杉醇+卡铂化疗方案l l四个焦点：保留生育/生理功能、早期的辅助治疗、晚期的治疗、复发的诊断和治疗卵巢癌的诊断l l骨盆扫描骨盆扫描l l超声检查超声检查l lCTCT扫描扫描l

16、 lCA125 CA125 测定测定ACOG ACOG 推荐绝经前妇女超过推荐绝经前妇女超过 200 U/200 U/mLmL 或绝经或绝经后妇女大于后妇女大于 35 U/35 U/mLmLl l活检活检l l其它的后续检查其它的后续检查 (肠镜、胸片、肠镜、胸片、PET CTPET CT等等)Roett MA and Evan R.Am Fam Physician.2009;80:609-616.American Cancer Society卵巢癌中CA125的应用Sturgeon C et al.Clin Chem.2008;54:e11-e79EGTMEGTMESMOESMONCCNNC

17、CNNIHNIHNACBNACBScreeningScreeningEarly Detection in Early Detection in hereditary syndromeshereditary syndromesDifferential Diagnosis Differential Diagnosis of suspicious massof suspicious massMonitoring therapyMonitoring therapyDetection of Detection of RecurrenceRecurrencePrognosisPrognosis卵巢癌标志物

18、应用现状卵巢癌标志物应用现状CA125 同样可在下列情况中升高:子宫内膜异位怀孕出血性囊肿盆腔炎异常浆膜积液CA125 针对于卵巢癌的诊断价值在 30-50%of 一期患者中升高 80%的晚期患者中升高需要更为出色的诊断方法:帮助患者选择正确的治疗方式,以获得最佳的治疗效果然而I/II期卵巢癌检出灵敏度较低术前确诊可改善卵巢癌预后术前确诊可改善卵巢癌预后l l 2020的妇女在一生中会存在盆腔肿块的妇女在一生中会存在盆腔肿块l l 5%-10%5%-10%的存在盆腔肿块的妇女需要最终接的存在盆腔肿块的妇女需要最终接受手术受手术l l 其中，其中，13%-21%13%-21%的妇女罹患卵巢癌的妇

19、女罹患卵巢癌l l 由由GYN/ONCGYN/ONC做的卵巢癌手术可提高患者生存做的卵巢癌手术可提高患者生存率率 对于患者进行危险分级的工具诊断难题:是否有方法在术前就能确认盆腔肿块的良性或恶性状况？ROMA公式与良恶性卵巢癌的鉴别诊断ROMARisk of Malignancy Algorithm恶性肿瘤危险程度计算公式 针对存在腹部肿块患者进行危险评估的工具针对存在腹部肿块患者进行危险评估的工具计算公式计算公式 绝经前妇女绝经前妇女:PI=-12.0+2.38 x LNHE4+0.0626 x LNCA125:PI=-12.0+2.38 x LNHE4+0.0626 x LNCA125 绝

20、经后妇女绝经后妇女:PI=-8.09+1.04 x LNHE4+0.732 x LNCA125:PI=-8.09+1.04 x LNHE4+0.732 x LNCA125l l预测可能性预测可能性 (患有卵巢癌的可能性患有卵巢癌的可能性)预测可能性预测可能性%=%=exp(PIexp(PI)/1+)/1+exp(PIexp(PI)*100)*100ROMAROMAROMAROMA截断值截断值截断值截断值ROMAROMA分级准确性表现分级准确性表现HE4的研究l lHE4 HE4（Human Human EpididymisEpididymis SecretorySecretory Protei

21、n 4,Protein 4,人附睾分泌蛋白人附睾分泌蛋白4 4）l l19911991年由年由KirchhoffKirchhoff等从人的附睾中克隆出等从人的附睾中克隆出cDNAcDNA，基因定位在染色体，基因定位在染色体 20q12-q13.120q12-q13.1，全长，全长为为12kb12kb左右，由左右，由5 5个外显子和个外显子和4 4个内含子组成，个内含子组成，编码的蛋白质与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同编码的蛋白质与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同源性，是一种酸性蛋白质。源性，是一种酸性蛋白质。l l19991999年年SchummerSchummer等发现等发现HE4 mRNAHE4

22、 mRNA在卵巢癌在卵巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中组织中高表达，而在癌旁组织中 不表达。不表达。HE4HE4在恶性肿瘤中的高表达多见于卵巢癌、子宫内膜在恶性肿瘤中的高表达多见于卵巢癌、子宫内膜癌，少见于肺腺癌及间皮瘤。癌，少见于肺腺癌及间皮瘤。l lHE4HE4在早期（在早期（I I期）的卵巢癌中的敏感性及检测卵期）的卵巢癌中的敏感性及检测卵巢癌总的敏感性均高于巢癌总的敏感性均高于CA125CA125，是卵巢癌敏感及，是卵巢癌敏感及特异的标志物，可用于对卵巢癌的早期诊断及辅特异的标志物，可用于对卵巢癌的早期诊断及辅助监控卵巢癌患者的治疗情况助监控卵巢癌患者的治疗情况l l英国的一项研究对英

23、国的一项研究对200200，000000妇女用妇女用3030多种肿瘤多种肿瘤标记物分别单独或与标记物分别单独或与CA125CA125联合进行卵巢癌筛查，联合进行卵巢癌筛查，HE4HE4可以使诊断卵巢癌的敏感度和特异度提高可以使诊断卵巢癌的敏感度和特异度提高。HE4的研究HE4 HE4 在各类癌症中的基因表达在各类癌症中的基因表达Galgano MT,et al.Modern Pathol.2006;19:847HE4 HE4 在卵巢癌中的免疫组化研究在卵巢癌中的免疫组化研究Galgano et al Modern Pathol(2006)19;847-853 Drapkin et al Can

24、cer Res(2005)65;2162-2169HE4 抗原在浆液性、子宫内膜样及透明状细胞性卵巢癌中高表达。未分化和移行细胞癌中有表达。在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。多联肿瘤标志物灵敏度表现多联肿瘤标志物灵敏度表现_ _针对所有癌症类型及期别进行统计针对所有癌症类型及期别进行统计 Sensitivity(%)atSensitivity(%)at MarkerMarker ROC-ROC-AUC(%)AUC(%)95%95%SpecificitySpecificity98%98%SpecificitySpecificityCA125CA12583.683.643.343.323

25、.923.9HE4HE490.890.872.972.964.264.2CA125+HE4CA125+HE491.491.476.476.471.671.6CA125+SMRPCA125+SMRP86.386.356.856.850.750.7CA125+CA72-4CA125+CA72-486.286.245.145.131.431.4HE4+SMRPHE4+SMRP91.491.471.671.665.765.7HE4+CA72-4HE4+CA72-490.990.970.270.267.267.2CA125+HE4+SMRPCA125+HE4+SMRP91.191.174.774.771

26、.771.7CA125+HE4+CA72-4CA125+HE4+CA72-491.491.478.778.771.571.5CA125与HE4联合检测对于卵巢癌具有最佳灵敏度表现Moore RG et al.Gynecol Oncol 2008;108:402-408各肿瘤标志物针对于各肿瘤标志物针对于I I期卵巢癌的灵敏度表现期卵巢癌的灵敏度表现 Sensitivity(%)atSensitivity(%)at MarkerMarker ROC-AUC ROC-AUC(%)(%)95%95%SpecificitySpecificity98%98%SpecificitySpecificityC

27、A125CA12570.070.015.115.17.77.7HE4HE476.576.545.945.930.830.8SMRPSMRP64.664.630.330.315.415.4CA72-4CA72-474.774.723.123.123.123.1CA125+HE4CA125+HE475.175.139.539.538.438.4CA125+SMRPCA125+SMRP72.872.830.630.623.023.0CA125+CA72-4CA125+CA72-471.771.730.030.023.123.1CA125+HE4+CA72-4CA125+HE4+CA72-475.57

28、5.538.438.438.438.4HE4独立检测针对于I期卵巢癌具有最佳灵敏度Moore RG et al.Gynecol Oncol 2008;108:402-408组别组别组别组别总总总总例数例数例数例数CA125CA125HE4HE4阳性（阳性（阳性（阳性（%）阴性（阴性（阴性（阴性（%）阳性（阳性（阳性（阳性（%）阴性（阴性（阴性（阴性（%）卵巢癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌术术术术前前前前组组组组13131111（84.6284.62）2 2（15.3815.38）8 8（61.5461.54）5 5（38.4638.46）卵巢癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌术术术术后后后后组组组组35351919（

29、54.2954.29）1616（45.7145.71）1414（4040）2121（6060）卵巢囊卵巢囊卵巢囊卵巢囊肿组肿组肿组肿组50502020（4040）3030（6060）0 0（0 0）5050（100100）子子子子宫宫宫宫肌瘤肌瘤肌瘤肌瘤组组组组42427 7（16.6716.67）3535（83.33)83.33)1 1（2.42.4）4141（97.697.6）表表表表观观观观正常正常正常正常组组组组46460 0（0)0)4646（100100）0 0（0)0)4646（100100）诊诊诊诊断指断指断指断指标标标标特异性特异性特异性特异性灵敏度灵敏度灵敏度灵敏度阳性阳性

30、阳性阳性预预预预期期期期值值值值阴性阴性阴性阴性预预预预期期期期值值值值CA125CA12558.69%58.69%62.5%62.5%34.49%34.49%81.82%81.82%HE4HE499.27%99.27%45.83%45.83%95.65%95.65%84.05%84.05%CA125与HE4的阳性率统计HE4的cut off值是绝经前妇女为70pmol/L，绝经后妇女为140pmol/L病例编号病例编号年龄年龄CA125CA125水平水平（U/mlU/ml）HE4HE4水平水平（pmolpmol/ml/ml）ROMAROMA值值（%）1 124248.48.468.668.6

31、14.114.12 22626123.5123.582.282.223.023.03 3303047447421021075.275.24 4353543943918318368.568.55 54141260.6260.689.489.427.727.76 6474752.252.2101.9101.932.132.17 750501000010000831.1831.199.699.68 85353320.7320.777.277.265.765.79 95555695.5695.5316.2316.293.693.6101056561270.51270.5362.1362.196.396

32、.31111575727.427.477.177.124.824.81212575757.857.865.765.731.631.613136161973.8973.8502.1502.196.896.8卵巢癌手术前组13例病例的ROMA值 选取卵巢癌术前组的13例病例进行ROMA指数计算，并计算相关风险系数。按照50岁作为区分绝境前绝经后的判断标准。绝经前妇女ROMA值大于12.9%，绝经后妇女ROMA值大于24.7%认为是高风险。小结小结1.1.治疗前治疗前SCCSCC浓度可被视为具有显著意义的独立浓度可被视为具有显著意义的独立预后因子预后因子,以此能够判断尚处于局部期患者较以此能够判断尚处于局部期患者较差的预后差的预后2.2.SCCSCC可作为术后治疗期间癌症复发或恶化早期可作为术后治疗期间癌症复发或恶化早期检出的标志物检出的标志物3.3.当当CA 125 CA 125 与与 HE4 HE4 共同使用时共同使用时,对于卵巢癌患对于卵巢癌患者的管理提供了更为灵敏的诊断工具者的管理提供了更为灵敏的诊断工具,提升对提升对于于I I期卵巢癌的检出率期卵巢癌的检出率4.4.通过通过ROMAROMA计算计算,对于存在腹部肿块的患者在对于存在腹部肿块的患者在术前提供准确的恶性危险程度分级信息术前提供准确的恶性危险程度分级信息.THANKS