(精品)第十章降血糖药和利尿药.ppt

《(精品)第十章降血糖药和利尿药.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《(精品)第十章降血糖药和利尿药.ppt（80页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第十章第十章降血糖药和利尿药降血糖药和利尿药1第十章第十章第一节降血糖药物Synthetic Hypoglycemic Drugs2第一节 降血糖药3血糖血糖4.444.446.67mmol/L6.67mmol/L食物食物肝糖原肝糖原糖异生糖异生H H2 2O O、COCO2 2、能能糖原糖原脂肪、脂肪、氨基酸、氨基酸、核糖等核糖等随尿排出随尿排出8.89mmol/L8.89mmol/L消化吸收消化吸收分解分解非糖物质非糖物质合成合成氧化氧化转变转变血糖的来源和去路4糖尿病糖尿病 胰岛素依赖型（胰岛素依赖型（型）型）胰岛素及其类似物胰岛素及其类似物 非胰岛素依赖型（非胰岛素依赖型（型）型）胰岛

2、素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 糖尿病（糖尿病（diabetes mellitusdiabetes mellitus，DMDM）是一种糖、蛋）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及尿糖。尿糖。5糖尿病分类胰岛细胞受损，胰岛素分泌水平降低6 口服降糖药分类（作用机制）v1、促、促进进胰岛素分泌胰岛素分泌甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲*v2、增加外周葡萄糖利用、增加外周葡萄糖利用二甲双胍二甲双胍v3、胰、胰岛岛素分泌模式素分泌模式调节剂调节剂那格列奈那格列奈7口服降糖药分类（作用机制）v4、胰岛

3、素增敏剂、胰岛素增敏剂噻唑烷噻唑烷二二酮酮v5、减少肠道吸收葡萄糖的药物、减少肠道吸收葡萄糖的药物-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖阿卡波糖v6、改善糖尿病并发症、改善糖尿病并发症8一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物 1.1.胰岛素胰岛素v是胰脏是胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗细胞分泌的一种肽类激素，是治疗型糖型糖尿病的有效药物。尿病的有效药物。人胰岛素的化学结构由人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。个氨基酸组成。分成两个肽链：分成两个肽链：A链含链含21个氨基酸个氨基酸 B链含链含30个氨基酸。个氨基酸。92 2胰岛素类似物胰岛素类似物 v现开发的多数胰岛素类似物均是在现开发的多数胰

4、岛素类似物均是在B B链链C C末端末端2828位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。类似物比天然胰岛素更为速效或长效。10v主要的胰岛素类似物包括：主要的胰岛素类似物包括：v赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（insulin insulin lisprolispro）：）：是将人胰岛素是将人胰岛素B28B28位上位上的脯氨酸与的脯氨酸与B29B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。岛素类似物。v门冬胰岛素（门冬胰岛素（insulin insulin aspartaspart）：）

5、：将胰岛素将胰岛素B28B28位的脯氨位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。力低于人胰岛素。甘精胰岛素（甘精胰岛素（insulin insulin glargineglargine）：）：将人胰岛素的将人胰岛素的A21A21位天位天冬酰氨换成甘氨酸和在冬酰氨换成甘氨酸和在B30B30位苏氨酸后加两个精氨酸。位苏氨酸后加两个精氨酸。地特胰岛素（地特胰岛素（insulin insulin detemirdetemir）：）：是将胰岛素是将胰岛素B29B29位赖氨酸位赖氨酸的的N N上上14-14-碳肉豆蔻酰化，该

6、脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。而产生长效作用。11 二、胰岛素分泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)(Promoter to Insulin Secretion)v胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲第二代：格列本脲第二代：格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪第三代：格列美脲第三代：

7、格列美脲 122、胰岛素分泌促进剂:磺酰脲类磺胺异丙基噻二唑氨磺丁脲因骨髓抑制和肝毒性而停用131 1磺酰脲类磺酰脲类v（1 1）发展史：）发展史：19551955年发现具有抗菌活性的氨年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（苯磺丁脲（carbutamidecarbutamide）具有更强的降血糖）具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。后被停用。14第一代磺酰脲类衍生物15第二代第二代磺酰脲类衍生物磺酰脲类衍生物v70年代合成年代合成格列齐特 格列本脲:强

8、效降糖药，作用比甲苯磺丁脲强100250倍格列吡嗪16新一代口服降糖药v格列美脲（Glimepiride）特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人，降糖效果与格列本脲相似，用量较小，更安全17重点药物：甲苯磺丁脲v4-甲基-N-(丁氨基)羰基 苯磺酰胺18理化性质v酸性v水解性v鉴别反应19酸性v有磺酰脲结构v可溶于氢氧化钠溶液中用于酸碱滴定测定含量20水解及鉴别反应Mp 138 21合成v由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备22代谢v甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活半衰期约6h，短效降糖药23第一代药物的代谢特点氯磺丙脲：不易代谢氯磺丙脲：不易代谢t1/2为为36h，一旦出现低血糖

9、，一旦出现低血糖难以调节难以调节醋酸己脲：羰基还原为仲醇，醋酸己脲：羰基还原为仲醇，活性增强，时间延长活性增强，时间延长妥拉磺脲：中间体有活性，妥拉磺脲：中间体有活性，时间较甲苯磺丁脲长时间较甲苯磺丁脲长24作用机制v主要阻滞ATP敏感钾通 道，促进胰细胞释放胰岛素 v长期用药减少肝脏对胰岛素的消除改善外部组织胰岛素的敏感性增加胰岛素受体的数量，增强胰岛素与受体的结合25第二代代表药物：格列本脲vN-2-4-(环己氨基)羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 结构特点：苯磺酰基对位引入较大的结构侧链26稳定性v常温干燥环境中稳定v潮湿环境中可发生水解水解27格列本脲代谢v脂环氧化失

10、活顺式顺式-3-羟基格列本脲羟基格列本脲反式-4-羟基格列本脲代谢产物仍有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用283、增加外周葡萄糖利用:双胍类29代表药物：二甲双胍v1,1-二甲基双胍盐酸盐v结构特点双胍母核连接不同侧链30强碱性v强碱性v盐酸盐近中性31合成v由氯化二甲基铵和双氰胺缩合32双胍类的降糖机制双胍类的降糖机制v不促进胰岛素的分泌v增加葡萄糖的无氧酵解和利用增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用33作用特点v 抗高血糖药对正常人无降

11、糖作用v具有降血脂、血压，控制体重的作用肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者首选344、胰岛素分泌模式调节剂:苯丙氨酸类v那格列奈v(-)-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸35结构特点v苯丙酸类衍生物v手性药物活性高出100倍36作用机制v与磺酰脲类相似阻滞ATP敏感钾通道，促进胰细胞释放胰岛素v选择性较高，故对心血管的影响较小，安全性高37作用特点v对K+-ATP通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式v对血糖水平更敏感，增强其在高血糖下活性v在代谢受损时作用更强v反复应用无去敏作用胰岛素分泌模式调节剂 餐时血糖调节剂38临床应用v“进餐服药，不进餐不服药”餐

12、前15min15min39瑞格列奈和米格列奈405、胰岛素增敏剂41胰岛素增敏剂v治疗治疗提高患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状提高患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态态v噻唑烷二酮42马来酸罗格列酮v 5-42-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲基-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐43临床应用vII型糖尿病患者适于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平其他口服抗糖尿病药物或胰岛素治疗欠佳44同类药物v 1997年上市的曲格列酮因肝损害而撤出市场v 比格列酮,1999年上市吡格列酮45 小结v1、重点药物：甲苯磺丁脲*促促进进胰岛素分泌胰岛素分泌v2、增加外周葡萄糖利用、增加外周葡萄糖利用二

13、甲双胍二甲双胍v3、胰、胰岛岛素分泌模式素分泌模式调节剂调节剂那格列奈那格列奈46v4、胰岛素增敏剂、胰岛素增敏剂噻唑烷噻唑烷二二酮酮v5、减少肠道吸收葡萄糖的药物、减少肠道吸收葡萄糖的药物-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖阿卡波糖47第二节第二节 利尿药利尿药Diuretics48原尿 180LNa 600g终尿 12LNa 35g尿的生成过程肾小球滤过肾小管和集合管的重吸收49分类(利尿作用强弱)v高效利尿药：呋塞米v中效利尿药：氢氯噻嗪v低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶50分类（结构）v 磺酰胺类及苯并噻嗪类v 其他螺内酯氨苯蝶啶51一、磺酰胺类及苯并噻嗪类v 发现1937年观察到服用磺

14、胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症v磺胺类药物抑制了肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+、HCO3-和H2O的排出量增加，即产生利尿作用所致52v碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺低效利尿药利尿作用是磺胺的23倍低效利尿药53v苯磺酰胺的衍生物的研究1,3-苯二磺酰胺4-氨基氨基-6-氯氯-1,3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺利尿作用明显增强54v羧基取代磺酰胺基得到一系列具有利尿作用的药物呋噻米活性最好布美他尼布美他尼呋噻米呋噻米高效利尿药4-氨基氨基-6-氯氯-1,3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺55v 氨基以脂肪酸酰化，增强利尿作用46个碳原子活性最强4-氨基氨基-6-氯氯-1,3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺56v甲酸酰化

15、，环合为氯噻嗪口服有效的低毒利尿药v还原后得到氢氯噻嗪活性更强还原中效利尿药57发现小结副作用中效利尿药高效利尿药低效利尿药58一、呋噻米v2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸v多取代的苯甲酸59弱酸性弱酸性vpKa3.9v可溶于碱性溶液可溶于碱性溶液60水解性及鉴别反应61代谢代谢v体内多以原药排泄体内多以原药排泄v少部分与葡萄糖醛酸结合少部分与葡萄糖醛酸结合v少量代谢为少量代谢为5-磺酰胺基磺酰胺基-4-氯氯-邻氨基苯甲酸邻氨基苯甲酸62临床应用v强效利尿药v急性左心衰，肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等63二、氢氯噻嗪二、氢氯噻嗪v6-氯氯-3,4-二氢二氢-2

16、H-1,2,4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪-7-磺酰胺磺酰胺-1,1-二二氧化物氧化物2H-1,2,4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪4H-1,2,4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪64理化性质v酸性v水解性v鉴别反应65酸性酸性vpKa(HA)=7.0，9.2易溶于碱水溶液易溶于碱水溶液如如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺和氨水中，有机碱和正丁胺66水解性及鉴别反应v水解生成4-氨基氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺温度高，速度加快67类似药物类似药物甲氯噻嗪甲氯噻嗪氢氟噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪苄氟噻嗪68三、三、乙酰唑胺vN-(5-氨磺酰基氨磺酰基-1,3,4-噻二唑噻二唑-2-基基)乙酰胺乙酰胺2569理化性质理化性质

17、v显弱酸性显弱酸性磺酰氨基的氢离子能解离磺酰氨基的氢离子能解离v可形成钠盐可形成钠盐70抗微生物感染？v没有抗感染作用与对氨基苯甲酸的结构无相似性从磺胺类药物的作用机理分析71作用机制v碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂72 乙酰唑胺与碳酸酐酶作用乙酰唑胺与碳酸酐酶作用v磺胺基团与碳酸离子结构相似磺胺基团与碳酸离子结构相似抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的10001000倍倍73作用v长时间使用导致碱性尿和酸中毒长时间使用导致碱性尿和酸中毒失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡v利尿作用有限利尿作用有限v治疗治疗 青光眼、脑水肿青光眼、脑水肿74四、螺内酯v 17-羟基-3-氧-7-(乙酰硫基)-17-孕甾-4-烯-21-羧酸-内酯75代谢脱乙酰巯基内酯水解76螺内酯的作用v盐皮质激素（醛固酮）的完全拮抗剂抑制排钾和重吸收钠的作用v副作用高血钾抗雄激素作用77五、氨苯蝶啶五、氨苯蝶啶v 在远曲小管影响的Na重吸收和K排除v 保钾排钠作用氨苯蝶啶氨苯蝶啶78小结79小结v利尿药的发现v 利尿药的结构特点v高效利尿药：呋塞米v中效利尿药：氢氯噻嗪v低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶80