COPD 炎症及激素剂量的选择.ppt

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1、ICS/LABA联合联合治疗治疗COPDSRD-2010-SS-01-0772中国中国COPD现状惊人现状惊人需要予以充分注意！需要予以充分注意！COPD是中国主要致死性疾病是中国主要致死性疾病(2005年年)2005年城市城市居民主要疾病 死亡构成占总死亡数(%)农村农村居民主要疾病死亡构成占总死亡数(%)1恶性肿瘤22.7呼吸系统疾病呼吸系统疾病(主要是主要是COPD)23.52脑血管病22.2脑血管病21.23心脏病17.9恶性肿瘤20.14呼吸系统疾病呼吸系统疾病(主要是主要是COPD)12.6心脏病11.85损伤和中毒8.3损伤和中毒8.5中国卫生统计年鉴中国卫生统计年鉴2006.中

2、国中重度中国中重度COPD患者占患者占2/3COPD总患病率8.2%中度中度46.3%轻度24.4%重度重度20.7%极重度4.9%一项由25,627名40岁的中国受试者参加的大型患病率调查结果显示，中国COPD患病率为8.2%(FEV1/FVC8患者百分比患者百分比40%05101520253000-11-22-33-44-66-88患者百分比患者百分比年急性加重率年急性加重率 即使即使FEV1 50%预计值预计值的的COPD患者患者也存在急性加重也存在急性加重GOLD分期分期IIFEV1 50%预计值的预计值的COPD患者患者GOLD分期分期III-IVFEV1 50%预计值的预计值的CO

3、PD患者患者(急性加重：需抗生素 糖皮质激素的症状恶化)年急性加重率年急性加重率 COPD急性加重发生越频繁，患者生活质量越差急性加重发生率分类00.51.01.52.02.53.03年内无较少1.65/年方差分析 p50 30-49 80%通常可伴有或不伴有咳嗽、咳痰。此时，患者本人未不认识到自己的肺功能是异常II 期中度5080%伴有症状的进展和气短，运动后气短更为明显。此时，常常由于呼吸困难或疾病的加重，患者会去医院就诊。III 期重度3050%气短加剧，反复出现急性加重，影响患者的生活质量。IV 期极重度30%或50%+慢性呼吸衰竭合并有慢性呼吸衰竭。患者的生活质量明显下降，如果出现急

4、性加重则可能有生命危险GOLD guidelines.www.goldcopd.orgGOLD2008 www.goldcopd.org小小 结结中国COPD疾病的现状COPD成为中国主要致死性疾病大多数中国COPD患者病情为中重度COPD被严重诊断不足对于病情相对较轻的COPD患者来说，已经存在急性加重生活质量下降疾病进展快随疾病进展，心血管疾病死亡率增加因此，应在疾病早期积极有效治疗，以预防急性加重发生和生活质量下降预防疾病进展和死亡率SRD-2010-SS-01-0772如何解决这一问题？如何解决这一问题？需要发现主要矛盾需要发现主要矛盾SRD-2010-SS-01-0772GOLD 2

5、008：COPD定义定义lCOPD是一种可以预防和可以治疗的疾病，常伴有一些明显的全身效应，可对患病个体带来严重后果。l气道不完全可逆性气流受限为其特征。l气流受限通常呈进行性加重，并与气道对有害微粒或气体的异常炎症异常炎症反应有关。GOLD2008。www.goldcopd.orgSRD-2010-SS-01-0771SRD-2010-SS-01-0772ATS/ERS2004:COPD包括包括慢性支气管炎和肺气肿慢性支气管炎和肺气肿www.ats.orgSRD-2010-SS-01-0771COPD：肺功能随年龄加速下降：肺功能随年龄加速下降是其特征之一是其特征之一Fletcher&Pet

6、o,1977从不吸烟或非易感者从不吸烟或非易感者65岁时戒烟岁时戒烟45岁时戒烟岁时戒烟经常吸烟的易感者经常吸烟的易感者1007550025255075年龄年龄(岁岁)FEV1(与25岁时指标的比值%)活动能力丧失活动能力丧失死亡死亡0255075100255075全身效应呼吸衰竭心血管疾病急性加重住院治疗呼吸困难呼吸困难活动受限活动受限COPD:自然病程自然病程FEV1(与与25岁时预计值的比值岁时预计值的比值%)年龄年龄Fletcher&Peto,1977肺部炎症肺部炎症肺部炎症肺部炎症COPD 病理病理氧化应激氧化应激氧化应激氧化应激蛋白酶蛋白酶蛋白酶蛋白酶宿主因素和放大机制宿主因素和放

7、大机制吸烟吸烟吸烟吸烟生物燃料颗粒物生物燃料颗粒物生物燃料颗粒物生物燃料颗粒物COPD的发病机制的发病机制GOLD2008。www.goldcopd.orgSRD-2010-SS-01-0771哮喘哮喘过敏因素COPD有害因素哮喘的气道炎症哮喘的气道炎症CD4+T细胞,嗜酸性粒细胞COPD气道炎症气道炎症CD8+T细胞,巨噬细胞,中性粒细胞可以逆转可以逆转 气流受限气流受限 不能完全逆转不能完全逆转 支气管收缩和气道高反应性支气管收缩和气道高反应性小气道纤维化和肺泡破坏小气道纤维化和肺泡破坏发病机制：不同的炎症细胞COPD vs 哮喘GOLD2008。www.goldcopd.orgSRD-2

8、010-SS-01-0771结构改变支气管收缩全身效应粘液纤毛功能障碍气流受限粘液分泌过多粘液粘稠粘液纤毛运输减少粘膜损伤炎症细胞数量/活性增加炎症介质水平升高:IL-8,TNF-a,LTB-4 引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡杯状细胞增生/化生粘液腺肥大平滑肌质量增加气道纤维化肺泡破坏营养状态差BMI降低骨骼肌损伤虚弱无力萎缩失去肺泡附着弹性回缩力丧失平滑肌收缩增强IL=白介素LTB-4=白三烯 B4TNF-=肿瘤坏死因子-COPD：一种以炎症为核心的，多因素构成的疾病气道炎症肺实质毁损气流受限呼吸困难COPD中气流受限的机制中气流受限的机制Perng DW et al,Current Respir

9、atory Medicine Reviews 2006:2:419-426小气道异常管壁增厚管腔内粘液栓支气管平滑肌紧张性改变支气管平滑肌紧张性改变交感神经副交感神经COPD患者气道炎症的特征健康成人COPD(+)可逆性COPD(-)可逆性 人数194840年龄,岁51.9 2.374.6 1.173.9 0.8性别,男/女5/1448/040/0FEV12.291.24 1.29 FEV1 占预计值%,955455嗜酸细胞3020-3030 痰中性粒细胞占细胞总数痰中性粒细胞占细胞总数%FEV1 下降值下降值(mL/年年)P0.01Stanescu D Thorax 1996;51:267S

10、RD-2010-SS-01-0772即使在即使在COPD早期，就存在肺部炎症，早期，就存在肺部炎症，并随病情严重程度增加而增加并随病情严重程度增加而增加0 02020404060608080100100中性粒细胞中性粒细胞巨噬细胞巨噬细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞CD4细胞细胞细胞细胞CD8CD8细胞细胞有可测量细胞数的气道有可测量细胞数的气道(%)(%)GOLD 0期期GOLD 1期期GOLD 2期和期和3期期GOLD 4期期Hogg et al.NEJM 2004;350:2645-2653.SRD-2010-SS-01-0772肺部炎症越肺部炎症越严重，肺部重，肺部组织破破坏越坏越严重重P

11、 0.001 0204060800101525完整的肺泡附着物的数目气道炎症评分 (%)20Saetta et al.Am Rev Respir Dis.1985;132:894-900.SRD-2010-SS-01-0772肺部炎症越肺部炎症越严重，气流受限越重，气流受限越严重重 P=0.01r=-0.630200400600100005060708090110外周气道组织中CD8+T细胞(细胞数/mm2)100800FEV1占预计值的百分比（%）Saetta et al.AJRCCM.1998;157:822-826SRD-2010-SS-01-0772肺部炎症加重与肺部炎症加重与发生急性

12、加重相关生急性加重相关Saetta et al.Am J Respir Crit Care Med 1994*p 0.01疾病稳定期疾病稳定期3000气道组织中性粒细气道组织中性粒细胞数目胞数目/mm225020010015050急性加重期急性加重期60%疾病稳定期疾病稳定期急性加重期急性加重期*p 30 201000诱导痰中的中性粒细胞(%)9020 308060705040FEV1 下降速率(mL/年)P 80%）中度（50%-80%）重度（50%）升高的CRP水平的倍数比存在中性粒细胞的气道比例（%）CRP：C反应蛋白Hogg et al.NEJM 2004;350:2645-2653

13、Sin/Man.Circulation 2003;107:1514-1519*P0.05SRD-2010-SS-01-0772肺功能下降 呼吸困难 急性加重 运动耐量下降健康状况恶化死亡气流受限全身效应结构改变粘液纤毛功能障碍气道炎症COPD:以炎症为核心，气流受限不完以炎症为核心，气流受限不完全可逆为特征，呈进行性加重的疾病全可逆为特征，呈进行性加重的疾病Agusti.Respir Med 2005;99:670-682.Agusti et al.ERJ 2003;21:347-360.Bernard et al.AJRCCM 1998;158:629-634.SRD-2010-SS-01-

14、0772小小 结结异常肺部炎症是COPD根本发病机制，通过破坏肺部结构，导致肺功能下降急性加重发生疾病进展“溢出”引起全身炎症，产生全身效应，最终使死亡率增加炎症在COPD早期存在，随病情加重而增加，因此需要在疾病早期积极抗炎治疗，以预防/延缓疾病进展SRD-2010-SS-01-0772糖皮质激素治疗作用如何？是否有更好疗法？吸入糖皮质激素治疗吸入糖皮质激素治疗COPD?GOLD2008:COPD治疗目标治疗目标缓解症状预防疾病进展改善运动耐力改善健康状况防治并发症防治急性加重减少死亡率GOLD2008.www.goldcopd.org短期目标中长期目标SRD-2010-SS-01-0771

15、欧洲吸入性糖皮质激素治疗阻塞性肺疾病的研究欧洲吸入性糖皮质激素治疗阻塞性肺疾病的研究 ISOLDE:轻中度轻中度 COPD,氟替卡松氟替卡松 500 g bd V2BL1.281.331.381.431.481.53PreV1V2BL 369 12 15 18 21 24 27 30 33 36试验前停用试验前停用糖皮质激素糖皮质激素口服糖皮质激素期口服糖皮质激素期（2周）周）FEV1(L)时间时间(月月)治疗期治疗期0 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 安慰剂安慰剂 校正后安慰剂校正后安慰剂 校正后丙酸氟替卡松校正后丙酸氟替卡松M Burge et al:BMJ 2000;320:1297-1303

16、n=75140-75 岁岁FEV1 1.3 LISOLDE 研究研究 氟替卡松降低氟替卡松降低COPD急性加重频率急性加重频率M Burge et al:BMJ 2000;320:1297-1303n=75140-75 岁岁FEV1 1.3 L1.320.9900.20.40.60.81.01.21.4安慰剂安慰剂氟替卡松氟替卡松 1 mg急性加重次数急性加重次数/患者患者/年年(平均平均)25%COPD:吸入糖皮质激素的抗炎作用 轻中度COPD,氟替卡松 500 g bid,为期3个月组别组别安慰安慰剂剂氟替卡松氟替卡松患者人数1416年龄(岁)64.7(5.7)64.7(6.0)男/女13

17、/113/3FEV1(%预计值)44.6(13.0)47.6(13.4)VC(L)2.8(0.8)2.8(0.8)FEV1/VC(%)0.470.46可逆程度(%)4.31(3.1)4.45(3.6)吸烟量(包*年)60.3(40)64(48.8)Hattotuwa et al AJRCCM 2002COPD:吸入糖皮质激素的抗炎作用吸入糖皮质激素的抗炎作用每每0.1mm2细细胞胞数数细细胞胞数数基线基线治疗后治疗后安慰剂(n=10)吸入性皮质激素(n=14)Hattotuwa et al AJRCCM 2002SRD-2010-SS-01-0772每每0.1mm2细细胞胞数数基线治疗后安慰剂

18、(n=10)治疗后基线吸入性皮质激素(n=14)肥大细胞Hattotuwa et al AJRCCM 2002氟替卡松氟替卡松(1000 g/天天)降低降低COPD气道上皮嗜酸细胞浸润气道上皮嗜酸细胞浸润0Verhoeven et al.Thorax 2002EG2(+)细胞比例/总区域治疗前治疗前治疗后治疗后安慰剂安慰剂氟替卡松氟替卡松0.200.150.100.05治疗治疗:1000 g/天天 x 6个月个月*P 0.001*吸入糖皮质激素治疗吸入糖皮质激素治疗COPD抑制中性粒细胞引起的炎症?NO抑制嗜酸粒细胞引起的炎症?Yes抑制肥大细胞和淋巴细胞相关的炎症?Yes糖皮质激素对COPD

19、治疗具有作用，但疗效仍有限吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素/长效长效 2受体激动剂受体激动剂联合治疗联合治疗COPD?竖线段代表标准误竖线段代表标准误15241533146414871399142612931339存活人数存活人数02468101214161801224364860728496108 120132144156到死亡的时间到死亡的时间(周数周数)死亡概率死亡概率(%)舒利迭舒利迭 12.6%安慰剂安慰剂 15.2%HR 0.825,p=0.052危险性降低幅度危险性降低幅度17.5%2.6%绝对降低幅度绝对降低幅度Calverley et al.NEJM 2007与安慰剂相比，舒利迭

20、与安慰剂相比，舒利迭 50/500治疗治疗3年年降低降低COPD患者所有原因死亡率患者所有原因死亡率(TORCH 2007)舒利迭舒利迭 50/500更好更好延缓肺功能下降速率延缓肺功能下降速率(TORCH)与安慰剂相比与安慰剂相比p 0.01p 0.01与安慰剂相比与安慰剂相比p 0.001p 0.0011.Celli et al(ATS Abstract May 07)FEV1 变化变化(ml/年年)-60-50-40-30-20-100安慰剂安慰剂沙美特罗沙美特罗丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松舒利迭舒利迭*从未吸烟从未吸烟-39ml/yr-42 ml/yr-55 ml/yr-42 ml/yr舒

21、利迭舒利迭 50/500显著降低显著降低3年内中重度急性加重次数年内中重度急性加重次数*与安慰剂比较P 0.001;与沙美特罗比较P=0.002;与氟替卡松比较P=0.024平均年急性加重次数1.130.97*0.93*0.85*降低 25%00.20.40.60.81.01.2安慰剂沙美特罗氟替卡松舒利迭Calverley PMA et al,N Engl J Med 2007;356:775-89.舒利迭舒利迭 在在COPD治疗中的地位治疗中的地位:BIOPSY 研究研究Am J Respir Crit Care Med.2006;173:736-43研究设计揭盲揭盲=诱导痰=经支气管镜肺

22、活检纳入纳入舒利迭舒利迭 50/500g bd随机化随机化筛选筛选 周周:安慰剂安慰剂 bd-40481213-1*停止原先使用的吸入/口服激素4周Am J Respir Crit Care Med.2006;173:736-43患者基线特征Am J Respir Crit Care Med.2006;173:736-43安慰剂安慰剂(n=73)舒利迭舒利迭(n=67)平均年龄平均年龄(SD)64(8)65(8)现时吸烟人数现时吸烟人数43(59%)42(63%)平均吸烟：年平均吸烟：年*包包(SD)44(22)40(25)平均平均FEV1：%预计值预计值(SD)59.3(10.8)58.4(

23、12.0)扩张支气管前扩张支气管前FEV1(L)1.68(0.47)1.67(0.44)平均可逆程度平均可逆程度 预计值预计值(%)3.93.9舒利迭舒利迭 50/500mg安慰剂安慰剂(%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-a+p=0.007肥大细胞肥大细胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-+p=0.05580400301050607020201030有利于SALM/FP的变化有利于安慰剂的变化患者的患者的FEV1 为预计值的为预计值的40-80%Barnes NC et al.Am J Respir Crit Care Med 2006

24、;173:736舒利迭舒利迭广泛减少支气管活检标本中广泛减少支气管活检标本中炎症标志物炎症标志物舒利迭舒利迭 50/500 g对对COPD气道炎症的气道炎症的抗炎作用是以往单用抗炎作用是以往单用ICS研究所未能证实的研究所未能证实的舒利迭治疗显著减少CD45+白细胞计数-80-60-40-20020P=0.002安慰剂安慰剂(n=68)舒利迭舒利迭 (n=54)与基线期相比的平均变化率与基线期相比的平均变化率(%)Am J Respir Crit Care Med.2006;173:736-43舒利迭治疗显著降低痰中性粒细胞分化百分比*校正后多因素分析校正后多因素分析(P=0.01 未校正未校

25、正)074767880828486安慰剂安慰剂(n=60)舒利迭舒利迭 (n=51)痰中性粒细胞分化百分比痰中性粒细胞分化百分比(%)基线基线 第第13周周 第第8周周基线基线第第13周周 第第8周周P=0.04*Am J Respir Crit Care Med.2006;173:736-43舒利迭治疗显著降低痰嗜酸粒细胞总数安慰剂安慰剂(n=59)舒利迭舒利迭 (n=51)00.010.020.030.04痰平均嗜酸粒细胞计数痰平均嗜酸粒细胞计数(106/ml)基线基线第第13周周基线基线第第13周周P=0.03Am J Respir Crit Care Med.2006;173:736-

26、43糖皮质激素对糖皮质激素对COPD的治疗作用的治疗作用与剂量相关吗？与剂量相关吗？抗炎作用抗炎作用改善肺功能改善肺功能提高生存率提高生存率绿脓菌素刺激支气管上皮细胞释放绿脓菌素刺激支气管上皮细胞释放IL-8 的作用的作用可被糖皮质激素抑制可被糖皮质激素抑制,效应呈浓度依赖性效应呈浓度依赖性Respiratory Medicine(2006)100,16141622氟替卡松、布地奈德和倍氯米松抑制人类气道氟替卡松、布地奈德和倍氯米松抑制人类气道平滑肌细胞趋化因子平滑肌细胞趋化因子IL-8的产生，的产生，效应呈浓度依赖性效应呈浓度依赖性M.John et al.Pulm Pharma&Ther

27、17(2004)4147氟替卡松倍氯米松布地奈德布地奈德氟替卡松糖皮质激素浓度糖皮质激素浓度布地奈德氟替卡松氟替卡松倍氯米松布地奈德糠酸莫米松和地塞米松抑制肺成纤维细胞糠酸莫米松和地塞米松抑制肺成纤维细胞所致的气道炎症和重塑，效应呈浓度依赖性所致的气道炎症和重塑，效应呈浓度依赖性Pulmonary Pharmacology&Therapeutics 16(2003)287297TNF-5 ng/ml细胞数量药物浓度自主增生无药地塞米松莫米松 药 物 浓 度 自主释放丙酸氟替卡松和沙美特罗协同抑制丙酸氟替卡松和沙美特罗协同抑制鼻病毒诱导上皮细胞产生气道重塑性生长因子鼻病毒诱导上皮细胞产生气道重塑

28、性生长因子Clinical and Experimental Allergy 2006,36,126873丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松(F)沙美特罗沙美特罗(S)F:丙酸氟替卡松；S:沙美特罗；F7：F 10-7M;*P0.05;*P0.001F+SF+S大剂量丙酸氟替卡松显著降低全身炎症标志物CRP水平Am J Respir Crit Care Med Vol 170.pp 760765,2004更高吸入激素剂量更好地延缓肺功能下降一项Meta分析结果(A)all trials and(B)trials in which a high dose of inhaled steroids was g

29、iven.Thorax 2003;58;937-941CHEST 2000;118:15761581更高吸入激素剂量更好地改善肺功能更高吸入激素剂量更好地改善肺功能基线时间（月）沙美特罗沙美特罗+茶碱沙美特罗+氟替卡松250g沙美特罗+氟替卡松500gCOPD全因死亡的相关因素分析全因死亡的相关因素分析Sin DD,Eur Respir J 2003;21:260266变量变量相对危险度相对危险度95%可信区间可信区间年龄（岁）年龄（岁）65-741.00 75-841.351.23-1.47 851.841.64-2.06查尔森合并症严重度评分查尔森合并症严重度评分 01.00 1-21.4

30、01.29-1.52 31.741.61-1.88ICU 治疗治疗#No1.00 Yes1.211.01-1.44性别性别 女性女性1.00 男性男性1.371.25-1.50吸入皮质激素吸入皮质激素 No1.00 Yes0.750.68-0.822-肾上腺素能药物肾上腺素能药物 No1.00 Yes1.231.09-1.38口服茶碱口服茶碱 No1.00 Yes1.070.97-1.18异丙托溴铵异丙托溴铵 No1.0 Yes1.251.12-1.39口服皮质激素口服皮质激素 No1.0 Yes1.080.98-1.18COPD患者生存率患者生存率与吸入皮质激素的剂量有关吗？与吸入皮质激素的

31、剂量有关吗？Sin DD,Eur Respir J 2003;21:260266使用使用ICS未使用未使用ICS累积生存率随访时间（月）使用ICS患者调整后的总体死亡率较未使用ICS者降低25%COPD患者生存率患者生存率与吸入皮质激素的剂量有关吗？与吸入皮质激素的剂量有关吗？Sin DD,Eur Respir J 2003;21:260266总计剂量死亡相对危险度 中不定量Beclomethasone 1000 g/day倍氯米松倍氯米松倍氯米松 低高RR=0.55RR=0.48糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗COPDICS/LABA联合治疗优于单用联合治疗优于单用ICS高剂量激素治疗优于低剂量

32、高剂量激素治疗优于低剂量结结 论论COPD是一种多因素构成的疾病，炎症是其核心。多种炎症细胞和炎性介质如中性粒细胞、IL-8等均参与COPD的发病。疾病严重度如肺功能下降也与炎症细胞或介质水平有关糖皮质激素对于COPD具有治疗作用，但疗效仍有限。众多COPD临床研究如TRISTAN,BIOPSY,TORCH,INSPIRE证实，ICS/LABA联合治疗舒利迭50/500 g Bid 具有显著的抗COPD炎症作用。这可能与沙美特罗和丙酸氟替卡松存在协同作用协同作用有关。研究显示，糖皮质激素对COPD炎症细胞和炎症介质具有抑制作用，且此作用呈浓度依赖性。同时，吸入激素的剂量与延缓COPD患者肺功能下降速率及改善生存率有关。