第二章 药物的杂质检查.ppt

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1、第三节 特殊杂质检查法：药物除检查一般杂质外，还需检查可能存在的特殊杂质，由于药物品种不同，所含的特殊杂质不同（与不同药物的生产、贮存有关）。检查方法也不同，一般按药物和杂质在物理、化学性质上的差异，采用物理、化学方法检查。1.利用药物和杂质在物理性质上的差异 臭味和挥发性的差异、颜色差异、溶解行为差异、旋光性差异、对光吸收差形色谱差异等。1）溶解行为的差异：如葡萄糖中检查糊精，葡萄糖在乙醇中加热溶解，糊精则不溶，规定应澄明。2）对光吸收的差异：利用药物与杂质对Vis,，UV，IR，原子吸收光谱的不同，进行检查。优点是灵敏度高，适用于微量物质的检查。UV法：肾上腺素中肾上腺酮的检查，后者在31

2、0nm处有吸收，而肾上腺素没有，规定本品配成浓度为2mg/ml的0.05mol/L HCI溶 液，于 310nm处 测 定，吸 收 度A0.05,（已知肾上腺酮 ）3）吸附或分配性质的差异（色谱差异）（1）TLC:根据药物与杂质对吸附剂的吸附或展开剂的解析能力不同，加以分离和检查。利用待检杂质的纯品作对照：用待检杂质纯品（或可能存在的杂质纯品）作为对照液，与供试液点于同一薄层板上，展开和定位后进行检查。例如ChP2000枸橼酸乙胺嗪中检查N-甲基哌嗪。板：硅胶G薄层板 点样：供试品（50mg/ml甲醇液，对照品(N-甲基哌嗪50g/ml甲醇液），各10l 展开剂：氯仿：甲醇：氨水(13：5：1

3、）显色剂：置碘蒸气中显色。规定：供试品液所显与对照品液相应的杂质斑点，颜色不得深于对照品液主斑点。将供试品液稀释成适当浓度作对照（高低浓度对照法）如ChP2000氢化可的松中检查其他甾体。板：硅胶G板。展开剂：二氯甲烷：乙醚；甲酸：水（385：60：30：2)点样：供试液：3mg/ml氯仿：甲醇(9：1)液；对照液：60 g/ml（供试液稀释液），各点样5l 显色剂：碱性四氮唑蓝。规定：供试液所显杂质斑点不得多于3个。其颜色与对照液的主斑点比较不得更深。优点：不需制备对照标准品，还可配成几种限量的对照液，简便易行，应用较多。注意：供试品与所检杂质的显色灵敏度应相同或相近，且斑点颜色相同。对照药

4、物法(2)HPLC法：利用HPLC法检查药物中的杂质。峰面积归一化法：计算各杂质峰面积的和占总峰面积的百分率，不能超过限度。检查中应注意的问题：溶剂峰不应计算在总峰面积内；色谱峰的记录时间一般为主峰保留时间的倍数。优点：简便易行，不需要杂质的对照品。缺点：在检查波长处，杂质和药物的吸收强度可能有差异，因此控制杂质峰面积的百分率不一定就是杂质的限量；同时色谱条件也影响检查结果（各杂质要求出峰）。不加校正因子的主成分自身对照法(TLC中高低浓度对照法）：当杂质峰面积与主成分峰面积相差悬殊时，可采用主成分自身对照法。检查时：将供试溶液稀释成一定浓度作为对照溶液，分别取供试溶液和对照溶液进样分析，供试

5、溶液中各杂质峰面积及其总和与对照溶液主成分峰面积进行比较，控制供试品中杂质的限量。判定时一般按两点：a.显示的杂质峰个数；b.各杂质峰面积及其总和分别与对照溶液主峰面积比较。加校正因子的主成分自身对照法 将供试溶液稀释成与杂质限度相当浓度作为对照溶液，分别取供试溶液和对照溶液进样分析，供试液中各杂质峰面积总和与校正因子相乘后与对照溶液主成分峰面积比较，计算供试品中杂质的含量。内标法测定样品中杂质的总量限度：内标峰加校正因子：配内标溶液+杂质对照溶液 作为校正因子测定液，测定内标和杂质的峰高或峰面积，计算校正因子。式中：As，AR分别为对照品溶液中内标和对照物的峰面积或峰高，Cs、CR分别为内标

6、和对照物的浓度。配内标液+供试液 测定，量出内标的峰高和杂质的峰高或峰面积，计算所测杂质含量。浓度 采用内标法时，用测定组分的峰面积与内标峰面积的比值作定量依据，可消除进样量不够准确引入的误差。外标法测定供试品中某个杂质限量：用梯度浓度的杂质对照液绘制杂质峰高与其浓度的标准曲线；供试品液同法测定，量出杂质峰高，标准曲线上查出对应的浓度C，计算杂质限量。本法由于微量注射器不易精确控制进样量，应采用定量环进样。（3）GC已广泛用于药物的含量测定和杂质检查（同HPLC)2,利用药物和杂质在化学性质上的差异1酸碱性的差异：若有杂质，可用如下方法检查：规定消耗滴定液的体积；pH值测定法；指示剂法。2氧化

7、还原性质的差异：利用药物与杂质氧化还原电位的差异进行检查，如氯化物中碘化物或溴化物的检查。3杂质与一定的试剂反应产生沉淀：如生物碱中其他生物碱的检查，多采用此法。4杂质与一定的试剂反应产生颜色：利用药物中的杂质与某些试剂发生氧化、络合、偶合等显色反应，进行药物中杂质的鉴别。5杂质与一定的试剂反应产生气体：利用此法可检查药物中的砷、硫、碳酸盐、氨盐、氰化物等。例如氰化物的检查中国药典采用：改进普鲁士蓝法；气体扩散-三硝基苯酚锂法。6药物经有机破坏后检查杂质：硒的检查；氟的检查。例：1.间苯二酚中检查邻苯二酚：邻苯二酚在酸性下，与醋酸铅反应，生成沉淀，间苯二酚不反应。规定不得发生浑浊。2.阿司匹林中检查游离水杨酸 游离水杨酸来源：a.生产中未反应完全；b、贮存中水解 影响：游离水杨酸酸性较强，对胃粘膜有刺激，酚轻基易被氧化而呈色。检出原理：ASA+Fe3+一不反应 SA+Fe3+一紫堇色检查方法：样品管：取样品0.1g，加乙醇1ml溶解 加水至50m1标准管：水杨酸0.1g加水溶解，加醋酸1ml 加水至1000m1,取出1.0m1加乙醇1ml，水48ml。样品管、标准管均加新制成稀硫酸铁铵lml，摇匀30内如显色，比较不得更深。