遗传基础A.ppt

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1、医 学 遗 传 学遗传的细胞学基础本章节重点、难点v染色质与染色体vLyon假说及染色体的剂量补偿效应1.染色质与染色体v染色质（chromatin）v染色体（Chromosome）v常染色质与异染色质常染色质(euchromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲程度小，分散度大，染色较浅且具有转录活性的染色质。异染色质(heterochromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲紧密，呈凝集状态，染色较深且没有转录活性的染色质。1.染色质与染色体结构异染色质：在各类细胞的全部发育过程中都处于凝缩状态的染色质。大多位于着丝粒区和端粒区，不具有转录活性。兼性异染色质：是指在特定细胞的某一发育阶段所具

2、有的凝缩状态的染色质。1.染色质与染色体v常染色质与异染色质性染色质（sex chromatin）是性染色体（染色体和染色体）的异染色质在间期细胞核中显示出来的一种特殊结构。包括染色质和染色质。2.性染色质2.性染色质2.1.染色质1949年，Barr在雌猫神经元细胞间期核发现一种浓缩小体，直径约为1 m。后来在其它雌性哺乳动物也发现这种显示性别差异的结构，称为染色质（X-chromatin）或小体、Barr小体。vLyon假说（Dr M.Lyon,1961）2.性染色质2.1.染色质三色玳瑁猫三色玳瑁猫2.性染色质2.1.染色质vLyon假说（Dr M.Lyon,1961）雌性哺乳动物体内仅

3、有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为染色质z染色体的剂量补偿（dosage compensation）2.性染色质2.1.染色质vLyon假说（Dr M.Lyon,1961）失活发生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2条染色体都有活性染色体的失活是随机的，但是是恒定的雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为染色质2.性染色质2.1.染色质vLyon假说（Dr M.Lyon,1961）v染色质（Y-chromatin）正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内出现的一个强荧光小体。2.性染色质2.2.染色质v性染色体学

4、说性染色体在性别决定中起核心作用。3.人类性别决定的染色体机制两条性染色体结构形态不同，染色体大一些v性染色体学说3.人类性别决定的染色体机制女性核型为XX，男性核型为XY男性决定后代性别两条性染色体结构形态不同，染色体大一些v性染色体学说3.人类性别决定的染色体机制本章节重点、难点v染色质与染色体vLyon假说及染色体的剂量补偿效应医 学 遗 传 学遗传的分子基础本章节重点、难点v遗传印迹v突变1.人类基因组的组成v基因组（Genome）是指包含在一个生物体的DNA（部分病毒是RNA）中的全部遗传信息。1.人类基因组的组成1.1.单一序列（unique sequence）在基因组中只出现一次

5、或少数几次，大多数编码蛋白质或酶类的基因即结构基因（structure gene）。在基因组中有很多拷贝的DNA序列，有些与染色体的结构相关。v高度重复序列v中度重复序列v多基因家族1.人类基因组的组成1.2.重复序列（repetitive sequence）由很短的碱基序列重复而成，长度2200 bp，重复次数106108。1.人类基因组的组成1.2.重复序列（repetitive sequence）1.2.1.高度重复序列v卫星DNA（satellite DNA）G+C1.71 1.70 1.69 1.68 DensityOD2601.人类基因组的组成1.2.重复序列（repetitive

6、 sequence）1.2.1.高度重复序列小卫星DNA(minisatellite DNA)微卫星DNA(microsatellite DNA)or STR1.人类基因组的组成1.2.重复序列（repetitive sequence）1.2.1.高度重复序列v卫星DNA（satellite DNA）v反向重复序列（inverted repeat sequence）1.人类基因组的组成1.2.重复序列（repetitive sequence）1.2.1.高度重复序列v卫星DNA（satellite DNA）G A C C T G A C C G T G T C A GG A TC T GG A

7、 C T GG C A C A G T C C T Av反向重复序列G T CC T GACG T CAGGA TCAGGAC T GCAG T CC T A回文序列（palindrome）由长度3007000 bp的序列重复而成，重复次数102105。v短分散元件（SINE）：Alu 家族v长分散元件（LINE）：Kpn家族1.人类基因组的组成1.2.重复序列（repetitive sequence）1.2.2.中度重复序列多基因家族（multigene family）是指由一个祖先基因经过重复和变异形成的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。1.人类基因组的组成1.2.重复序列（repe

8、titive sequence）1.2.3.多基因家族v类型由一个基因产生多次拷贝，具有几乎相同的顺序，成簇地排列在同一条染色体上，形成一个基因簇（gene cluster）。它们同时发挥作用，合成某些蛋白质。1.人类基因组的组成1.2.重复序列（repetitive sequence）1.2.3.多基因家族v类型一个多基因家族的不同成员成簇地分布在几条染色体上，成员间序列有所不同，编码一组关系密切的蛋白质。1.人类基因组的组成1.2.重复序列（repetitive sequence）1.2.3.多基因家族 2 1 globin gene cluster G A globin gene clu

9、ster Ancestral globin genev拟基因拟基因（pseudogene）也称假基因，指在多基因家族中，某些不产生有功能的基因产的成员，常用 表示。1.人类基因组的组成1.2.重复序列（repetitive sequence）1.2.3.多基因家族v断裂基因绝大多数真核生物编码蛋白质的基因为断裂基因（split gene），即结构基因是不连续的，中间被不编码的插入序列隔开。2.真核基因的分子结构特征v断裂基因2.真核基因的分子结构特征ExonIntronTATA boxCAAT boxGC boxAATAAAv断裂基因2.真核基因的分子结构特征侧翼序列启动子增强子终止子调控序列

10、DNA序列所携带的遗传信息，通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程。DNARTRNAtranscriptionProteintranslationreplicationreplication3.基因表达一个特定基因的DNA双链分子中只有一条链带有遗传信息，称为编码链(coding strand)，互补链称为反编码链(anticoding strand)。3.基因表达3.1.转录转录(transcription)：在RNA聚合酶的催化下，以DNA反编码链为模板，按照碱基互补配对原则，以dNTPs为原料合成RNA的过程。3.基因表达3.1.转录vmRNA的加工核内异质RNA（hnRNA）z戴

11、戴 帽帽3.基因表达3.1.转录z剪剪 接接z加加 尾尾3.基因表达3.1.转录vmRNA的加工核内异质RNA（hnRNA）z戴戴 帽帽遗传信息由mRNA的碱基序列转变为多肽链的氨基酸顺序的过程，称为翻译（translation）。翻译的过程就是细胞内蛋白质（多肽链）生物合成的过程。3.基因表达3.2.翻译Second letterUCAGFirst letterUUUUPheUCUSerUAUTyrUGUCysUThird letterUUCUCCUACUGCCUUALeuUCAUAAStopUGA Stop AUUGUCGUAGUGGTrpGCCUULeuCCUProCAUHisCGUAr

12、gUCUCCCCCACCGCCCUACCACAAGlnCGAACUGCCGCAGCGGGAAUUIleACUThrAAUAsnAGUSerUAUCACCAACAGCCAUAACAAAALysAGAArgAAUGMetACGAAGAGGGGGUUValGCUAlaGAUAspGGUGlyUGUCGCCGACGGCCGUAGCAGAAGluGGAAGUGGCGGAGGGGG3.基因表达3.3.RNA编辑及意义vRNA编辑（RNA editing）一种与RNA剪接不同的RNA加工形式，能改变初始转录物的编码特性，即导致生成的mRNA分子在编码区的序列不同于它的DNA模板序列。3.基因表达3.3.RN

13、A编辑及意义vRNA编辑（RNA editing）U的加入或删除CU、AG或GA的碱基转换CG、GC或UA的碱基颠换3.基因表达3.3.RNA编辑及意义vRNA编辑（RNA editing）使mRNA具有转录活性使mRNA能被通读在转录物5 端创造起始密码子AUG可能与生物进化有关RNA编辑不偏离中心法则不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，称为遗传印记(genetic imprinting)，也称为基因组印记(genomic imprinting)或亲代印记(parental imprinting)。3.基因表达3.4.遗传印记父母双方的某些同源染色体或

14、等位基因存在着功能上的差异。3.基因表达3.4.遗传印记v印记区3.基因表达3.4.遗传印记3.基因表达3.4.遗传印记v印记区3.基因表达3.4.遗传印记v印记区vPrader-Willi syndrome(PWS)&Angleman syndrome(AS)del(15q13)Anti-ASAnti-PWSAnti-PWSAnti-AS3.基因表达3.4.遗传印记vHuntington病 1 2 3 4 5 1 2 1 2 3 4 5444542314130463.基因表达3.4.遗传印记基因突变(gene mutation)：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。突变基因(muta

15、nt gene)：基因突变后在原有基因座上出现的新基因。4.基因突变4.1.基因突变的概念v碱基替换（Base-pair Substitution）指基因（或DNA链）中一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换，为DNA分子中单个碱基的改变，即点突变（point mutation）。4.基因突变4.2.基因突变的分子机制 ATCGv碱基替换（Base-pair Substitution）4.基因突变4.2.基因突变的分子机制转换(transition)颠换(tranversion)同义突变(same sense mutation)v碱基替换（Base-pair Substitution）4.基因突

16、变4.2.基因突变的分子机制AUG CAU UCC AGA AUU UAA AAGMetHisSerArgIle#AUG CAU UCC AGG AUU UAA AAGMetHisSerArgIle#v碱基替换（Base-pair Substitution）4.基因突变4.2.基因突变的分子机制错义突变(missense mutation)AUG CAU UCC AGA AUU UAA AAGMetHisSerArgIle#AUG CAU UCC AGC AUU UAA AAGMetHisSerSerIle#v碱基替换（Base-pair Substitution）4.基因突变4.2.基因突变

17、的分子机制无义突变(nonsense mutation)AUG CAU UCC AGA AUU UAA AAGMetHisSerArgIle#AUG CAU UCC UGA AUU UAA AAGMetHisSer&v碱基替换（Base-pair Substitution）4.基因突变4.2.基因突变的分子机制终止密码突变(termination codon mutation)AUG CAU UCC AGA AUU UAA AAGMetHisSerArgIle#AUG CAU UCC AGA AUU AAA AAGMetHisSerArgIleLysLysv移码突变（frame shift m

18、utation）在DNA编码序列中插入或缺失一个或几个碱基对（不是3或3的倍数），造成突变点后的一系列编码发生移位错误。4.基因突变4.2.基因突变的分子机制v移码突变（frame shift mutation）4.基因突变4.2.基因突变的分子机制UAC AGU CCU ACA GAA UGG GAG GAUTyrSerProThrGluTrpGlu ASPUAC AAG UCC UAC AGA AUG GGA GGATyrLysSerTyrArg MetGlyGlyUAC GUC CUA CAG AAU GGG AGG GUTyrValLeuGlnAsnGlyArgValv密码子插入或缺失

19、在DNA编码序列中插入或缺失3个或3的倍数个碱基对，造成突变点处密码子的插入或缺失。4.基因突变4.2.基因突变的分子机制v密码子插入或缺失4.基因突变4.2.基因突变的分子机制UAC AGU CCU ACA GAA UGG GAG AGUTyrSerProThrGluTrpGluSerUAC AGU CCU CCU ACA GAA UGG GAGTyrSerProProThrGluTrpGluUAC AGU ACA GAA UGG GAG AGU UCCTyrSerThrGluTrpGluSerSer由于基因组中脱氧三/二核苷酸串联重复拷贝数增加，且拷贝数的增加随着世代的传递不断扩增而导致的遗传病。v动态突变（dynamic mutation）4.基因突变4.2.基因突变的分子机制v动态突变（dynamic mutation）4.基因突变4.2.基因突变的分子机制Fra X syndrome 5 -(CGG)nn=6 46;normaln=60 200;pre-mutationn=200 230;patientv动态突变（dynamic mutation）4.基因突变4.2.基因突变的分子机制Huntington病(CAG)n1003840262711142本章节重点、难点v遗传印迹v突变