(精品)第三章药物作用的理化基础_.ppt

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1、第三章第三章第三章第三章 药物作用的理化基础药物作用的理化基础药物作用的理化基础药物作用的理化基础概述概述药物作用的分类药物作用的分类1 药物药物-受体相互作用的理论受体相互作用的理论 2药物药物-受体相互作用能受体相互作用能34第一节第一节 药物作用的分类药物作用的分类药物对机体药物对机体的作用和因的作用和因之引起的效之引起的效果（果（药效和药效和毒副作用毒副作用）机体对药机体对药物的作用物的作用或处置或处置（药动范畴药动范畴）药物与机体药物与机体的相互作用的相互作用第一节第一节 药物作用的分类药物作用的分类v药物分成两大类：药物分成两大类：结构非特异性药物结构非特异性药物和和结结构特异性药

2、物构特异性药物。v区分的主要依据区分的主要依据是否存在特异的化学是否存在特异的化学基团或结构片断。基团或结构片断。一、一、Ferguson原理原理vFerguson认为药物起作用时，分布在认为药物起作用时，分布在生物相生物相和和外环境外环境相中相中引起某指定生物活性的药物摩尔浓度主要由这两引起某指定生物活性的药物摩尔浓度主要由这两相分布的平衡态所决定。相分布的平衡态所决定。v生物相是药物活性出现的部位。生物相是药物活性出现的部位。v若药物在生物相若药物在生物相外环境相，虽在两相中的浓度不外环境相，虽在两相中的浓度不同，但从各相离移的趋势是相同的，这种趋势称作同，但从各相离移的趋势是相同的，这种

3、趋势称作热热力学活性力学活性，约为各相中药物的饱和度。，约为各相中药物的饱和度。v外相中的热力学活性与生物内相的热力学活性之间具外相中的热力学活性与生物内相的热力学活性之间具有相关性。测定了外相如血浆中药物的热力学活性，有相关性。测定了外相如血浆中药物的热力学活性，提供了内相如组织细胞内的热力学活性的量度。提供了内相如组织细胞内的热力学活性的量度。一、一、Ferguson原理原理v药物的热力学活性：药物的热力学活性：vA.挥发性的药物挥发性的药物 pt/ps。pt为药物产生活性时溶液中的分压，为药物产生活性时溶液中的分压，ps为该物质在实验温为该物质在实验温度下的饱和蒸汽压。度下的饱和蒸汽压。

4、vB.非挥发性药物非挥发性药物 St/So。St为产生活性时的药物摩尔浓度，为产生活性时的药物摩尔浓度，So为实验温度下的溶解为实验温度下的溶解度（摩尔浓度）。度（摩尔浓度）。v按热力学活性值的大小，按热力学活性值的大小，可推断药物的作用是与物理化学性可推断药物的作用是与物理化学性质相关（非特异性药物），还是与化学结构相关（特异性结质相关（非特异性药物），还是与化学结构相关（特异性结构）。构）。二、结构非特异性药物二、结构非特异性药物v作用主要取决于分子的作用主要取决于分子的物理物理或或物理化学性质物理化学性质，而对化，而对化学结构或化学性质的要求并无特异性。学结构或化学性质的要求并无特异性。

5、v只要在体内具备某种相同的物理性质，就能产生相同只要在体内具备某种相同的物理性质，就能产生相同的生物活性，与化学结构的差异关系小的生物活性，与化学结构的差异关系小vpt/ps或或St/So一般比较大，通常为一般比较大，通常为0.011。v生物活性不直接与化学结构相关，除非结构的变化影生物活性不直接与化学结构相关，除非结构的变化影响了物理化学性质（响了物理化学性质（吸附性、溶解性、吸附性、溶解性、pKa、氧化、氧化-还原电位还原电位膜的通透性、去极化、蛋白凝集、复合物生成膜的通透性、去极化、蛋白凝集、复合物生成）。）。v全身吸入麻醉药、巴比妥类等。全身吸入麻醉药、巴比妥类等。三、结构特异性药物三

6、、结构特异性药物v范围：临床应用的大多数药物范围：临床应用的大多数药物v生物活性主要是因生物活性主要是因化学结构的特异性化学结构的特异性，与机体的，与机体的特异性受体在三维空间形成复合物。特异性受体在三维空间形成复合物。v影响因素影响因素：化学反应性、分子形状、大小、立体：化学反应性、分子形状、大小、立体化学配置、功能基的配置、电子分布、与受体结化学配置、功能基的配置、电子分布、与受体结合的可能状况合的可能状况v微小的结构变化可能会导致生物活性的强烈改变微小的结构变化可能会导致生物活性的强烈改变三、结构特异性药物三、结构特异性药物v热力学活性热力学活性0.01，用药剂量很小，用药剂量很小v其活

7、性是由于与机体特定部位的某些大分子，称其活性是由于与机体特定部位的某些大分子，称作受体（作受体（receptor）形成）形成复合物复合物，启动一系列生物，启动一系列生物化学和生理学反应。化学和生理学反应。v不会与机体的所有分子反应，而只能与某些分子不会与机体的所有分子反应，而只能与某些分子反应，即与靶受体反应。反应，即与靶受体反应。第二节第二节 药物药物受体相互作用的理论受体相互作用的理论1.占据学说占据学说2.亲和力和内在活性学说亲和力和内在活性学说3.绞链学说绞链学说4.速率学说速率学说 5.诱导契合学说诱导契合学说 6.大分子微扰学说大分子微扰学说 7.“双态双态”模型的占据模型的占据活

8、化学说活化学说 8.第二信使系统概念第二信使系统概念 1.1.占据学说占据学说vClark和和Gaddum：基于质量作用定律：基于质量作用定律v药物的作用强度与受体被药物分子占据的数目药物的作用强度与受体被药物分子占据的数目成正比，受体分子被占据越多，药理作用的强成正比，受体分子被占据越多，药理作用的强度越大。度越大。vk1和和k2：药物和受体的吸附与解吸附作用：药物和受体的吸附与解吸附作用1.1.占据学说占据学说v受体被占据的数目取决于受体部位药物的浓度和受体被占据的数目取决于受体部位药物的浓度和单位面积（或体积）的受体数目。单位面积（或体积）的受体数目。v缺陷：它不能解释某些重要现象缺陷：

9、它不能解释某些重要现象 拮抗剂与激动剂？拮抗剂与激动剂？应用大剂量仍达不到最大效应？应用大剂量仍达不到最大效应？2.2.亲和力和内在活性学说亲和力和内在活性学说v占据学说的补充和修正占据学说的补充和修正vAriens认为（认为（1954）：）：药物与受体发生复合作用；药物与受体发生复合作用；构成复合物的药物的内在活性引发出生物效应。构成复合物的药物的内在活性引发出生物效应。v用公式表示为：用公式表示为：v k3：表征内在活性的参数：表征内在活性的参数2.2.亲和力和内在活性学说亲和力和内在活性学说v表征内在活性的参数是表征内在活性的参数是k3，即：，即：E=k3 DRv k3=1时时，为完全激

10、动剂为完全激动剂；k31时时，为部分激动剂为部分激动剂；k3=0时时，为竞争性拮抗剂为竞争性拮抗剂。激动剂和拮抗剂都与受体有亲和力，但只有激动激动剂和拮抗剂都与受体有亲和力，但只有激动剂（剂（k31）有内在活性，而拮抗剂（）有内在活性，而拮抗剂（k3=0）不能）不能引发生物效应。引发生物效应。2.2.亲和力和内在活性学说亲和力和内在活性学说v激动剂激动剂通常是含有极性基团的小分子，如果引入通常是含有极性基团的小分子，如果引入非极性的大基团，就有可能变成非极性的大基团，就有可能变成拮抗剂拮抗剂。v缺陷缺陷：上述补充仍不能完全解释药物作用类型的：上述补充仍不能完全解释药物作用类型的改变（激动剂和拮

11、抗剂作用于相同受体？）。改变（激动剂和拮抗剂作用于相同受体？）。3.3.绞链学说绞链学说v激动剂不能把受体部位上结合的拮抗剂除去激动剂不能把受体部位上结合的拮抗剂除去vRocha e Silva绞链学说绞链学说，认为受体上有两个部，认为受体上有两个部位：位：特异部位特异部位与激动剂的药效团作用与激动剂的药效团作用，非特异部非特异部位位与拮抗剂的非极性基团作用与拮抗剂的非极性基团作用。v同同：都能和受体的特异部位以可逆性的弱键结合，：都能和受体的特异部位以可逆性的弱键结合，并有竞争性；并有竞争性；v异异：拮抗剂还会通过疏水键、电荷转移或范德华力：拮抗剂还会通过疏水键、电荷转移或范德华力与受体的非

12、特异部位结合，该结合力较强。与受体的非特异部位结合，该结合力较强。4.4.速率学说速率学说 vPaton和和Rang速率学说速率学说：药物的生物效应只是在：药物的生物效应只是在药物与受体相接触的瞬间发生，受体的活化并不与药物与受体相接触的瞬间发生，受体的活化并不与占据受体的数目成正比，而是与单位时间内药物分占据受体的数目成正比，而是与单位时间内药物分子同受体相接触的总数成正比。子同受体相接触的总数成正比。不需要形成稳定的不需要形成稳定的复合物。复合物。v激动剂激动剂较高的解离速率较高的解离速率，部分激动剂有中等的解，部分激动剂有中等的解离速率，而离速率，而拮抗剂拮抗剂的的解离速率很小解离速率很

13、小。v不足：不足：1.有些激动剂容易同受体结合，而不能迅速的有些激动剂容易同受体结合，而不能迅速的解离，与前提矛盾。解离，与前提矛盾。2.无法解释激动剂和拮抗剂（分子水平）无法解释激动剂和拮抗剂（分子水平）5.5.诱导契合学说诱导契合学说vKoshland：在与底物相互作用下，具有柔性和可塑性：在与底物相互作用下，具有柔性和可塑性的的酶活性酶活性中心被诱导发生构象变化，因而产生互补性中心被诱导发生构象变化，因而产生互补性结合。这种构象的诱导变化是结合。这种构象的诱导变化是可逆性可逆性的，可以复原。的，可以复原。v受体分子与药物结合和解离时，构象发生可逆性变化。受体分子与药物结合和解离时，构象发

14、生可逆性变化。激动剂与受体诱导契合后，使受体构象变化引起生物激动剂与受体诱导契合后，使受体构象变化引起生物活性；拮抗剂虽与受体结合，但不能诱导同样的构象活性；拮抗剂虽与受体结合，但不能诱导同样的构象变化。变化。v发生在受体与药物之间的诱导契合是发生在受体与药物之间的诱导契合是相互相互的，在受体的，在受体构象变化的同时，药物分子也会发生构象的改变。构象变化的同时，药物分子也会发生构象的改变。6.6.大分子微扰学说大分子微扰学说 vBelleau药物（或底物）对生物大分子的构象药物（或底物）对生物大分子的构象影响可分成两种微扰作用：影响可分成两种微扰作用：特异性构象微扰：底物或激动剂与大分子结合特

15、异性构象微扰：底物或激动剂与大分子结合的过程；的过程；非特异性构象微扰：抑制剂或拮抗剂与大分子非特异性构象微扰：抑制剂或拮抗剂与大分子结合过程。结合过程。v药物分子若对生物大分子产生以上两种作用，则药物分子若对生物大分子产生以上两种作用，则为部分激动剂。为部分激动剂。v产生的效应与相对自由能变化有关。产生的效应与相对自由能变化有关。7.7.“双态双态”模型的占据模型的占据-活化学说活化学说v未被药物占据的受体有两种状态，即非活化未被药物占据的受体有两种状态，即非活化态态R和活化态和活化态R，两种状态处于动态平衡。，两种状态处于动态平衡。v激动剂对活化态有亲和力，平衡向激动剂对活化态有亲和力，平

16、衡向R 移动移动v拮抗剂对非活化态有亲和力，平衡向拮抗剂对非活化态有亲和力，平衡向R移动移动v许多内源性物质，其受体具有两种性质。许多内源性物质，其受体具有两种性质。v激动剂通常有较强的极性，能够对受体的较有极激动剂通常有较强的极性，能够对受体的较有极性的构象产生稳定作用，使平衡移向亲水的活化性的构象产生稳定作用，使平衡移向亲水的活化态；而拮抗剂则有疏水基团，可对疏水性的非活态；而拮抗剂则有疏水基团，可对疏水性的非活化态构象起稳定作用，因而使受体处于静止状态化态构象起稳定作用，因而使受体处于静止状态v被激动剂引起的构象变化，使受体的活化形式可被激动剂引起的构象变化，使受体的活化形式可自由地在膜

17、表面上扩散，并可与效应器自由地在膜表面上扩散，并可与效应器酶发酶发生可逆性结合，控制和调节了酶的活性。生可逆性结合，控制和调节了酶的活性。8.8.第二信使系统概念第二信使系统概念 v药物（或配体）与受体相互作用并不直接引发药药物（或配体）与受体相互作用并不直接引发药理效应，而是通过一系列生物化学变化或级联反理效应，而是通过一系列生物化学变化或级联反应而影响细胞效应器。应而影响细胞效应器。v这些级联反应是通过这些级联反应是通过第二信使系统第二信使系统实现的。实现的。v参与第二信使系统的受体大都是镶嵌于细胞膜上参与第二信使系统的受体大都是镶嵌于细胞膜上的的跨膜蛋白跨膜蛋白，可分为，可分为4种：种：

18、配体控制的离子通道受体配体控制的离子通道受体 具有酶活性的受体具有酶活性的受体 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 调控基因转录的核受体调控基因转录的核受体.配体控制的离子通道受体配体控制的离子通道受体v配体控制的离子通道受体形成了选择性离子通道，配体控制的离子通道受体形成了选择性离子通道，在细胞膜上常常与神经递质发生相互作用，改变在细胞膜上常常与神经递质发生相互作用，改变细胞膜电位和细胞质的离子浓度。细胞膜电位和细胞质的离子浓度。v烟碱样乙酰胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、抑制烟碱样乙酰胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、抑制性氨基酸受体、性氨基酸受体、5-HT3受体受体.具有酶活性的受体具有酶活性的受体v具有

19、酶活性的受体在细胞膜上，当细胞外区段与具有酶活性的受体在细胞膜上，当细胞外区段与配体结合后，直接激活了细胞内的酶活性。配体结合后，直接激活了细胞内的酶活性。v目前已发现：目前已发现：a.具有酪氨酸激酶活性的受体；具有酪氨酸激酶活性的受体；b.鸟苷酸环化酶受体。鸟苷酸环化酶受体。va.与酪氨酸蛋白激酶受体结合的配体是激素样激动剂：与酪氨酸蛋白激酶受体结合的配体是激素样激动剂：EGF、IGF、PDGFv特点特点：很大的细胞外区段，跨越细胞膜一次，胞浆内：很大的细胞外区段，跨越细胞膜一次，胞浆内区段具有酪氨酸激酶活性和自磷酸化部位。酪氨酸残区段具有酪氨酸激酶活性和自磷酸化部位。酪氨酸残基的自磷酸化促

20、使其他氨基酸残基的磷酸化。基的自磷酸化促使其他氨基酸残基的磷酸化。v激活受体可刺激癌基因的转录和表达，产生癌基因蛋激活受体可刺激癌基因的转录和表达，产生癌基因蛋白。白。v药物的作用靶点，癌症的化学预防和治疗。药物的作用靶点，癌症的化学预防和治疗。v b.配体与鸟苷酸环化酶受体结合，可刺激鸟苷酸配体与鸟苷酸环化酶受体结合，可刺激鸟苷酸环化酶的活性。环化酶的活性。v该受体蛋白跨膜一次。该受体蛋白跨膜一次。v细胞外区段被激活后，激活了环化酶，催化细胞外区段被激活后，激活了环化酶，催化GTP生成生成cGMP。.G蛋白偶联受体蛋白偶联受体vG蛋白偶联受体蛋白偶联受体是一类最重要的是一类最重要的膜受体膜受

21、体。v具有具有共同的拓扑结构共同的拓扑结构：大都：大都跨越细胞膜七次跨越细胞膜七次，跨，跨膜的七个膜的七个螺旋由疏水性氨基酸残基组成（配体或螺旋由疏水性氨基酸残基组成（配体或药物与受体的结合区段）。氨基端在细胞膜外，药物与受体的结合区段）。氨基端在细胞膜外，常常被糖基化，羧基端和常常被糖基化，羧基端和3个套环在胞浆中，共同个套环在胞浆中，共同参与同参与同G蛋白的偶联反应。蛋白的偶联反应。vG蛋白连接于细胞膜内侧，由蛋白连接于细胞膜内侧，由、三个亚基构三个亚基构成异三聚体。成异三聚体。其中其中亚基与亚基与亚基通过与脂肪酰亚基通过与脂肪酰链的共价结合，锚着于细胞膜。链的共价结合，锚着于细胞膜。vG

22、蛋白的蛋白的亚基在不激活的状态与亚基在不激活的状态与GDP形成复合物形成复合物vGTP与与亚基结合和亚基结合和GDP与与亚基的解离，亚基的解离，亚基亚基被被GTP活化，效应器发生反应，产生一系列级联反活化，效应器发生反应，产生一系列级联反应。应。v被被亚基亚基-GTP激活的效应器包括有腺苷酸环化酶、激活的效应器包括有腺苷酸环化酶、磷脂酶磷脂酶A2和离子通道以及转运蛋白等。和离子通道以及转运蛋白等。v腺苷酸环化酶被激活后，可催化腺苷酸环化酶被激活后，可催化ATP生成生成cAMP，后，后者作为第二信使，激活细胞内蛋白激酶，调节细胞者作为第二信使，激活细胞内蛋白激酶，调节细胞功能。功能。.G蛋白偶联

23、受体蛋白偶联受体v磷酸肌苷，由磷酸肌苷，由G蛋白偶联受体激活磷酸肌苷酶蛋白偶联受体激活磷酸肌苷酶C，使，使4，5 二磷酸磷酰肌醇（二磷酸磷酰肌醇（PIP2）水解，生成）水解，生成1，4，5 三磷酸肌醇酯（三磷酸肌醇酯（IP3）和二酰化甘油）和二酰化甘油（DAG）。）。vIP3与膜内受体结合，导致胞内钙增加。与膜内受体结合，导致胞内钙增加。vDAG是蛋白激酶是蛋白激酶C的调节剂，该酶与细胞膜结合的调节剂，该酶与细胞膜结合.核受体核受体v一些与生长相关的受体如甲状腺素、维生素一些与生长相关的受体如甲状腺素、维生素D、维生素维生素A以及甾体激素等受体是在细胞核内。以及甾体激素等受体是在细胞核内。v当

24、激素或维生素与受体结合后，复合物被激活，当激素或维生素与受体结合后，复合物被激活，并特异性地与染色体上的特定区段结合，启动核并特异性地与染色体上的特定区段结合，启动核酸的转录与蛋白质的合成。酸的转录与蛋白质的合成。v核受体家族是重要的药物靶标。核受体家族是重要的药物靶标。第三节第三节 药物药物受体相互作用能受体相互作用能v药物在体内的随机转运中能够到达作用部位，并与受药物在体内的随机转运中能够到达作用部位，并与受体分子产生体分子产生特异性结合特异性结合，这个过程的基础是，这个过程的基础是分子识别分子识别v配体配体-受体、酶受体、酶-底物、抗原底物、抗原-抗体、抗体、DNA双螺旋、转录、双螺旋、

25、转录、转译转译 一、分子识别与相互作用一、分子识别与相互作用 二、药物二、药物-受体的键合类型受体的键合类型 三、立体作用三、立体作用 四、药物与受体分子间共价键结合四、药物与受体分子间共价键结合一、一、分子识别与相互作用分子识别与相互作用v由两个分子的多个特定的原子或基团在由两个分子的多个特定的原子或基团在性质上的互补性性质上的互补性和和空间的适配性空间的适配性分子识别的特异性。分子识别的特异性。v药物与受体的分子识别并发生相互作用，大都是药物与受体的分子识别并发生相互作用，大都是非共价键非共价键作用作用。v药物与受体的非共价键作用与维持机体生物大分子的空间药物与受体的非共价键作用与维持机体

26、生物大分子的空间结构的键合力在本质上是相同的。结构的键合力在本质上是相同的。v非共价键作用是弱作用力。非共价键作用是弱作用力。v众多的非共价键作用的总和，构成了特异性的结合，其亲众多的非共价键作用的总和，构成了特异性的结合，其亲和力的强度与共价键键合力相近。和力的强度与共价键键合力相近。一、一、分子识别与相互作用分子识别与相互作用v配体配体-受体结合的特异性，还表现在非共价键合的生成受体结合的特异性，还表现在非共价键合的生成不需要越过较高的能垒，因而在动力学过程上是有利不需要越过较高的能垒，因而在动力学过程上是有利vG、H、S、KdvG=-RT ln Kd=H-T Sv支配分子识别和结合的作用

27、力可大体分两个方面：支配分子识别和结合的作用力可大体分两个方面：焓作焓作用用与与熵作用熵作用。v焓因素包括静电作用和立体作用；焓因素包括静电作用和立体作用；v熵因素包括疏水作用、转动和移动熵以及构象熵等。熵因素包括疏水作用、转动和移动熵以及构象熵等。二、二、药物药物受体的键合类型受体的键合类型 1.离子键离子键 2.离子离子-偶极作用偶极作用 3.偶极偶极-偶极作用能偶极作用能 4.诱导作用诱导作用 5.氢键作用氢键作用 6.电荷转移作用电荷转移作用 7.螯合作用螯合作用1.1.离子键离子键v正负离子间的静电作用的本质是一个分子带正正负离子间的静电作用的本质是一个分子带正电的原子核与另一分子的

28、带负电的电子的吸引电的原子核与另一分子的带负电的电子的吸引力，可用库仑定律加以表征。力，可用库仑定律加以表征。v离子离子-离子静电作用无方向性，这对随机转运过离子静电作用无方向性，这对随机转运过程中的药物分子与受体的程中的药物分子与受体的初始识别初始识别、趋近趋近和和结合结合具具有重要作用。有重要作用。v在受体与药物的离子间的识别是在受体与药物的离子间的识别是长程长程作用。作用。2.2.离子离子-偶极作用偶极作用v电负性强的原子与碳原子形成的价键是极性键，碳原电负性强的原子与碳原子形成的价键是极性键，碳原子的电荷密度降低，有部分正电性，杂原子有负电性，子的电荷密度降低，有部分正电性，杂原子有负

29、电性，构成构成偶极键偶极键，例如酰胺、酯、酮、醚、卤化物等，例如酰胺、酯、酮、醚、卤化物等v当药物分子和受体分别存在电荷和偶极并发生相互作当药物分子和受体分别存在电荷和偶极并发生相互作用时，表征：用时，表征：v偶极矩是个偶极矩是个向量向量，电荷与偶极的取向会影响药物，电荷与偶极的取向会影响药物与受体作用的强度，随方向的变化而增强或减弱，与受体作用的强度，随方向的变化而增强或减弱，体现了体现了特异性特异性相互作用。相互作用。v离子离子-偶极作用能与距离平方成反比，属于偶极作用能与距离平方成反比，属于长程长程作作用，但弱于离子用，但弱于离子-离子作用能。离子作用能。3.3.偶极偶极-偶极作用能偶极

30、作用能v两个两个偶极分子偶极分子或或偶极键偶极键的相互作用，其作用能取的相互作用，其作用能取决于两个偶极矩的大小决于两个偶极矩的大小1 1和和2 2，和两个偶极的方，和两个偶极的方向与偶极中心的两个夹角的余弦向与偶极中心的两个夹角的余弦coscos和和coscos，两个偶极中心间的距离和介电常数，如式所示两个偶极中心间的距离和介电常数，如式所示:v偶极偶极-偶极作用能低于离子偶极作用能低于离子-偶极作用。偶极作用。v但因受体和药物分子中元素电负性的差异，广泛但因受体和药物分子中元素电负性的差异，广泛存在有偶极键，所以这类作用的总和是相当可观存在有偶极键，所以这类作用的总和是相当可观的，对识别和

31、结合的的，对识别和结合的特异性特异性有重要的贡献。有重要的贡献。4 4 诱导作用诱导作用v药物与受体的识别和形成复合物常常伴有电荷的药物与受体的识别和形成复合物常常伴有电荷的重新分布，这种分布包括重新分布，这种分布包括诱导极化诱导极化和和电子转移电子转移，其结果是增强了药物与受体的吸引作用。其结果是增强了药物与受体的吸引作用。v例如叶酸与二氢叶酸还原酶的识别和结合过程是例如叶酸与二氢叶酸还原酶的识别和结合过程是部分电荷从蝶啶环移向谷氨酸基上，导致部分电荷从蝶啶环移向谷氨酸基上，导致电荷密电荷密度度发生重要变化，有利于双键的还原。发生重要变化，有利于双键的还原。5.5.氢键作用氢键作用v由于氢原

32、子核外只有一个电子，氢元素的电负性由于氢原子核外只有一个电子，氢元素的电负性较低，当氢原子与较低，当氢原子与强电负性强电负性原子直接相连时，造原子直接相连时，造成价电子的偏移，氢原子有部分的正电性，犹如成价电子的偏移，氢原子有部分的正电性，犹如裸露的原子核，可与带有裸露的原子核，可与带有未偶电子对未偶电子对的原子形成的原子形成静电引力静电引力，这就是氢键。，这就是氢键。v氢键具有氢键具有方向性方向性，需要药物，需要药物-受体在识别过程的原受体在识别过程的原子或基团的空间有适宜的位置，因此，这种空间子或基团的空间有适宜的位置，因此，这种空间配置决定了配置决定了特异性特异性结合。结合。v羟基羟基-

33、羟基羟基v羧基羧基-酪氨酸酪氨酸v胺基胺基-羧基羧基v羟基羟基-肽链肽链v肽链肽链-肽链肽链6.6.电荷转移作用电荷转移作用v当分子或其结构片断是良好的电子给予体，并以适宜当分子或其结构片断是良好的电子给予体，并以适宜的方向与另一电子接受分子或片断相趋近时，给予体的方向与另一电子接受分子或片断相趋近时，给予体可将部分电荷转移到接受体上，这种电荷转移作用可可将部分电荷转移到接受体上，这种电荷转移作用可认为是认为是分子的偶极分子的偶极-偶极作用偶极作用。v电荷的给予体电荷的给予体大都是大都是富含电荷的分子或基团富含电荷的分子或基团，例如烯、，例如烯、炔、含推电子的芳环，含孤电子对的杂原子等。炔、含

34、推电子的芳环，含孤电子对的杂原子等。v电荷接受体电荷接受体是是缺电子基团缺电子基团，例如含吸电子的芳环（四，例如含吸电子的芳环（四氯苯醌）或含有弱酸性氢的基团等。氯苯醌）或含有弱酸性氢的基团等。通过电荷转移相互作用通过电荷转移相互作用vA：局部的，在两个特定的基团之间局部的，在两个特定的基团之间vB：总体的，在两个分子的电子云之间总体的，在两个分子的电子云之间7.7.螯合作用螯合作用v螯合作用螯合作用具有具有供电子基团供电子基团的化合物与的化合物与金属离金属离子子结合并形成环状结构的化合物。结合并形成环状结构的化合物。v配位体（配位体（氮、氧和硫原子氮、氧和硫原子），如氨基酸、蛋白质，如氨基酸

35、、蛋白质和羧酸和羧酸v二齿或多齿二齿或多齿配位体配位体v螯螯合环合环v金属离子：铁、镁、铜、锰、锌和钴等。金属离子：铁、镁、铜、锰、锌和钴等。v体内某些体内某些2价或价或3价金属离子浓度过高，会引起中价金属离子浓度过高，会引起中毒，许多螯合剂可用作解毒剂。毒，许多螯合剂可用作解毒剂。v肝豆状核变性肝豆状核变性v去铁胺（去铁胺（Deferoxamine）是含三羟肟酸的化合物，）是含三羟肟酸的化合物，可与可与Fe3+螯合生成水溶性化合物，因而用于螯合生成水溶性化合物，因而用于原发原发性和继发性血色病和小儿铁中毒性和继发性血色病和小儿铁中毒。v乙二胺四乙酸（乙二胺四乙酸（EDTA）和二巯基丙醇（）和

36、二巯基丙醇（BAL）合用，）合用，对于解铅中毒有良好的协同作用。对于解铅中毒有良好的协同作用。螯合剂或生成的螯合物有时呈现细胞毒作用螯合剂或生成的螯合物有时呈现细胞毒作用v抗肿瘤药顺铂（抗肿瘤药顺铂（Cisplatin）的铂离子与核酸中两个）的铂离子与核酸中两个相邻的鸟苷（供电子体）形成三元复合物，嵌在相邻的鸟苷（供电子体）形成三元复合物，嵌在DNA上，使核酸发生交叉连结而失活。上，使核酸发生交叉连结而失活。v丙亚胺和阿霉素都是抗肿瘤药物。前者在细胞内水解呈丙亚胺和阿霉素都是抗肿瘤药物。前者在细胞内水解呈EDTA样分子，与癌细胞中必需的金属离子发生螯合作用；样分子，与癌细胞中必需的金属离子发生

37、螯合作用；阿霉素嵌合于阿霉素嵌合于DNA双螺旋中，引起双螺旋中，引起DNA链的断裂。丙亚胺链的断裂。丙亚胺的代谢物与铁离子螯合，减少了阿霉素与铁的复合物生成，的代谢物与铁离子螯合，减少了阿霉素与铁的复合物生成，后者因引起脂质过氧化是阿霉素类产生心肌毒性的主要原因，后者因引起脂质过氧化是阿霉素类产生心肌毒性的主要原因，所以丙亚胺与阿霉素合用有降低毒性的作用。所以丙亚胺与阿霉素合用有降低毒性的作用。三、三、立体作用立体作用v药物与受体分子的识别和结合过程是在三维空间药物与受体分子的识别和结合过程是在三维空间中发生的，中发生的，立体性立体性是实现该过程的重要因素。是实现该过程的重要因素。v药物与受体

38、的相互作用中非极性键的相互作用也药物与受体的相互作用中非极性键的相互作用也有重要贡献，特别是在较近的距离内作用很强。有重要贡献，特别是在较近的距离内作用很强。这种作用在很大程度上取决于原子或基团的立体这种作用在很大程度上取决于原子或基团的立体位置。位置。1.范德华作用范德华作用v分子中原子的振动导致原子核与核外电子有瞬息的偏移，产分子中原子的振动导致原子核与核外电子有瞬息的偏移，产生瞬息偶极，当两个未成键原子互相靠近，会有短暂的吸引生瞬息偶极，当两个未成键原子互相靠近，会有短暂的吸引力，即范德华作用（色散力）力，即范德华作用（色散力）v范德华引力是范德华引力是瞬息间作用力瞬息间作用力，时间大约

39、为，时间大约为1010-8-8s,s,作用力与原作用力与原子间距离的子间距离的6 6次方成反比，因此，在药物和受体相互作用中，次方成反比，因此，在药物和受体相互作用中，只有非常接近（只有非常接近（4-64-6），而且有众多原子或基团时，方能出），而且有众多原子或基团时，方能出现作用。现作用。v范德华半径：由原子中心到可允许另外原子进入到最近的空范德华半径：由原子中心到可允许另外原子进入到最近的空间外廓间距离。间外廓间距离。常见原子和基团的范德华半径和共价键半长常见原子和基团的范德华半径和共价键半长原子或基团原子或基团范德华半径（范德华半径（）共价键半长（共价键半长（）H1.200.30O1.4

40、00.740.62S1.85-F1.350.64Cl1.80-Br1.951.14C0.770.67CH32.00P1.901.10N1.500.740.62NH32.10-苯环的一半厚度苯环的一半厚度1.70-v范德华引力是范德华引力是非特异性的引力非特异性的引力，分子越复杂，原，分子越复杂，原子或基团间接触点越多，引力总和越大。子或基团间接触点越多，引力总和越大。2.构象变化构象变化v药物分子构象变化的立体性表现在药物分子内原子或药物分子构象变化的立体性表现在药物分子内原子或基团在空间的相对位置的改变。基团在空间的相对位置的改变。v柔性分子由于单键的自由旋转可采取多种构象，构成柔性分子由于

41、单键的自由旋转可采取多种构象，构成了了构象异构现象构象异构现象。v分子内原子之间的相互作用是决定药物的分子内原子之间的相互作用是决定药物的最低能量构最低能量构象象的主要因素。的主要因素。v当药物与受体结合部位发生分子间的识别和相互作用当药物与受体结合部位发生分子间的识别和相互作用时，诱导契合会使药物分子的构象发生变化，若药物时，诱导契合会使药物分子的构象发生变化，若药物结合的构象接近最低能量构象，则不需要能量的补偿，结合的构象接近最低能量构象，则不需要能量的补偿，从而有利于结合。反之，则不利。从而有利于结合。反之，则不利。v药物的亲和力和内在活性都受立体因素的影响，药物的亲和力和内在活性都受立

42、体因素的影响，都需要在药物与受体间的适当的契合，以确保受都需要在药物与受体间的适当的契合，以确保受体的选择性结合以及受体分子的构象变化。体的选择性结合以及受体分子的构象变化。v刚性分子的立体构象是固定的。刚性分子的立体构象是固定的。v受体的变构中心一般只能与柔性药物分子的某一受体的变构中心一般只能与柔性药物分子的某一种构象发生特异性作用。种构象发生特异性作用。.熵因素熵因素v(1)不利的熵变不利的熵变转动和移动自由度受阻和构象限制转动和移动自由度受阻和构象限制v随机转运的药物分子，当与受体识别和结合时，被随机转运的药物分子，当与受体识别和结合时，被“固定固定”在结合部位，使得系统有序程度最高，

43、使在结合部位，使得系统有序程度最高，使熵变小，这显然对结合自由能变化是不利的。需从熵变小，这显然对结合自由能变化是不利的。需从系统的焓变得到补偿，总能量决定药物系统的焓变得到补偿，总能量决定药物-受体复合物受体复合物的牢固程度。的牢固程度。v柔性分子柔性分子与受体的结合时构象受到限制。与受体的结合时构象受到限制。v刚性分子刚性分子与受体的结合不发生构象变化，因而与受体与受体的结合不发生构象变化，因而与受体结合的自由能变化比柔性分子有利。结合的自由能变化比柔性分子有利。v(2)有利的熵变有利的熵变疏水作用疏水作用v非极性的化合物不溶于水，不能被水溶剂化，因非极性的化合物不溶于水，不能被水溶剂化，

44、因而当它们被水包围时，有很强的互相连合的趋势，而当它们被水包围时，有很强的互相连合的趋势，以减少与水接触的界面，使界面上有序排列的水以减少与水接触的界面，使界面上有序排列的水分子减少导致分子减少导致熵值的增高熵值的增高，系统自由能降低，系统自由能降低v非极性分子或基团相互融合和收缩，增加系统中非极性分子或基团相互融合和收缩，增加系统中水分子的无序状态的推动力。水分子的无序状态的推动力。疏水性相互作用疏水性相互作用v构成蛋白质的氨基酸侧链若为疏水性基团，例如构成蛋白质的氨基酸侧链若为疏水性基团，例如苯丙、异亮、亮、缬和甲硫氨酸，在相近的空间苯丙、异亮、亮、缬和甲硫氨酸，在相近的空间可互相融合，这

45、种疏水堆集形成蛋白质的可互相融合，这种疏水堆集形成蛋白质的疏水腔疏水腔或或疏水缝隙疏水缝隙可与药物分子的疏水基团或片断发生可与药物分子的疏水基团或片断发生疏水相互作用。疏水相互作用。4.构型对药物作用的影响构型对药物作用的影响v影响药物影响药物-受体相互作用的立体因素，还需考虑药受体相互作用的立体因素，还需考虑药物物分子的构型分子的构型。v有机分子的构型是指分子中原子或基团位于刚性有机分子的构型是指分子中原子或基团位于刚性骨架（双键或环系）或不对称的手性部位，造成骨架（双键或环系）或不对称的手性部位，造成在空间排列不同的异构现象。在空间排列不同的异构现象。v旋光异构体和几何异构体旋光异构体和几

46、何异构体在穿越生物膜（吸收、在穿越生物膜（吸收、分布和排泄）以及生物转化的速率是不一样的。分布和排泄）以及生物转化的速率是不一样的。v旋光异构体与其他非对称物质相互作用或处于非旋光异构体与其他非对称物质相互作用或处于非对称环境中，则显示出差异。对称环境中，则显示出差异。v几何异构体之间的物理化学性质如几何异构体之间的物理化学性质如pKa、溶解度、溶解度、分配系数等都不同，吸收、分布和排泄的速率不分配系数等都不同，吸收、分布和排泄的速率不同，因而药代动力学性质往往有很大的差异。同，因而药代动力学性质往往有很大的差异。四、药物与受体分子间共价键结合四、药物与受体分子间共价键结合v前面述及的药物前面

47、述及的药物-受体相互作用，未发生原子或基团受体相互作用，未发生原子或基团电荷的完全共享，即共价键的生成，所以相互作用能电荷的完全共享，即共价键的生成，所以相互作用能较弱，因而往往是较弱，因而往往是可逆性作用可逆性作用。v药物与受体的某（些）原子共享一对或数对电子，构药物与受体的某（些）原子共享一对或数对电子，构成共价键合，共价键键能很高，除非被体内特异的酶成共价键合，共价键键能很高，除非被体内特异的酶解可使解可使共价键共价键断裂外，很难恢复原型，因而这样的药断裂外，很难恢复原型，因而这样的药物产生的作用比较持久，是物产生的作用比较持久，是不可逆过程。不可逆过程。v共价键对于化学治疗药是必要的。

48、共价键对于化学治疗药是必要的。v含活性氯的化合物如含活性氯的化合物如哈拉宗哈拉宗的防腐杀菌作用是因为形的防腐杀菌作用是因为形成了共价键。哈拉宗遇水生成次氯酸，后者与细菌的成了共价键。哈拉宗遇水生成次氯酸，后者与细菌的氨基作用并结合成共价键。氨基作用并结合成共价键。v砷、汞和锑砷、汞和锑制剂的化疗和毒性作用是与某些酶的巯基制剂的化疗和毒性作用是与某些酶的巯基结合，形成共价键。结合，形成共价键。二氟甲基鸟氨酸抑制鸟氨酸脱羧酶的机理二氟甲基鸟氨酸抑制鸟氨酸脱羧酶的机理v酶的自杀性抑制剂酶的自杀性抑制剂对酶的致死性抑制是因为抑制剂与酶分子对酶的致死性抑制是因为抑制剂与酶分子之间形成共价键。之间形成共价键。v氮芥氮芥类双功能生物烷化剂的抗癌作用是在类双功能生物烷化剂的抗癌作用是在DNA的的碱基或磷酸基部位发生了烷化作用。烷化的碱基或磷酸基部位发生了烷化作用。烷化的DNA发生了变形或链断裂而丧失功能，起到杀伤发生了变形或链断裂而丧失功能，起到杀伤癌细癌细胞的作用。胞的作用。