(精品)基于生物等排理论的中间体衍生化方法及应用.ppt

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1、沈阳化工研究院沈阳化工研究院中国中化集团成员企业中国中化集团成员企业基于生物等排理论的基于生物等排理论的中间体衍生化方法及应用中间体衍生化方法及应用 刘长令刘长令u国外新农药品种研制方法统计国外新农药品种研制方法统计u中间体衍生化方法中间体衍生化方法u中间体衍生化方法的应用中间体衍生化方法的应用主要内容主要内容国外新农药品种研制方法统计国外新农药品种研制方法统计国外报道的国外报道的8888个新品种个新品种:杀菌剂杀菌剂29个个杀虫杀螨剂杀虫杀螨剂30个个除草剂除草剂29个个国外新农药品种统计国外新农药品种统计（2000-2009年）年）Me too经验合成经验合成天然产物天然产物SBD组合化学

2、组合化学新农药品种创制方法新农药品种创制方法天然产物天然产物拟除虫菊酯类杀虫剂拟除虫菊酯类杀虫剂甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂 第一个（或第二个）产品后面的第一个（或第二个）产品后面的品种都是品种都是me too.me too.新农药品种创制方法新农药品种创制方法经验合成经验合成(随机合成随机合成)苯甲酰脲类杀虫剂苯甲酰脲类杀虫剂-几丁质抑制剂几丁质抑制剂脱皮激素类杀虫剂脱皮激素类杀虫剂-双酰肼类双酰肼类新烟碱类新烟碱类-杀虫剂杀虫剂季酮酸酯类季酮酸酯类-杀虫杀螨剂杀虫杀螨剂鱼尼丁受体激活剂鱼尼丁受体激活剂杀虫剂杀虫剂ME TOO生物等排生物等排新农药品种创制方法新农药品种创制方

3、法新农药品种创制方法新农药品种创制方法ME TOO生物等排生物等排新农药品种创制方法新农药品种创制方法ME TOO(%)经验合成经验合成(%)88个个64(72.7)24(27.3)除草剂除草剂-2925(86.2)4(13.8)杀虫剂杀虫剂-3021(70.0)9(30.0)杀菌剂杀菌剂-2918(62.1)11(37.9)国外农药创制方法国外农药创制方法 小结小结组合化学、高通量筛选组合化学、高通量筛选、分子生物学、分子生物学、基因组学、基因组学、SBDSBD、虚拟筛选。、虚拟筛选。成功成功发现先导化合物的发现先导化合物的方法方法和优化方法和优化方法几乎没有变化。几乎没有变化。计算机辅助设

4、计计算机辅助设计成功成功研制新农药品种研制新农药品种方法的依然是：方法的依然是：经验合成、经验合成、ME TOOME TOO、天然产物、天然产物适宜国情的农药创制方法适宜国情的农药创制方法ME TOO经验合成经验合成-全新结构全新结构中间体衍生化方法中间体衍生化方法以下内容是我们以下内容是我们 对众多研究工作的总结以对众多研究工作的总结以及多年实践的结果。及多年实践的结果。“仁者见仁，智者见智仁者见仁，智者见智”，希望对大家新药研究水平的提升有一点点帮，希望对大家新药研究水平的提升有一点点帮助，有不正确的地方请批评指正，谢谢！助，有不正确的地方请批评指正，谢谢！绝大部分工作由沈阳化工研究院新药

5、室及生绝大部分工作由沈阳化工研究院新药室及生测员工和学生完成，测员工和学生完成，特表示感谢特表示感谢！中间体衍生化方法中间体衍生化方法新药常规研究的方法新药常规研究的方法 新药常规研究的方法新药常规研究的方法 发现农药先导的最常用方法是发现农药先导的最常用方法是利用利用“天然产物天然产物”，成功实例很多。，成功实例很多。几十年来几十年来大家一直都在做这方面的大家一直都在做这方面的研究，目前研究，目前很难发现具有使用价值很难发现具有使用价值的、结构新颖的天然产物。的、结构新颖的天然产物。新药常规研究的方法新药常规研究的方法 发现农药先导另一常用的方法之一是发现农药先导另一常用的方法之一是“活性基

6、团拼接活性基团拼接”(经验合成之一经验合成之一)。这种。这种方法在二十年前行之有效，现在很难奏效，方法在二十年前行之有效，现在很难奏效，原因也是大家都在做这方面的研究，很难原因也是大家都在做这方面的研究，很难发现活性好且可获得专利的新化合物。发现活性好且可获得专利的新化合物。组合化学组合化学新药常规研究的方法新药常规研究的方法 发现农药先导第三种常用方法就发现农药先导第三种常用方法就是是 “me toome too”，成功实例也很多。，成功实例也很多。该方法结果与前两个相似。对我们而该方法结果与前两个相似。对我们而言，由于宽广的专利保护范围，发现言，由于宽广的专利保护范围，发现性能超出已知专利

7、保护范围的新化合性能超出已知专利保护范围的新化合物的难度越来越大。物的难度越来越大。生物等排生物等排新药常规研究的方法新药常规研究的方法 第四种方法，就是第四种方法，就是结构为基础的设结构为基础的设计计方法，即方法，即“锁头锁头钥匙钥匙”的具体体现，的具体体现，首先要弄明白首先要弄明白“锁头锁头”或或“靶标靶标”的结的结构，而后设计构，而后设计“钥匙钥匙”也即新化合物，也即新化合物，最终通过生物筛选，发现高活性化合物；最终通过生物筛选，发现高活性化合物；本方法自二十世纪八十年代到目前尚没本方法自二十世纪八十年代到目前尚没有成功实例。有成功实例。适宜国情的农药创新研究方法适宜国情的农药创新研究方

8、法“基于基于生物等排理论的生物等排理论的中间体衍生化方法中间体衍生化方法”“基于生物等排理论的基于生物等排理论的中间体衍生化方法中间体衍生化方法”是建立是建立在很多商品化品种的作用机理不清楚、受体结构不在很多商品化品种的作用机理不清楚、受体结构不明确的前提下（尽管目前分子生物学的研究水准相明确的前提下（尽管目前分子生物学的研究水准相当的高，但对于庞大的病虫害而言，绝对是力不从当的高，但对于庞大的病虫害而言，绝对是力不从心），目前结构活性关系研究也是建立在已有商品心），目前结构活性关系研究也是建立在已有商品化品种的基础上，有很多活性很好的化合物并不符化品种的基础上，有很多活性很好的化合物并不符合

9、已建立的结构与活性关系；还有大多研究者进行合已建立的结构与活性关系；还有大多研究者进行的研究都是以生物等排理论为基础，要想超越或创的研究都是以生物等排理论为基础，要想超越或创新难度很大，因此新难度很大，因此必须要有不同的想法，才能超越必须要有不同的想法，才能超越目前的研究框框或已有专利的层层保护目前的研究框框或已有专利的层层保护。“基于基于生物等排理论的生物等排理论的中间体衍生化方法中间体衍生化方法”通过中间体衍生化得到新的中间体，利通过中间体衍生化得到新的中间体，利用此中间体替换已知农、医药等产品的部用此中间体替换已知农、医药等产品的部分结构片段，首先合成可申请专利的新化分结构片段，首先合成

10、可申请专利的新化合物，经生物筛选，快速发现先导化合物；合物，经生物筛选，快速发现先导化合物；再经优化，最终获得具有自主知识产权的再经优化，最终获得具有自主知识产权的新产品新产品。该方法介于全新该方法介于全新 和和“me too”me too”之间。之间。1)1)中间体衍生化方法有可能中间体衍生化方法有可能“衍生衍生”出全出全新结构的化合物（真正意义的创新：需要长期新结构的化合物（真正意义的创新：需要长期的积累与努力）；的积累与努力）；实例实例-吡氟草胺等的研制吡氟草胺等的研制中间体衍生化方法中间体衍生化方法的实质的实质 中间体衍生化方法中间体衍生化方法除草剂除草剂中间体衍生化方法中间体衍生化方

11、法除草剂除草剂2)2)中间体中间体“衍生衍生”出的新中间体，替换出的新中间体，替换已知农药已知农药/医药品种结构中的一部分得到结医药品种结构中的一部分得到结构新颖的化合物则是对构新颖的化合物则是对“me toome too”的改进。的改进。生物等排生物等排/活性好活性好/很难超出已有专利保护很难超出已有专利保护不等排不等排/活性活性?/容易超出已有专利保护容易超出已有专利保护中间体衍生化方法中间体衍生化方法的实质的实质 已已知知杀杀菌菌剂剂的的研研制制已知杀螨剂的研制已知杀螨剂的研制cyflumetofen cyenopyrafen2,3-2,3-二氯二氯-5-5-三氟甲基吡啶三氟甲基吡啶 应

12、用应用中间体衍生化方法中间体衍生化方法的应用的应用候选杀菌剂丁香菌酯候选杀菌剂丁香菌酯(SYP-3375)(SYP-3375)的研制的研制候选杀菌剂唑菌酯候选杀菌剂唑菌酯(SYP-3343)(SYP-3343)的研制的研制内吸性杀菌剂内吸性杀菌剂唑胺菌酯唑胺菌酯(SYP-4155)SYP-4155)的研制的研制杀螨活性化合物杀螨活性化合物SYP-10913SYP-10913等的研制等的研制新型二氯丙烯醚类杀虫活性化合物的研制新型二氯丙烯醚类杀虫活性化合物的研制新型新型二苯胺类杀菌二苯胺类杀菌活性化合物活性化合物的研制的研制中间体衍生化方法中间体衍生化方法的应用的应用候选杀菌剂丁香菌酯候选杀菌剂

13、丁香菌酯(SYP-3375)(SYP-3375)的研制的研制丁香菌酯的研制丁香菌酯的研制取代香豆素的合成方法如下：取代香豆素的合成方法如下：中间体中间体A A可用如下常规原料通过多种反应制得：可用如下常规原料通过多种反应制得：19971997年年结构活性关系研究结构活性关系研究丁香菌酯丁香菌酯结构活性关系研究结构活性关系研究临时登记在办理中临时登记在办理中-苹果树腐烂病苹果树腐烂病丁香菌酯丁香菌酯杀菌剂唑菌酯杀菌剂唑菌酯(SYP-3343)(SYP-3343)的研制与性能的研制与性能 杀菌剂唑菌酯的研制杀菌剂唑菌酯的研制 中间体中间体A A杀菌剂唑菌酯的研制杀菌剂唑菌酯的研制 杀菌剂唑菌酯的研

14、制杀菌剂唑菌酯的研制 19982003唑菌酯唑菌酯(SYP-3343)(SYP-3343)具有广谱的杀菌活性，具有广谱的杀菌活性，2004200420082008年多点田间试验结果表明：唑年多点田间试验结果表明：唑菌酯对霜霉病、稻瘟病、白粉病、炭疽病等菌酯对霜霉病、稻瘟病、白粉病、炭疽病等众多病害具有优异的活性，效果均优于对照众多病害具有优异的活性，效果均优于对照药剂；同时药剂；同时SYP-3343SYP-3343具有明显的杀虫、杀具有明显的杀虫、杀螨活性，可达到病虫兼治之目的。螨活性，可达到病虫兼治之目的。杀菌剂唑菌酯杀菌剂唑菌酯(SYP-3343)(SYP-3343)的生物活性的生物活性u

15、室内杀虫活性室内杀虫活性/棉蚜活性棉蚜活性药剂药剂剂量剂量(mg/L)死亡率（死亡率（%）SYP-3343100100.050100.02595.012.580.06.2575.2吡虫啉吡虫啉 0.625100.02009年年4月月15日获准临时登记日获准临时登记杀菌剂唑菌酯杀菌剂唑菌酯内吸性杀菌剂内吸性杀菌剂唑胺菌酯唑胺菌酯(SYP-4155)的研制与生物活性的研制与生物活性 杀菌剂唑胺菌酯杀菌剂唑胺菌酯(SYP-4155)的研制的研制优化优化 中间体中间体A ASYP-4155SYP-4155的生物活性的生物活性 与与SYP-3343SYP-3343的活性不同，的活性不同，SYP-SYP-

16、41554155对麦类病害如白粉病、锈病、斑对麦类病害如白粉病、锈病、斑枯病等有特效，并枯病等有特效，并具有优异的内吸活具有优异的内吸活性性 种子处理种子处理。温室温室1天保天保护护性性试验试验2次重复平均（次重复平均（DOW）化合化合物物mg/L小麦小麦斑枯斑枯病病小麦小麦颖枯颖枯病病黄瓜黄瓜霜霉霜霉病病小麦小麦叶锈叶锈病病稻瘟稻瘟病病SYP-41555095951001009912.593879710098嘧菌菌酯5099961001009312.5988710010094SYP-4155 室内生物活性室内生物活性化合物化合物SYP-4155移移动动能力能力试验结试验结果（小麦白粉病）果（

17、小麦白粉病）药剂药剂化合物防病效果（化合物防病效果（%）备备注注0.4g/叶叶0.2g/叶叶0.1g/叶叶SYP-415510010090向上向上强强，向下弱，向下弱戊戊唑唑醇醇100*100*98药药害害醚醚菌菌酯酯353225SYP-4155室内生物活性室内生物活性 化合物化合物SYP-4155在小麦叶片上具有极好的渗透和移动能力在小麦叶片上具有极好的渗透和移动能力,防治效果显著优于醚防治效果显著优于醚菌酯，同戊唑醇相当。这是沈阳院发现的第一个内吸性如此突出的化合物。菌酯，同戊唑醇相当。这是沈阳院发现的第一个内吸性如此突出的化合物。SYP-4155室内生物活性室内生物活性化合物化合物SYP

18、-4155治治疗疗活性活性试验结试验结果（小麦白粉病，果（小麦白粉病，4d）药剂药剂化合物化合物杀杀菌活性（菌活性（%）12.5mg/L6.25mg/L3.125 mg/L1.56mg/L0.78 mg/L0.39mg/LSYP-41551001001001008050戊戊唑唑醇醇8570451500唑唑菌胺菌胺酯酯1001008560250醚醚菌菌酯酯10020151000SYP-4155对小麦白粉病的治疗活性明显高于戊唑醇、醚菌酯、唑菌胺酯。对小麦白粉病的治疗活性明显高于戊唑醇、醚菌酯、唑菌胺酯。临时登记在办理中临时登记在办理中-瓜类白粉病瓜类白粉病杀菌剂唑胺菌酯杀菌剂唑胺菌酯杀螨活性化合

19、物杀螨活性化合物SYP-10913的研制的研制杀螨活性化合物杀螨活性化合物SYP-10913等的研制等的研制SYP-10913的毒性数据的毒性数据项目项目结果结果急性经口急性经口(LD50:mg/Kg)雄性大鼠雄性大鼠 4640 雌性大鼠雌性大鼠 4640急性经皮急性经皮(LD50:mg/Kg)雄性大鼠雄性大鼠 2150雌性大鼠雌性大鼠 2150兔皮肤刺激兔皮肤刺激无刺激性无刺激性兔眼刺激兔眼刺激无刺激性无刺激性Ames试验试验阴性阴性对朱砂叶螨的杀卵活性测定对朱砂叶螨的杀卵活性测定(处理后处理后5 d)化合物化合物平均抑制率（平均抑制率（%）10 mg/L5 mg/L2.5 mg/L1.25

20、 mg/LSYP-1091310090100SYP-1127795959010嘧螨酯嘧螨酯9520100螺螨酯螺螨酯9985700对朱砂叶螨成螨的活性测定对朱砂叶螨成螨的活性测定化合物化合物平均杀死率（平均杀死率（%）5 mg/L2.5 mg/L1.25 mg/L0.625 mg/LSYP-1091399957570SYP-11277100989088SYP-119921001009877SYP-1199310010010091嘧螨酯嘧螨酯92754010杀菌杀螨活性化合物杀菌杀螨活性化合物氟菌螨酯氟菌螨酯(SYP-3759)的研制的研制SYP-3759的研制的研制中间体中间体 SYP-375

21、9SYP-3759杀菌谱广，兼具保杀菌谱广，兼具保护活性和治疗活性；对白粉病有护活性和治疗活性；对白粉病有特效。田间小区试验表明其对白特效。田间小区试验表明其对白粉病的效果远优于商品化产品醚粉病的效果远优于商品化产品醚菌酯，略高于唑菌胺酯。菌酯，略高于唑菌胺酯。新型二氯丙烯醚类杀虫活性化合物新型二氯丙烯醚类杀虫活性化合物SYP-10874等的研制与活性等的研制与活性 pyridalylNew compounds小菜蛾死亡率小菜蛾死亡率(3d)(3d)效果效果化合物化合物SYP-10874 SYP-11522 pyridalyl剂剂量（量（mg/L）100.00100.0%100.0%100.0

22、%25.00100.0%100.0%70.0%6.2570.0%88.9%60.0%1.5640.0%62.5%10.0%新型二苯胺类杀菌活性化合物新型二苯胺类杀菌活性化合物SYP-12226等的研制与活性等的研制与活性 fluazinamdiphenylamine25mg/L400mg/LRBCGMCSRCDMWPMCASYP-12226100100808095951001006060100100mg/L40020050SYP-122261009580稻瘟灵稻瘟灵90350稻瘟病（稻瘟病（%）CDM(%)Dosage50ppm12.5ppm3.13ppm1222610095501460010

23、09865fluazinam 1009865dimethomorph1009550新药研制方法新药研制方法me too讨论讨论）利用中间体衍生化合成）利用中间体衍生化合成新化合物新化合物，或结合，或结合已有产品合成类似物已有产品合成类似物唑菌酯，丁香菌酯，唑菌酯，丁香菌酯，4155结构性能变化较大结构性能变化较大）利用生物等排理论进行新化合物合成）利用生物等排理论进行新化合物合成氟氟吗啉，酰胺类杀菌剂，吗啉，酰胺类杀菌剂，SU除草剂除草剂变化可大可小变化可大可小）对已知商品化品种进行改造）对已知商品化品种进行改造氟菌酯，甲氟菌酯，甲氧虫酰肼氧虫酰肼变化小变化小 新农药创新研究方法新农药创新研究

24、方法“基于生物等排基于生物等排理论的理论的中间体衍生化方法中间体衍生化方法”特点是投资特点是投资少、成本低、见效快，符合中国国情，少、成本低、见效快，符合中国国情，无需上亿美元的投资即可达到国外新药无需上亿美元的投资即可达到国外新药开发的效果，不仅为创新农药的研发开发的效果，不仅为创新农药的研发提提供了一种新方法、新思路供了一种新方法、新思路，并可推广应，并可推广应用。用。由于不同的科研人员，优势和特点也由于不同的科研人员，优势和特点也不尽相同，选择的中间体有可能也不一不尽相同，选择的中间体有可能也不一样，因此合成出的新化合物或二次、三样，因此合成出的新化合物或二次、三次中间体也不一样，最后衍生的新化合次中间体也不一样，最后衍生的新化合物也会有所差别；再加上应用过程中的物也会有所差别；再加上应用过程中的不断完善与改进，大家共同努力必将提不断完善与改进，大家共同努力必将提升农药的创新水平，同时升农药的创新水平，同时对医药的创新对医药的创新研究也有参考意义研究也有参考意义。谢谢！