已上市化学药品工艺变更研究技术指导原则(2023年).doc

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1、附件已上市化学药品生产工艺变更争辩技术指导原则2目 录一、概述4二、已上市化学药品生产工艺变更争辩工作的根本原则5一持有人是生产工艺变更争辩和争辩结果自我评估的主体5二全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响6三争辩用样品的选择原则8四关联变更的争辩原则8三、变更原料药生产工艺9一总体考虑9二变更分类12四、变更药品制剂生产工艺15一总体考虑16二处方变更分类17三工艺变更分类25原料药：29一品种概述29二立题合理性29三变更内容及变更理由30四变更争辩31口服固体制剂：38一品种概述38二立题合理性38三变更内容及变更理由38四变更争辩39注射剂：46一品种概述46

2、二立题合理性47三变更内容及变更理由47四变更争辩48一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人药品生产企 业/药品上市许可持有人，以下简称持有人开展已上市化学药品的生产工艺变更争辩。生产工艺变更争辩是针对拟进展的生产 工艺变化所开展的争辩验证工作。这些变化可能影响药品的安全 性、有效性和质量可控性。本指导原则涵盖的变更及变更争辩主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。对于按化学药品治理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可依据实际状况， 参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更争辩。本指导原则在 2022 年版变更指导原则的根底上，对生产工艺变更局部进展了细化，主

3、要阐述生产工艺变更时应进展的相关争辩验证工作。本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值， 持有人可结合产品具体状况，参考本指导原则的相关技术要求， 开展变更争辩验证工作。为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I 类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性根本不产生影响；II 类变更属于中等变更，需要通过相应的争辩工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响； III 类变更属于重大变更，需要通过系列的争辩工作证明变更对产品安全性、 有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册治理对补充申请的

4、有关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助持有人有针对性地开展变更争辩。本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。因此， 变更及变更争辩工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的争辩和数据积存为根底。争辩工作越系统、深入，生产过程中积存的数据越充分，对上市后的变更争辩越有帮助。本指导原则中提及的各项争辩工作的具体要求可参见已公布 的相关化学药物争辩技术指导原则，或其他相关技术指导原则。 假设通过其他科学的争辩工作所得到的结论亦能证明变更对药品 的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据 的根底上，可以不必完全依据本指导原则的要求进展变更争辩。二、已上市化学药品生产

5、工艺变更争辩工作的根本原则本指导原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进 行的生产工艺变更争辩。争辩工作一般遵循以下原则：一持有人是生产工艺变更争辩和争辩结果自我评估的主体持有人基于生产等方面的需要对生产工艺进展变更并开展相应的争辩工作。持有人应对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品生产工艺进展变更时， 持有人应当清楚变更的缘由、变更的程度及对产品的影响。变更争辩工作的主体是持有人。持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进展全面争辩的根底上，还需留意对争辩结果进展全面的分 析，评价变更对产品质量的影响，原料药和制剂是否符合中国药 典/国际主

6、流药典以及相关技术指导原则，制剂与参比样品质量是否全都、临床是否等效。需特别留意加强对争辩结果的自我评 估。二全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性 和质量可控性的影响药品研制和生产各环节是严密关联的，生产工艺某一方面变 更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。当 体外争辩结果尚无法准确判定变更对产品的影响时，需进一步深 入争辩、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可 控性的影响。这也是变更争辩工作的动身点。争辩工作一般应从以下方面考虑：1. 评估生产工艺变更对药品的影响产品生产工艺打算进展变更后，需通过肯定的争辩工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控

7、性的影响，通常可包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等方面任何转变进展的评估。争辩工作宜依据生产工艺变更的具体状况和变更的类别、原料药及 /或制剂的性质，及变更对 产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于生产工艺变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的分析方法，对变更前后杂质状况杂质种类和杂质量进展比较性分析。假设变更后产生了的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需依据已公布的化学药物杂质争辩的技术指导原则附件 1 或 2 来推断该杂质的含量是否合理，如不合理，需供给充分的安全性以及杂质限度依据，可参照决策树来考虑下一步的争辩工作，包括需要考虑进展相应的毒理学

8、争辩工作。除本指导原则中各类变更项下建议进展的争辩工作外，还需结合变更的特点及具体变更状况， 选择其他重要工程进展争辩。如片剂某些生产工艺变更，除进展溶出/释放行为比较外，还需要考察其他重要的物理参数是否发生转变。2. 评估生产工艺变更后产品与参比样品的等同性或等效性生产工艺变更后产品应与参比样品保持质量等同，临床等效。 在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和/或稳定性方面进展争辩验证工作的根底上，应进展全面的 分析，评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。一般可通过对生产工艺变更前后考察结果进展比较和分析， 并与参比样品进展比较争辩，判定变更后与变更前产品

9、/参比样品结果是否是等同的。这些比较争辩可以包括溶出度、释放度等工程的比较，也可包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。变更前后产品质量比较争辩如溶出度、释放度比较试验 一般承受变更前 3 批生产规模样品和变更后 13 批样品进展。重大变更通常承受变更后 3 批样品进展比照争辩，微小变更可承受变更后 1 批样品进展争辩。依据生产工艺变更的级别，评估是否需要进展稳定性考察及稳定性考察方案，变更后样品稳定性试验一般承受 13 批样品进展 36 个月加速试验和长期留样考察，并与变更前 3 批生产规模样品稳定性数据进展比较。重大变更一般承受 3 批样品进展稳定性试验，微小变更可承受 1 批样品进

10、展试验。稳定性试验产品具体批次和考察时间需依据生产工艺变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性状况等因素综合确定，对于重大变更，或试 验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考 察时间。对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合相关技术要求。某些状况下，产品生产工艺变更前后并不能保持等同或等效， 即变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生肯定影响。假设仍期望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列争辩工作， 证明实施这种变更不会对产品质量产生负面影响。例如，争辩觉察某生产工艺变更引发的降解产物，但进一步争辩结果证明， 该降解产物并不会引发安全性方面的担忧，这种变更仍

11、可以实施。三争辩用样品的选择原则已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研 究验证应承受在实际商业化生产线上生产的样品。原料药可与变更前产品进展质量比照争辩，但应考虑对关联 制剂的质量影响，准时将变更状况通知制剂生产企业。四关联变更的争辩原则生产工艺某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点 变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用 要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随 药品包装材料的变更等。本指导原则将一项变更伴随或引发的其 他变更称之为关联变更。对于关联变更，争辩工作可依据本指导原则中各项变更争辩工作的根本思路分别进展。由于这些变更对药品安全

12、性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于不同类别，需留意依据不同类别变更相应技术要求分别开展争辩工作， 但争辩工作总体上应依据技术要求较高的变更类别进展。例如某药物一般片处方中辅料种类变更属于本指导原则重大变更的范畴；在处方中辅料变更的同时，药品质量标准中鉴别项增加HPLC 检查，属于药品注册标准微小变更的范畴。对于上述关联变更，需分别依据辅料重大变更及注册标准微小变更的要求，开展相应的争辩工作。总体上，由于辅料重大变更对药品安全性、 有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，可能需要考虑进展有关生物学争辩工作。三、变更原料药生产工艺本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成

13、的原料药生产工艺的变更，一般包括变更生产路线如缩短、延长或调整生产路线等、变更生产条件如搅拌方式、枯燥方式等工艺原理变更，投料量、反响温度、反响时间、搅拌速度、搅拌时间等工 艺参数变更、变更物料把握/过程把握如变更试剂、起始原料来源、制备工艺、质量把握等及其他可能的变更。生产工艺变 更可能只涉及上述某一种状况的变更，也可能涉及多种状况如批量、设备的变更，此种状况下，需要基于风险评估的结果，依据 对生产工艺、产品质量的影响程度，考虑各自进展相应的评估或争辩工作。总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。一总体考虑原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药

14、 物构造、质量及稳定性等方面的影响。变更原料药生产工艺可能 会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改 变，进而对药品质量产生不良影响。一般认为，越接近合成路线最终一步反响不包括成盐或精制，最终一步反响仅限于形成共 价键的反响，该步反响形成的中间体为最终中间体的变更，越 可能影响原料药质量。争辩工作宜重点考察变更前后原料药质量是否全都。变更前后质量比较争辩主要考察两方面内容，一是杂质状况杂质种类、 含量，二是原料药物理性质。但特别状况下其他因素也比较重要，需要留意进展比较争辩。例如，当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似物的混合物时，需留意考察异构体或类似物的比例在变更后是否仍

15、符合质量标准。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。某些状况下需留意考察原料药的构造及稳定性有无转变。此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，争辩中可能还需关注相应制剂的稳定性状况。1. 杂质状况争辩工作主要是评估原有杂质是否有变化，是否有杂质产 生。同时，还需依据工艺变更的具体状况对溶剂残留量及无机杂 质等进展检查。生产工艺变更后确定从哪步反响开头考察杂质的变化状况， 以及建立适宜的杂质检测方法，对杂质状况争辩格外重要。最抱负的状况是生产工艺某步反响发生变更后，分别该步反响的中间体，并对杂质状况进展检查。如结果显示杂质状况等同， 则认为原

16、料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质状况不全都，则需对后续各步反响中间体杂质状况进展考察。但是， 一般这种抱负状况因种种缘由很难实施。例如，没有抱负的中间11体杂质检测方法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很 难分别出中间体进展考察等。此时，也可承受对原料药杂质水平 进展检查的争辩方法，证明杂质状况的全都性。因此，工艺变更 前后杂质状况是否全都，可以通过对变更后某一中间体或原料药 本身的杂质状况的比较争辩两种方法中的任一种来证明，但对无 法分别的多步反响中间体混合产物，是无法通过中间体的杂质状 况争辩来证明工艺变更前后杂质水平全都性的。承受的杂质检查方法应对原有杂质和产生的杂质

17、均可以进展有效的分别和检测。对于建立的杂质检查方法，需进展翔实的方法学争辩，变更前后杂质水平需承受统一的方法进展比较。 当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况全都：变更后原料药中未知杂质未高于化学药物杂质争辩的技术 指导原则及国际通行指导原则如 ICH Q3 规定的鉴定限度，遗传毒性杂质符合 ICH M7 要求；杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范 围内；使用的溶剂残留量符合化学药物有机溶剂残留量研 究的技术指导原则或国际通行指导原则的有关规定；的无 机杂质符合化学药物杂质争辩的技术指导原则或国际通行指 导原则的有关要求。2. 物理性质一般

18、而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合 适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分别纯化，通常这一步操作与 原料药的物理性质亲热相关。最终一步反响中间体以前的工艺变 更一般不影响原料药的物理性质，但在特别状况下，如工艺变更引起粗品溶液中杂质水平显著上升或产生杂质，也可能影 响原料药的晶型等物理性质。故当原料药的物理性质直接影响制 剂性能时，假设最终一步反响中间体以前的工艺变更前后杂质状 况不同，还需争辩变更前后原料药的物理性质是否等同。可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，这 里的晶型包含水合物、溶剂化物及无定形物。个别状况下，其他 物理性质如堆密度等可能也是需要考虑的争辩内容。当

19、结果显示 晶型及粒度等符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在 原工艺生产的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物 理性质等同。假设争辩结果证明变更前后该步反响产物或原料药的杂质状况及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保 持全都。假设争辩结果显示变更前后原料药质量不完全全都，工 艺变更对药品质量产生肯定影响的，应视状况从安全性及有效性 两个方面进展更加深入和全面的争辩。例如，杂质个数或杂质含 量超出原标准限度规定，或消灭杂质等，需依据已公布的化 学药物杂质争辩的技术指导原则或国际通行指导原则对杂质进 行争辩。二变更分类1. 变更生产路线（1） 中等变更在原批准工艺路线根底

20、上延长工艺路线，将原起始物料作为 中间体中间体与原起始物料制备工艺、质量全都。（2） 重大变更：包括但不限于以下变更内容：1） 合成路线发生变化。变更某一步或几步反响，甚至整个 合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料等。2） 转变制备方式，如将合成工艺改为发酵工艺，反之亦同。2. 变更生产条件（1） 微小变更：在已经获得批准的，并阅历证可把握产品质量的工艺参数范围内的变更如搅拌时间和搅拌速度。应同时满足以下条件： 合成路线和中间体保持不变，成品和中间体质量标准不变或提高， 对杂质谱和杂质含量不产生不良影响；不使用试剂、催化剂或溶剂。（2） 重大变更：包括但不限于以下变更内容：1） 显

21、著影响原料药质量的工艺如关键步骤、关键工艺参 数变更。2） 变更无菌原料药的无菌/灭菌生产工艺。3） 转变最终一步反响及后续工序包括成盐、精制生产 条件，并可能影响产品质量的变更。总体上，此类变更不应引起原料药质量的降低。假设争辩结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需供给充分的 依据，证明此种变化不会影响产品的安全性，并供给此种工艺变更的必要性依据。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进展全面的比照争辩。3. 变更物料把握/过程把握（1） 微小变更：前提条件：生产路线及生产条件不发生变更。1） 起始原料来源发生变更，但其制备工艺和质量标准未发 生变化。2） 变更原料药合成工艺中所用溶剂

22、、试剂的来源，不变更 其质量。3） 变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况是改善或相当的。如增加起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控工程，或收严限度，或采 用分析方法替代现有方法，方法在专属性、灵敏度等方面有改进和提高。（2） 中等变更：前提条件：生产路线及生产条件不发生变更，变更发生在除 最终一步反响以外的其他工艺步骤，不应导致原料药、相应中间 体质量的降低。1） 变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准，变更 前后所涉及中间体或原料药的杂质状况是等同的。这种变更包括削减起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控工程，或放宽限度，或承受分析方法替代现有方法

23、，但方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高。例如，这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查，如因转变起始原料供货商， 某一杂质已不存在的状况下，申请删除该杂质的检查；某溶剂含量已承受色谱方法进展检查，申请删除沸点检查等。这类变更形式上削减了起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控工程，但变更后原料药的质量不得降低，即变更应不会对所涉及中间体或原料药质量产生负面影响，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况应是等同的，这是变更需满足的前提条件。例如，拟将起始原料含量限度由 98%102%修改为 90%102%，需对使用接近含量下限90%的起始原料制备的中间体或原料药进展考察， 证明变更前后质量的

24、等同性。假设觉察变更前后原料药的质量不等同，这种变更已不属于中等变更的范畴，需要依据重大变更的要求进展更全面的争辩。除有充分的理由，一般不鼓舞进展此种变更。2） 因安全性或质量问题，增加或替换过程把握。（3） 重大变更：包括但不限于以下变更内容：1） 最终一步反响放宽物料的把握或过程把握可能影响产品质量的的变更。例如粗品和精制用试剂如溶剂、有机盐、无机 盐等的把握标准放宽或把握工程的削减应属于重大变更。除此之外标准的收紧、把握工程的增加或检测方法的优化，可结合具体状况归属于中等变更或微小变更。2） 起始原料制备工艺发生变更，且有可能转变杂质谱或杂质含量。3） 对成品质量有重大影响的过程把握措施

25、的放宽或取消。4） 对成品质量有重大影响的起始物料质量标准放宽。四、变更药品制剂生产工艺化学药品生产工艺变更主要包括变更辅料生产商、型号、 级别、用量、种类等、变更生产设备、变更制备工艺工艺原理变更如干法制粒和湿法制粒的互变，工艺条件变更如枯燥温度、 压片硬度等、变更制剂生产过程质量把握方法及其限度中间 体质量标准变更、过程检验工程变更等。一总体考虑制剂处方发生变更后，需进展相应的争辩工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。争辩工作宜依据以下方面综合进展：变更的具体状况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等。争辩工作中重点关注以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否为影响药物

26、溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸取速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸取速度与程度。以口服制剂为例，大剂量使用某些辅料，如聚山梨酯 80 等外表活性剂和甘露醇、山梨醇等甜味剂可能会引起生物利用度的转变。而对于缓释 /控释制剂，缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较显著的影响。对渗透泵等制剂而言，调整药物释放的物质的种类及用量转变对药物释放速度的影响是很大的，多数状况下可能影响其体内生物利用度。对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量转变可能对药物皮肤渗透量有较显著的影响，可能影响产品疗效。因此，假设变更涉及上述“关键性”辅料，需考虑进展全面的争辩工作，全面考察变更后产品与

27、参比样品安全性、有效性和质量可控性方面的全都性。 其次，制剂的特性。对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的 辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。以口服固体制剂为例，缓释/控释等特别释放制剂药物需要依据临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较一般制剂大，需考虑进展 全面的争辩工作。制剂生产工艺发生变更后，需进展相应的争辩工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。争辩工作宜依据以下方面综合进展：变更对药品的影响程度，制剂生产工艺的简单难易等。争辩工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，由于这

28、些关键生产环节或操作参数对保证药品质量格外重要。以乳剂生产过程为例，乳化环节是把握乳粒大小的重要过程，原料药的参加次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较显著的影响。对于药物理化性质稳定的真溶液，生产过程中原辅料参加次序对药品质量根本不会产生影响； 而对于稳定性不佳需要添加稳定剂等、或者药物稳定性受pH 值影响很大的真溶液，原辅料的参加次序会对质量产生显著影响。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。二处方变更分类1. 辅料生产商、型号或级别变更：制剂处方中已有药用要求的辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更

29、辅料种类。处方中辅料变 更可能只涉及上述某一种状况的变更，也可能涉及上述多种状况的变更。处方中变更，需使用符合药用要求的辅料，并避开使用可能涉及 BSEbovine spongiform encephalopathy，牛海绵状脑病问题的动物来源的辅料。（1） 微小变更：17前提条件：转变对产品质量和性能不产生任何影响。辅料供给商变更，辅料的型号、级别以及质量标准仍一样。 假设上述转变可引起药物溶出或释放行为发生显著变化，建议依据中等或重大变更进展争辩验证。非固体制剂：构造主要为单一化学实体纯度 95%的赋形剂供给商的变更，或者其他辅料供给商的变更。（2） 中等变更：前提条件：变更前后药物溶出/

30、释放行为保持全都，或与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标保持全都。除产品外形 外，变更后药品质量标准没有转变或更加严格。辅料的功能特性 全都。这种变更指辅料种类、辅料的功能和特性没有转变，但辅料的来源植物源性、动物源性等、型号或级别发生转变。例如， 用植物源性或合成辅料替代动物源性辅料，如用植物源性硬脂酸镁替代动物源性硬脂酸镁；包括用玉米淀粉替代小麦淀粉；也包括用一种型号辅料替代另一种型号的一样辅料，如用微晶纤维素PH200 替代微晶纤维素 PH101。但对于改性淀粉如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等，由于其特性及功能与小麦淀粉有显著不同，它们与小麦淀粉之间的替代不属于此类范畴。此类变更一般认为

31、对药物质量不会产生显著影响。但是，假设辅料型号或级别转变引起药物溶出或释放行为发生显著变化可，能影响药物在体内的吸取，此时建议依据重大变更进展争辩验证。（3） 重大变更：不包含在以上变更状况，对药品质量可能 产生较显著影响的变更均属于重大变更。192. 辅料种类变更（1） 中等变更：前提条件：变更前后药物溶出/释放行为保持全都，或与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标保持全都，变更后药品 质量标准没有转变或更加严格。着色剂、芳香剂、矫味剂变更：变更包括增加着色剂；增加 或删除芳香剂、矫味剂，但着色剂、芳香剂、矫味剂在处方中的 比例不多于 2%w/w或 2%w/v。固体制剂增加水溶性薄膜包衣材

32、料或增加制剂外观抛光材 料等。（2） 重大变更：对于辅料种类的变更，假设不包含在以上变更状况，对药品 质量可能产生较显著影响的，涉及增加或削减辅料种类的变更被 归入重大变更。此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。制粒溶剂的变更例如将乙醇改为水，即使在药品生产过程中可能会将其去除，也会从质和量上转变药品的组成，属于重大变更。3. 辅料用量变更（1） 微小变更：前提条件：转变对产品质量和性能不产生任何影响。变更前 后药物溶出/释放行为保持全都，或与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标保持全都。除产品外形外，变更后药品质量标 准没有转变或更加严格。1） 一般口服固体制剂辅料填充剂辅料占整

33、个制剂重量的百分比w/w5淀粉3崩解剂其他1粘合剂0.5润滑剂硬脂酸钙或硬脂酸镁其他0.251滑石粉1助流剂其他0.1薄膜衣1辅料用量变更，以其在处方中的百分比w/w表示，应小于或等于下表中的百分比范围本文所述辅料用量范围均为参考 值，持有人应结合具体品种状况进展评估和争辩：该百分比是假设产品中的原料药按标示量 /效价的 100%投料，全部辅料的变更累计应不大于 5%。例如：一个产品的处方包括活性成分 A、乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁，那么乳糖和微晶纤维素变更确实定总量不应超过 5%例如乳糖增加 2.5%同时微晶纤维素削减 2.5%2） 口服缓释制剂非调释作用的辅料种类及组成变更：非释药把握性辅

34、料百分比w/w处方中非释药把握性辅料用量的转变，按重量百分比计算， 应小于或等于以下的范围：填充剂5崩解剂淀粉3其他1粘合剂0.5润滑剂硬脂酸钙或镁0.25其他1助流剂滑石粉1其他0.1薄膜衣1其中主药按标示量 100%投料，辅料转变总和应不大于 5%， 产品总重量应符合原产品质量要求。起释药把握性辅料种类及组成变更：释药把握性辅料的变化量，按重量百分比w/w计算，不超过原产品处方中全部释药把握性辅料的 5%。其中，主药按标示量 100%投料。释药把握性辅料的全部变化总和应不大于原产品处方释药把握性辅料总和的 5%。产品总重量仍应符合原产品质量要求。例如：对于一个处方由活性成分 A、乙基纤维素

35、和增塑剂组成的制剂，假设要求其变更符合微小变更的规定，那么乙基纤维 素和增塑剂的变化量确定值的总和就不应超过最初批准处方中释药把握性辅料用量总和的 5%，如乙基纤维素增加 2.5%，增塑剂增加 2.5%。3） 非固体制剂已批准的任何辅料量到达自身处方量 5%的变更。全部辅料变更的总体作用不应超过 5%。组份的变更应基于已获批准的基础上，而不是基于之前的微小变更。变更量已批准防腐剂量的10%或少于 10%。（2） 中等变更：前提条件：变更前后药物溶出/释放行为保持全都，或与体 内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标保持全都。除产品外形 外，变更后药品质量标准没有转变或更加严格。下述辅料用量变更均按

36、原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的 100%计算。如片剂按原理论片重计，颗粒剂按原 每袋理论重量计，软膏剂按原每支理论重量计，溶液剂按原每瓶理论重量计。当处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和以每种辅料变更量确实定值累加计算，无论辅料用量是增加还是削减。例如，某药品处方由原料药 A、乳糖、淀粉、硬脂酸镁组成，当乳糖量增加 2.5%和淀粉量削减 2.5%，或乳糖量和淀粉量同时增加 2.5%，处方中乳糖和淀粉变更总量实际为原处方单剂量理论重量的 5%。具体变更状况及前提条件：1） 一般固体制剂崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般淀粉允许变更幅度为6%w/w，其他

37、为2%w/w，无论其在制剂中是否同时具有其他功能，如一种崩解剂同时还可能是黏合剂。例如：当微晶纤维素增长 5%时，片剂的重量增加，假设 的重量仍在批准的最初申报的范围内，则它属于微小变更。否则， 属于中等或重大变更。包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为2%w/w，但包衣液组成不能变化。润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般硬 脂酸镁、硬脂酸钙允许变更幅度为 0.5%w/w，其他为2%w/w。助流剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般滑 石粉允许变更幅度为2%w/w，其他为0.2%w/w。片剂填充剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一 般允许变更幅度

38、为10%w/w。对于治疗窗窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为5%w/w。制粒溶液体积发生变更，但其中固体物质总量没有转变， 只调整了溶剂用量，如 1%PVP 溶液体积 10L，可变为 0.8%PVP 溶液体积 12.5L；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为10%w/w。上述处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度 总和一般在 10%以内。2） 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂对于此类制剂，需要结合制剂药物释放机制和生产工艺等因素进展综合分析，确定哪些是对药物释放有显著影响的辅料，即释药把握性辅料，哪些是对药物释放影响不大的辅料，即非释药把握性辅料。以膜

39、控型缓释片为例，缓释包衣材料乙基纤维素、 增塑剂、致孔剂都可归为释药把握性辅料，而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药把握性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同，变更允许限度也是不同的，具体为：2.1 非释药把握性辅料用量变更。以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为 10%w/w，产品总重量应符合原产品质量要求。2.2 释药把握性辅料用量变更，以原处方中单剂量释药把握 性辅料总量计算，一般允许变更幅度为10%w/w。对于治疗窗窄的药物，释药把握性辅料用量变更一般允许调整幅度为5%w/w。以上述膜控性缓释片为例，乙基纤维素用量变更应以变更前处方乙基纤维素、增塑剂、致孔剂三者理论用量之和计算

40、， 而非按原理论片重计算。3） 半固体制剂半固体制剂包括凝胶剂、乳膏剂、软膏剂等非无菌局部用药制剂删除或降低矫味剂、香精等用量。辅料用量变更以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变 更幅度为10%w/w，但由于处方转变而导致稀释剂如水用量变更幅度允许超出此范围。半固体制剂防腐剂用量变更量超 过 10%，最多 20%。4） 非无菌液体制剂非无菌液体制剂包括口服溶液剂等。删除或降低矫味剂、香精等用量。处方中增粘剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为10%w/w。如其他辅料用量发生变更，这些辅料应不属于可能影响药物体内吸取的如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等，其用量变更幅度可参照增粘

41、剂的用量变更。但由于处方转变而导致稀释剂如水的用量变更幅度允许超出此范畴。对于混悬型口服液体制剂，还需留意辅料变更不引起药物粒 度分布及晶型的转变。（3） 重大变更：此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。缓释控释制剂中非释药把握性辅料用量变化幅度大于 10%； 释药控释性辅料用量变化幅度大于中等级别变更的转变如超过原产品处方中全部释药把握性辅料的 10%，产品总重量仍符合或略超出原产品质量要求；对于治疗窗窄的药物，释药把握性辅料用量变化幅度大于 5%，或释药控释性辅料种类发生变化。一般片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化，例如微晶纤 维素增加 5%时，片剂的重量增加。假设的目标重量不

42、在批准的最初申报的范围内，属于中等或重大变更，其他辅料的变更情 况可参考前面几个表格。半固体制剂添加了的渗透促进剂；半固体制剂防腐剂用量 变更超过 20%包括删除或使用不同的防腐剂。制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生转变。 注射剂辅料种类或用量发生变更等。定量吸入气雾剂和吸入粉雾剂的处方变化也属于重大变更。 以上变更需要进展全面的争辩和验证工作。三工艺变更分类1. 变更生产设备（1） 微小变更：1） 将运送物料的非自动化或非机械化的设备改为自动化或 机械化的设备；2） 设计和工作原理的一样，但容量一样或不同的设备的变 更，前提是批量在申报/验证范围内。（2） 中等变更：无菌制剂生产中承受一样

43、设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中承受设计原理不同的设备替代另一种设备；转变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。如涉及无菌产品时，变更生产设备 不应降低产品的无菌保证水平。（3） 重大变更：不包含在以上两种变更之内，对药品质量可能产生较显著的影响的生产设备变更。例如将湿法制粒设备转变为干法制粒设备， 或相反变更；将烘箱枯燥设备变为流化床枯燥设备或相反变更； 无菌过滤中滤器孔径、材质变更；延长总冻干时间的冻干设备的替换或增加等。2. 变更制剂生产过程（1） 微小变更：1） 前提条件增加的生产过程质量把握方法或制订更严格的质控限度， 以更好地把

44、握药品生产和保证药品质量。对于此类变更，制剂生产工艺及原有生产过程质量把握方法 没有转变。除药品外形外，变更后药品质量标准没有转变或更加 严格。药物溶出或释放行为没有转变。假设由于制剂生产过程中 消灭意外大事或觉察药品存在稳定性问题而进展的上述变更，不 属于此类变更的范围。2） 在申报/验证范围内变更工艺参数，如混合时间和运行速度。3） 片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更。这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓外表增加、删除或修改印字、标记等。4） 一般或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的外形、尺寸变更。对于这种变更，制剂处方辅料组成及用量和制备工艺没 有转变，仅是外形外形、尺寸发生转变，如由圆形片

45、变为异 形片菱形等。由于缓释控释制剂外形或尺寸的变化可能会对 药物释放行为产生影响，不属于微小变更的范围。5） 筛网材质、目数一样，仅转变筛子大小，不转变所筛的 物料的颗粒大小分布。6） 半固体制剂：在已批准的申请范围内的混合速率、混合时间、操作速度和持续时间的变更，包括将组份活性成份除外 参加到油相或水相挨次变更。（2） 中等变更：1） 前提条件此类变更不应引起制剂生产工艺的根本性转变。对于无菌产品，生产工艺变更无菌保证水平不得降低。不引起产品与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标的转变。变更前后药物溶出/释放行为保持全都，或与体内吸取和疗效有关的重要理化性质和指标保持全都。除药品外形外，

46、变更后药品质量标准没有转变或更加严格。2） 超出申报/验证范围的工艺变更，如混合时间和运行速度。例如：一般口服固体制剂、缓释控释制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更，半固体制剂混合过程中的混合速度、混合 时间、冷却速度等生产过程的变更，半固体制剂水相与油相混合 过程的变更。3） 缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓外形、尺寸变更。这种变更包括片剂、胶囊、栓剂或阴道栓外形变化，如圆形片 变为异形片菱形等等，但制剂处方没有转变。对于缓释制剂 /控释制剂，制剂外形与药物释放行为有肯定关系，因此，外形变化在某些时候对药物释放行为可能是有影响的，需留意对变 更前后药物释放行为进展较为充分的比较争辩。4） 混悬液药品原料药粒径分布的变更。5） 对于无菌制剂，包括： 对承受终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；变更除菌过滤过程的滤过 参数包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变；从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串