44 抗病毒药和抗真菌药.ppt

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1、第四十四章抗病毒药和抗真菌药 第一节第一节 抗病毒药抗病毒药1959 碘苷碘苷70年代末年代末 阿昔洛韦阿昔洛韦90年代年代 抗艾滋病病毒药物抗艾滋病病毒药物病毒包括病毒包括 DNA 及及 RNA 病毒病毒:吸附并穿入宿主细胞吸附并穿入宿主细胞脱壳脱壳利用宿主细胞代谢系统利用宿主细胞代谢系统增殖复制增殖复制(按按基因组提供的遗传信息基因组提供的遗传信息进行进行核酸与蛋白质核酸与蛋白质的生物合成的生物合成)病毒颗粒装配成熟病毒颗粒装配成熟从细胞内释放。从细胞内释放。一、抗人类免疫缺陷病毒一、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)药药HIVHIV是一种反转录病毒有是一种反转录病毒有 HIV-HIV

2、-l l 和和 HIV-HIV-2 2 HIV细胞细胞 双螺旋双螺旋 DNA 宿主细胞核宿主细胞核 掺入宿主基因组掺入宿主基因组 大分子非功能多肽大分子非功能多肽 小分子功能蛋白小分子功能蛋白转录和翻译转录和翻译反转录酶反转录酶HIV整合酶整合酶病毒病毒 RNAHIV 蛋白酶蛋白酶裂解裂解一、抗人类免疫缺陷病毒一、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)药药1.1.核苷反转录酶抑制药核苷反转录酶抑制药(NRTIs)(NRTIs)齐多夫定、扎西他多夫定、扎西他滨、司他夫定、去、司他夫定、去羟肌苷肌苷2.2.非核苷反转录酶抑制药非核苷反转录酶抑制药(NNRTIs)(NNRTIs)地拉韦定地拉韦定(d

3、elavirdine)、奈韦拉平、奈韦拉平(nevirapine)3.3.蛋白酶抑制药蛋白酶抑制药(PIs)(PIs)利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、英地那韦利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、英地那韦和安普那韦和安普那韦 鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法拉米夫定拉米夫定+齐多夫定齐多夫定+蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂可明显提高疗效，延缓耐药性产生，减轻可明显提高疗效，延缓耐药性产生，减轻毒副反应毒副反应齐多夫定齐多夫定脱氧胸苷衍生物脱氧胸苷衍生物第一个第一个 首选首选 NRTIs1.三磷酸化物竞争性抑制三磷酸化物竞争性抑制RNA逆转录酶而抑制逆转录酶而抑制DNA病毒合成病毒合成 2.插入病毒插入病毒DNA链使链使D

4、NA合成终止合成终止口服吸收快，可进入脑脊液，用于艾滋病及其口服吸收快，可进入脑脊液，用于艾滋病及其相关综合症相关综合症抑制骨髓抑制骨髓常与拉米夫定或常与拉米夫定或去去羟肌苷肌苷合用合用 HIVHIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂抑制抑制HIV蛋白前体裂解，使生成的病毒无蛋白前体裂解，使生成的病毒无感染性。感染性。沙奎那韦、利托那韦、英地那韦、奈非那沙奎那韦、利托那韦、英地那韦、奈非那韦已经进入临床韦已经进入临床,治疗艾滋病。治疗艾滋病。可致胃肠反应、肝功异常、代谢异常和肾可致胃肠反应、肝功异常、代谢异常和肾结石结石 其他抗病毒药其他抗病毒药(1)阻止病毒吸附及进入细胞阻止病毒吸附及进入细胞:肝素或

5、带阴电荷的多糖肝素或带阴电荷的多糖(2)阻碍病毒穿入和脱壳阻碍病毒穿入和脱壳金刚烷胺金刚烷胺(3)抑制病毒生物合成抑制病毒生物合成 碘苷碘苷 阿昔洛韦阿昔洛韦 (4)增强宿主抗病毒能力增强宿主抗病毒能力 干扰素干扰素 阿昔洛韦阿昔洛韦(鸟嘌呤鸟嘌呤)为核苷类抗为核苷类抗DNA病毒药病毒药抑制抑制DNA多聚酶多聚酶、单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒 首选药物首选药物主要用于单纯疱疹性角膜炎、带状疱疹、乙主要用于单纯疱疹性角膜炎、带状疱疹、乙肝等肝等伐昔洛韦是其前体药伐昔洛韦是其前体药更昔洛韦更昔洛韦(丙氧鸟苷丙氧鸟苷)与阿昔洛韦作用相似，但对巨细胞病毒有与阿昔洛韦作用相似，但对巨细胞病毒有效效抑制骨髓、

6、有中枢神经系统毒性抑制骨髓、有中枢神经系统毒性 用于艾滋病用于艾滋病,器官移植器官移植,恶性肿瘤时严重巨恶性肿瘤时严重巨细胞病毒感染性肺炎、肠炎、视网膜炎等细胞病毒感染性肺炎、肠炎、视网膜炎等阿糖腺苷阿糖腺苷三磷酸化物掺入三磷酸化物掺入DNA抑制抑制DNA多聚酶而多聚酶而阻碍病毒繁殖。阻碍病毒繁殖。静脉滴注治疗单纯疱疹病毒性脑炎静脉滴注治疗单纯疱疹病毒性脑炎,局部局部用于疱疹性角膜结膜炎用于疱疹性角膜结膜炎 毒性大毒性大,少用少用碘苷碘苷(碘脱氧尿苷碘脱氧尿苷)取代胸腺嘧啶而使取代胸腺嘧啶而使DNA合成受阻，抑制合成受阻，抑制DNA病毒，如疱疹病毒和牛痘病毒病毒，如疱疹病毒和牛痘病毒毒性大，仅

7、局部用于眼和皮肤毒性大，仅局部用于眼和皮肤DNA病毒病毒感染感染 拉米夫定拉米夫定对乙型肝炎病毒有效对乙型肝炎病毒有效,机制同齐多夫定机制同齐多夫定可与司他夫定或齐多夫定合用于可与司他夫定或齐多夫定合用于HIV感染感染阿德福韦酯Hepsera单磷酸腺苷的无环核苷类似物 抗流感病毒药物抗流感病毒药物金刚烷胺金刚烷胺用于防治甲型流感病毒感染，用于防治甲型流感病毒感染，阻止病毒进入细胞，抑制病毒阻止病毒进入细胞，抑制病毒RNA脱壳脱壳及释放核酸及释放核酸磷甲酸磷甲酸抑制病毒抑制病毒DNA多聚酶多聚酶可治疗巨细胞病毒、单纯疱疹、带状疱可治疗巨细胞病毒、单纯疱疹、带状疱疹感染疹感染口服差口服差,静脉给药

8、静脉给药可致肾毒性、低血钙、心律失常等可致肾毒性、低血钙、心律失常等利巴韦林（病毒唑）利巴韦林（病毒唑）广谱抗病毒药：流感病毒、麻疹病毒、广谱抗病毒药：流感病毒、麻疹病毒、肝炎病毒、腺病毒等肝炎病毒、腺病毒等抑制肌苷磷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷减抑制肌苷磷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷减少少选择性不强，对细胞有一定作用选择性不强，对细胞有一定作用气雾给药或静脉注射气雾给药或静脉注射不良反应少：有致畸作用。不良反应少：有致畸作用。第二节第二节 抗真菌药抗真菌药 各种癣菌各种癣菌新型隐球菌新型隐球菌白色念珠菌白色念珠菌 真菌所致疾病与常用药物真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素灰黄霉素制霉菌素制霉菌素特比萘芬特比萘

9、芬咪咪 康康 唑唑两性霉素两性霉素咪咪 唑唑 类类三三 唑唑 类类制霉菌素制霉菌素咪咪 唑唑 类类三三 唑唑 类类浅部真菌病浅部真菌病头头 癣癣体体 癣癣指甲癣指甲癣深部真菌病深部真菌病脑膜炎脑膜炎肺肺 炎炎心内膜炎心内膜炎消化道消化道阴道阴道 分类分类-按化学结构分按化学结构分抗生素类抗生素类唑唑类类丙烯胺类丙烯胺类嘧啶类嘧啶类抗生素类抗生素类两性霉素两性霉素B(庐山霉素庐山霉素)制霉菌素制霉菌素灰黄霉素灰黄霉素两性霉素两性霉素B(B(庐山霉素庐山霉素)多烯类抗深部真菌药多烯类抗深部真菌药 广谱广谱,强强,不易耐药不易耐药部分念珠菌部分念珠菌,曲霉菌效差曲霉菌效差,细菌无效细菌无效 与真菌细

10、胞膜上的麦角固醇结合，损伤与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏静脉给药静脉给药 应用与不良反应应用与不良反应治疗深部真菌首选药治疗深部真菌首选药;与氟胞嘧啶合用与氟胞嘧啶合用对真菌性脑膜炎可鞘内给药对真菌性脑膜炎可鞘内给药可口服治疗肠道感染或局部用可口服治疗肠道感染或局部用不良反应：不良反应：单核细胞释放单核细胞释放IL-1IL-1和和TNFTNF较多较多,常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌 食、贫血食、贫血低血压、肾损害、溶血等低血压、肾损害、溶血等给药前加用解热镇痛药和抗组胺药；改用两性霉素给药前加

11、用解热镇痛药和抗组胺药；改用两性霉素B脂质体脂质体制霉菌素制霉菌素 多烯类抗深部真菌药多烯类抗深部真菌药毒性大，不作注射用、可口服及局部应毒性大，不作注射用、可口服及局部应用用白色念珠菌感染，对全身真菌感染无白色念珠菌感染，对全身真菌感染无作用作用 口服后可引起暂时性胃肠道反应。口服后可引起暂时性胃肠道反应。灰黄霉素灰黄霉素(grifulvin,grisactin)抗浅表真菌药抗浅表真菌药 机制机制抑制真菌有丝分裂抑制真菌有丝分裂:干扰微管蛋白聚合形成微管干扰微管蛋白聚合形成微管干扰真菌干扰真菌DNA合成合成结构似鸟嘌呤结构似鸟嘌呤,竞争性抑制鸟嘌呤进入竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA口服口服,分布

12、全身分布全身,病变组织亲和力大病变组织亲和力大;连续用连续用,外用无效外用无效治疗治疗头癣头癣(最好最好)、体癣、股癣、甲癣等体癣、股癣、甲癣等 唑类唑类-广谱抗真菌药广谱抗真菌药分类分类:咪唑类咪唑类 酮酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑苯苄唑 表浅部真菌感染首选药。表浅部真菌感染首选药。三唑类三唑类 伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑 深部真菌感染首选药深部真菌感染首选药,毒性低毒性低.机制机制:抑制抑制14-14-去甲基酶去甲基酶 抑制真菌麦角固醇合成抑制真菌麦角固醇合成酮康唑酮康唑(ketoconazole)(ketoconazo

13、le)第一个广谱口服抗真菌药第一个广谱口服抗真菌药 口服吸收差异大，食物影响吸收口服吸收差异大，食物影响吸收 分布广分布广,但不易进脑但不易进脑 抑制麦角固醇合成抑制麦角固醇合成,膜通透性改变膜通透性改变治疗各种浅表、深部真菌病治疗各种浅表、深部真菌病 不良反应多，如胃肠道反应、肝毒性、不良反应多，如胃肠道反应、肝毒性、影响内分泌等影响内分泌等克霉唑克霉唑;咪康唑咪康唑(达克宁达克宁););益康唑益康唑口服不易吸收口服不易吸收,外用于皮肤科和妇产科外用于皮肤科和妇产科联苯苄唑联苯苄唑(bifonazole)(bifonazole)双重阻断麦角固醇合成双重阻断麦角固醇合成-广谱高效广谱高效真皮内

14、活性持续久真皮内活性持续久-治疗皮肤癣菌感染治疗皮肤癣菌感染 强度强度:伏立康唑伏立康唑 伊曲康唑伊曲康唑氟康唑氟康唑共同特点共同特点:广谱广谱;高效高效;低毒低毒;口服有效口服有效氟康唑氟康唑 易透过血脑屏障，用于艾滋病脑膜炎易透过血脑屏障，用于艾滋病脑膜炎伏立康唑伏立康唑 耐药少耐药少三唑类广谱抗真菌药三唑类广谱抗真菌药丙烯胺类丙烯胺类特比萘芬特比萘芬(terbinafine)(terbinafine)亲脂性极强，吸收快，分布广，亲脂性极强，吸收快，分布广，在皮肤角在皮肤角质毛发等长期留存质毛发等长期留存 抑制鲨烯环氧酶而抗真菌细胞膜固醇抑制鲨烯环氧酶而抗真菌细胞膜固醇 抗浅表真菌药抗浅表

15、真菌药也可联合两性霉素也可联合两性霉素B或唑类抗真菌药治疗深或唑类抗真菌药治疗深部真菌部真菌 嘧啶类嘧啶类氟胞嘧啶氟胞嘧啶(flucytosine)(flucytosine)口服吸收快而完全口服吸收快而完全分布广，可进入脑脊液、感染的腹腔、关节腔分布广，可进入脑脊液、感染的腹腔、关节腔作用机制作用机制转变为氟尿嘧啶，抑胸苷酸合成酶干扰转变为氟尿嘧啶，抑胸苷酸合成酶干扰DNADNA合成合成替代尿嘧啶掺入核酸影响蛋白质合成替代尿嘧啶掺入核酸影响蛋白质合成 临床应用临床应用与两性霉素与两性霉素B B联合用药联合用药 首选治疗隐球菌所致脑膜炎首选治疗隐球菌所致脑膜炎G G+菌菌:青青G;G;第一代头孢

16、第一代头孢;大环内酯大环内酯G-G-菌菌:广谱青广谱青;第三代头孢第三代头孢;氨基苷氨基苷;沙星沙星耐药金葡菌耐药金葡菌:苯唑西林苯唑西林;三四代头孢三四代头孢;沙星沙星;万古万古霉素霉素;新大环内酯新大环内酯;氨基苷氨基苷;复方制剂复方制剂绿脓杆菌绿脓杆菌:羧苄羧苄,哌拉哌拉;第三代头孢第三代头孢(头孢他定头孢他定););氨基苷氨基苷(妥布妥布,庆大庆大,阿卡阿卡););沙星沙星;多粘多粘;碳青霉稀碳青霉稀类类支原体支原体,衣原体衣原体,军团菌军团菌,弯曲菌弯曲菌:大环内酯大环内酯;沙星沙星立克次体立克次体:四环素四环素厌氧菌厌氧菌:甲硝唑甲硝唑;替硝唑替硝唑;阿莫西林阿莫西林;甲硝唑甲硝唑

17、;大环大环内酯内酯;沙星沙星;氨基苷无效氨基苷无效弯曲菌弯曲菌:阿莫西林阿莫西林;甲硝唑甲硝唑;大环内酯大环内酯;沙星沙星;-;-拉拉唑唑;铋铋;硫糖铝硫糖铝一般菌轻度感染可用一般菌轻度感染可用:四环素四环素;SMZ+TMP;SMZ+TMP流脑流脑:青青G;G;三代头孢三代头孢;氯霉素氯霉素;SD+TMP;SD+TMP;沙星沙星;哌拉哌拉伤伤,副伤寒副伤寒:三代头孢三代头孢;氯霉素氯霉素;沙星沙星骨骨:克林克林;林可林可;磷霉素磷霉素;沙星沙星;胆道胆道:头孢哌酮、头孢曲松头孢哌酮、头孢曲松;四环素类四环素类;大环内酯类大环内酯类;克林克林;林可林可;沙星沙星;前列腺前列腺:大环内酯大环内酯;沙星沙星;磺胺类磺胺类;TMP;TMP;四环四环素。素。