自体外周血干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的临床观察.doc

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1、自体外周血干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的临床观察 【摘要】 自体外周血干细胞移植为治疗严重的系统性红斑狼疮SLE开辟了新途径，就自体外周血干细胞移植治疗SLE的近况、病例选择、PBSC的发动、预处理的护理、PBSC采集及移植中的监护、移植后的随访与辅导等进行综述。 【关键词】 造血干细胞；移植；自体；红斑狼疮，系统性系统性红斑狼疮SLE是一种病因未明的自身免疫性疾病AID，许多研究证明T、B淋巴细胞过度活化导致致病性自身抗体的产生，是其发病机制中的关键环节。临床上多采用大剂量皮质类固醇和免疫抑制剂治疗，虽然在一定程度上能控制病情的开展，但其毒副作用大，且对晚期患者疗效差。近十年来，随着自体外周

2、血干细胞移植APBSCT的实验室研究，临床应用及相关学科的快速开展，其移植技术逐渐成熟，并得到广泛应用，已成为治疗SLE的适应证之一。现就外周血干细胞移植治疗SLE做一简要综述。 1 APBSCT的近况 1.1 APBSCT治疗SLE现状 SLE是我国常见的以淋巴细胞功能异常为特点的多脏器受累和血中存在多种抗体的AID。Ikchara提出AID为造血干细胞疾病。自20世纪90年代以来，国内外研究造血干细胞移植治疗AID成为热门，1966年第一届国际造血干细胞移植登记处自体外周血干细胞移植治疗AID的主要适应证包括SLE1。自从1997年Marmont等首次对自体造血干细胞移植应用于单纯的SLE

3、患者治疗并取得良好的疗效后，国外文献报道有近100例SLE患者接受了自体外周血干细胞移植治疗，国内也先后报道采用APBSCT治疗SLE均获得完全缓解。 1.2 造血干细胞移植HSCT治疗SLE的原理 SLE为AID，而HSCT治疗AID的原理有两方面，一是在预处理时，通过大剂量化疗或全身照射摧毁患者的异常免疫系统，对自身免疫病起缓解作用，二是移植的自体外周血干细胞以重建正常的免疫系统，在免疫重建中阻断自身抗体的产生，或诱导对自身抗原的免疫耐受，后者被认为是HSCT治疗SLE并使其长期缓解的主要原理。有报道对27例SLE患者采用APBSCT后的免疫学指标进行监测，结果显示，APBSCT可以改变S

4、LE患者的免疫混乱状态，重建正常的细胞免疫和体液免疫系统。从而使APBSCT从根本上治疗SLE成为可能。 2 病例选择 HSCT为SLE的治疗开辟了一条新的途径，但因为存在一定危险，所以对于一些轻型患者，仍然以激素等传统治疗方法为主，结合现有的治疗研究成果及南方医科大学南方医院风湿科在自体外周血造血干细胞移植治疗SLE方面所积累的经验，至少有以下1项表现者可考虑进行HCST治疗；出现癫痫或精神病症；肺部受累至少以下1项：肺出血、浸润而无感染存在，最近6个月内用力肺活量降低15%，肺动脉高压；难治性溶血性贫血，网织红细胞记数3%，血红蛋白16分；存在严重抗心磷脂抗体综合征肾炎并且有以下一项者：蛋

5、白尿1 g/d且白蛋白15 mg/L并有血尿、细胞管型、肾活检提示急性增生性损害同时需要患者对以下治疗无效：口服泼尼松0.5 mg/kg至少2个月，或最近6个月内静脉注射甲泼尼龙1 g，共3次；应用CTX 500 mg/m2，1次/月，共3次2。 3 PBSC的发动 3.1 发动时机 在发动前，均经过动态监测SLE相关的自身抗体ANA、ds-DNA、ENA等及狼疮细胞补体，免疫球蛋白血沉蛋白尿等，根据SLEDLAScore以评价狼疮活动情况。SLEDLAScore评分标准小于五分时开始发动3。 3.2 PBSC发动方案 目前认为，较为理想的发动方案是：CTX 210410 mg/ m2后给予粒

6、细胞及集落刺激因子G-CSF10 g/kgd5 d，然后用血细胞分析仪别离HSC，经CD 34+选择去除T细胞、纯化移植物，使移植物CD 34+细胞数到达2106/kg以上，T细胞数1105/kg，最后将之妥善冻存起来。T细胞去除目的：外周血中混含较多成熟的、能介导异常的自身免疫的T细胞，假设不将之去除，或去除不充分时，会导致APBSCT失败和疾病复发。符粤文等经临床观察总结大剂量CTH联合G-CSF作为发动方案能有效地发动SLE外周血干细胞，临床应用过程平安，无SLE病情反复，移植后造血重建顺利。 4 预处理的护理 4.1 预处理方案 SHCT前进行预处理的目的是彻底去除外周血中自身免疫反响

7、的T、B淋巴细胞。预处理方案有：1CTX 20 mg/kg+抗胸腺细胞球蛋白ATG90 mg/kg，还可加用小剂量全身放疗TBI 400 cGy；2CTX 120 mg/kg，TBI 1 200 cGy；3CTX 120 mg/kg，马利兰140 mg/m2。 4.2 预处理的护理 4.2.1 化疗期的护理 由于CTX的代谢产物烯丙醛刺激膀胱壁可引起出血性膀胱炎，故化疗期间输入液体量最多，而一些药物需按时输入，所以在治疗护理中，要有方案地调整输液速度，保持24 h 恒速输入液体，到达恒定持续冲洗，恒定碱化尿液的作用，由于乔振华4观察两组不同输液速度患者出血性膀胱炎发生率，恒速输液组为413%，

8、不均匀输液组为40%，两组差异有显著统计学意义P7.10，定时监测尿常规。 4.2.2 TBI的护理 TBI常见的不良反响有：1消化道反响的发生率为100%；2发热反响；3腮腺炎；4口腔黏膜炎。因此，在进行TBI时应注意倾听患者的不适主诉，照射前30 min予以镇静止吐治疗，并嘱患者禁食，以免引起照射时呕吐。照射后予清淡易消化饮食，鼓励患者多饮水，注意监测患者的体温变化。口腔溃疡者，嘱清淡饮食，忌刺激性食物，做好口腔护理，必要时予以大剂量维生素B12治疗。腮腺炎一般于23天恢复，严重者给予局部冷敷，减少疼痛4。 5 PBSC采集及移植中的监护 5.1 采集准备工作 采集前，应对其进行宣教，减轻

9、其对采集的恐惧感，采集前一周，常规口服钙剂，减少采集中低钙病症的发生，对于贫血患者，输注经射线照射的红细胞悬液，将HCT提高到30%以上再进行采集。 5.2 采集过程的监护 应选择弹性好损伤较小的四肢大血管，必要时选择锁骨下静脉、股静脉等血管，以建立良好的血管通道，进行静脉穿刺时应严格无菌操作，有报道由于血小板经采集后明显减少，临床上应注意观察有无出血情况。 5.3 冷冻保存 APBSCT移植中每次经分选采集的细胞均需进行冷冻保存，目前使用较广泛的方法有两种：程序降温冷冻法和非程控-80 冷冻保存法。程序降温冷冻有着细胞活率和细胞回收率高及保存时间长等优点。而非程控-80 冷冻保存法操作简便，

10、易于开展，国内外相关研究均证实能有效地用于移植，但其保存时间相对较短5，6。 5.4 解冻与回输 取出冷冻的自体外周血干细胞后，应放入装有氮液或干冰的盆罐中，送至病房，经两人核对无误后，将其浸入37 45 无菌生理盐水中快速解冻后，立即用无过滤器的输液器根据患者的年龄，身体状况调整滴速，一般在515 min内输完，再用生理盐水冲管，以减少造血干细胞的损失。在回输前，应对患者进行水化和用抗组胺药抗休克，以减少血管塌陷和低血压的危险，回输过程中应注意监测患者的生命体征。 6 移植后的随访与辅导 移植后，每天监测血象1次，直至造血功能恢复。移植后1个月内每周测免疫球蛋白、补体C3、C4、ANA、an

11、ti-ds DNA等。患者出院时应建立档案，教会患者及家属认识一般的检验报告、感染的病症和体征，学会自我监测，做到劳逸结合。每月门诊随访1次，每3个月复查上述免疫学指标1次，有异常时及时与医生联系。【参考文献】 1 Tyndal A，Gratwohl A.Blood and marrow stem cell transplantation in autoimmune disease：a consensus report written on behalf of the Eeropean League against Rheumatism and the European Group for B

12、lood and Marrow Transplantation.Bone Marrow Transplantation，1997，19：643-645.2 符粤文，赵晓武，彭晓景，等.1SLE 外周血干细胞发动剂选择及效果观察.医学论坛杂志，2003，2418：7-8.3 Burt RK，Traynor AE，Pope R，et al.Treatment of autoimmune disease by intense immunosuppressive conditioning and autologous hematopoietic stem cell transplantation.Blood，1998，9210：3505-3514.4 乔振华，张辉，王椿，等.MAC 方案预处理骨髓移植的相关毒性.中华血液学杂志，1995，1610：535-536.5 马庆，范华骅，范慧珠，等.非程控-80 冷冻保存自体外周血干细胞移植患者的临床研究.中国输血杂志，2001，142：94-95.6 王存邦，欧英贤，白海，等.非程控-80 冷冻保存自体外周血干细胞的活性观察.中国现代医学杂志，2002，1211：44-46.