9群体遗传学.ppt

《9群体遗传学.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《9群体遗传学.ppt（50页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、群体遗传学群体遗传学群体遗传学群体遗传学Population GeneticsPopulation GeneticsPopulation GeneticsPopulation Genetics群体遗传学population genetics)研究群体的遗传组成及其变化规律的学科。即：研究群体中基因的分布、基因频率和基因型频率的维持和变化的科学。在医学领域，群体遗传学是要探讨遗传病的发病频率、遗传方式、致病基因频率及其变化的规律，以了解遗传病在群体中的发生和分布的规律，为预防、监测和治疗遗传病提供重要的信息和措施。因此又称之为：遗传流行病学genetic epidemiology。第一节基因频率

2、和基因型频率一、群体(Population)：属于一个物种、生活在同一地区、并能相互杂交的个体群，是物种的根本结构单位。二、基因库(Gene pool)：是指一个群体所具有的全部遗传信息,即在特定位点含有的全部等位基因。个体的基因型只代表基因库的一小局部。群体中的遗传基因和基因型需要保持平衡，才能保证人种的世代繁殖。在研究群体变化、群体中遗传病的变化时，需要了解遗传的发病率及其遗传性状，这就要了解某一基因的存在，分析并计算基因频率。三、群体的遗传组成(Genetic constitute of Population)各种基因在群体的分布或所占的比例，称为群体的遗传组成由于同一物种内不同群体间的

3、遗传变异主要在于基因频率的差异,所以，基因频率是群体遗传组成的根本标志。四、基因型频率和基因频率基因型频率Genotype frequency 指特定基因型的个体在群体中所占的比率。基因频率 Allele frequency 指某一基因在群体出现的频率，即一种等位基因占该座位全部等位基因的比率。同一位点的全部等位基因的频率之和为1。基因频率的计算基因型 基因型数量 基因型频率 AA 600 0.60(D)Aa 200 0.20(H)aa 200 0.20(R)合计 1000 1.0 p(A)=(6002+200)/10002 =(6002)/10002+200/10002 =D+(1/2)H

4、q(a)=(2002+200)/10002 =(2002)/10002+200/10002 =R+(1/2)H 基因基因 基因型基因型 A a AA Aa aa 频率频率 p q D H R p(A)=D+(1/2)H q(a)=R+(1/2)H这种计算基因频率的方法仅适用于共显性遗传和不完全显性遗传，即能区分出杂合子的表型的情况。血型 基因型 人数 频率 M LMLM 100 0.1(D)MN LMLN 200 0.2(H)N LNLN 700 0.7(R)p(Lp(LM M)=0.1+1/2 0.2=0.2)=0.1+1/2 0.2=0.2 q(Lq(LN N)=0.7+1/2 0.2=)

5、=0.7+1/2 0.2=0.80.8例如：在一个例如：在一个1000人的中，人的中，MN血型调查血型调查资料如下：资料如下：u如果等位基因有显隐性之分，那么不能用此公式；在群体处于遗传平衡状态下，可依据遗传平衡定律公式计算。一、遗传平衡定律一、遗传平衡定律一、遗传平衡定律一、遗传平衡定律 HardyWeinberg HardyWeinberg HardyWeinberg HardyWeinberg 平衡定律平衡定律平衡定律平衡定律在一个随机婚配的大群体中，如果没有突变、选在一个随机婚配的大群体中，如果没有突变、选在一个随机婚配的大群体中，如果没有突变、选在一个随机婚配的大群体中，如果没有突变

6、、选择、迁移等因素的影响，群体中的基因频率和基因型择、迁移等因素的影响，群体中的基因频率和基因型择、迁移等因素的影响，群体中的基因频率和基因型择、迁移等因素的影响，群体中的基因频率和基因型频率在世代繁衍中将保持不变。频率在世代繁衍中将保持不变。频率在世代繁衍中将保持不变。频率在世代繁衍中将保持不变。如果一个群体到达了这样的状态，就是遗传平衡如果一个群体到达了这样的状态，就是遗传平衡如果一个群体到达了这样的状态，就是遗传平衡如果一个群体到达了这样的状态，就是遗传平衡的群体。的群体。的群体。的群体。第二节 遗传平衡定律 设人群中某一位点有等位基因A和a，有AA、Aa和aa三种基因型亲代基因型；配子

7、中A基因频率为p，a基因频率为q，p+q=1；在随机婚配的人群中，精卵随机结合，子1代的基因频率和基因型频率表示如下：子1代基因型及频率 精 子 A p a q 卵ApAAp2 Aapq 子aqAapq aaq2 p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)1 二、遗传平衡定律的证明二、遗传平衡定律的证明子1代群体不同基因型个体间随机婚配，各种婚配类型及其频率：将子1代的婚配组合归纳，共有6种婚配类型；不同的婚配类型的子2代中各种基因型的频率不同：AA：p4+2p3q+p2q2 =p2(p2+2pq+q2)=p2 Aa：2p3q+2p2q2+2p2q2+2pq3 =2pq(p2+2pq+q2)=

8、2pq2pq aa：p2q2+2pq3+q4 =q2(p2+2pq+q2)=q q2 2 即：即：p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)1 计算子2代基因型频率：计算结果说明：子2代基因型频率与子1代基因型频率完全相同，如果连算推算后代基因频率，结果都将一致。即，就这对基因(A、a)而言，群体中各基因型频率保持不变，每代都是 p2+2pq+q2，到达了平衡。也就是说，当各基因型频率符合数学表达式p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)1时，该群体就到达了遗传平衡。(p+q)2=p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)=1 到达遗传平衡时：D=p2 H=2pq R=q2 如果某一位点有3

9、个等位基因，将有6种不同的基因型，到达遗传平衡时各基因型的频率应为：(p+q+r)2=p2+2pr+q2+2qr+r2+2pq。如，在ABO血型系统中，到达遗传平衡时 P2(IAIA)+2pr(IAi)+q2(IBIB)+2qr(IBi)+r2(ii)+2pq(IAIB)=1 遗传不平衡的群体，只要符合Mardy-weinberg定律的条件，只需经过1代，就可到达遗传平衡。例如：在MN血型的调查群体中，LMLM：0.1 LMLN：0.2 LNLN：0.7 p(LM)=0.2 q(LN)=0.8 此群体显然没有到达遗传平衡状态。精 子 p0(M)0.2 q0(N)0.8卵p0(M)0.2p12(

10、MM)0.04p1q1(MN)0.16子q0(N)0.8p1q1(MN)0.16q12(NN)0.64 p12(LM LM)+2p1q1(LMLN)+q12(LNLN)0.04+0.32+0.64 1这说明，一代以后，基因型频率发生了变化，到达了遗这说明，一代以后，基因型频率发生了变化，到达了遗传平衡。传平衡。三、遗传平衡定律的应用三、遗传平衡定律的应用对于遗传平衡的群体，可根据遗传平衡定对于遗传平衡的群体，可根据遗传平衡定律的数学表达式计算有显隐性区分的等位律的数学表达式计算有显隐性区分的等位基因的频率。基因的频率。依据遗传平衡定律计算基因频率的前提是将依据遗传平衡定律计算基因频率的前提是将

11、所研究的人类群体近似认为到达了遗传平所研究的人类群体近似认为到达了遗传平衡状态。衡状态。一一ADAD病：病：患者绝大多数是杂合子，纯合子患者罕见，可以患者绝大多数是杂合子，纯合子患者罕见，可以忽略不计。患病杂合子的频率忽略不计。患病杂合子的频率H=2pqH=2pq，由于，由于q q值很大，值很大，近于近于1 1，故，故H2pH2p，p=1/2 Hp=1/2 H。因此，如果知道了发。因此，如果知道了发病率病率H H，就可求出致病基因频率。，就可求出致病基因频率。例如，并指症的发病率例如，并指症的发病率H H为为1/20001/2000，p=p=1/2)H1/2)H =1/2)1/2000=0.0

12、00025 1/2)1/2000=0.000025 二二ARAR病病 白化病群体发病率为白化病群体发病率为1/100001/10000，即：即：q2(aa)=1/10000q2(aa)=1/10000，那么，致病基因那么，致病基因a a频率频率 q q0.010.01；正常基因正常基因A A频率频率 p=1-0.01=0.99 p=1-0.01=0.99；携带者携带者(Aa)(Aa)的频率的频率2pq=20.010.990.022pq=20.010.990.02。这说明携带者的频率是患者的这说明携带者的频率是患者的200200倍，倍，也就是说，致病基因绝大多数存在于杂合子中。也就是说，致病基因

13、绝大多数存在于杂合子中。三X连锁遗传病 遗传平衡群体中X连锁基因的基因型频率 女 性 男 性基因型 XAXA XAXa XaXa XAY XaY基因型频率 p2 2pq q2 p q 女性女性X X染色体上基因频率和基因型频率的分布与常染色体染色体上基因频率和基因型频率的分布与常染色体基因相一致。基因相一致。男性由于只有一条男性由于只有一条X X染色体，是等位基因的半合子，基因染色体，是等位基因的半合子，基因型频率就等于基因频率。型频率就等于基因频率。根据男性的发病率可直接得出基因频率，男性的表型频根据男性的发病率可直接得出基因频率，男性的表型频率等于相应的基因频率率等于相应的基因频率 1.X

14、R病：男性红绿色盲的群体发病率为0.07，表示群体中男性色盲致病基因频率q=0.07；女性色盲患者的发病率q2 0.0720.0049，与实际观察到女性红绿色盲发病率0.5%相符。q=0.07，p=1q=10.070.93，女性携带者频率 2pq20.930.070.130213%。说明女性发病虽然很低，但携带者频率却高达13%。2.XD病：女患者：XAXAp2、XAXa(2pq)男患者：XAY p 男性发病率与女性发病率的比：p p 1 1 1 1 2pqp2 p(2q+p)2(1-p)+p 2-2p+p 2-p 2 遗传性肾炎男性发病率为1/10000，即：p=1/10000，女性发病率：

15、2pqp2 21/100002/10000。第三节 影响遗传平衡的因素Forces that can cause deviation from HW ratiosForces that can cause deviation from HW ratios 遗传平衡定律所要求的群体是理想群体，严格地说，这样的群体在自然界中是不存在的，人类更是如此。遗传平衡的影响因素包括突变、选择、遗传漂变、迁移、非随机婚配等，在人类群体中只存在近似的遗传平衡。突变和选择是影响遗传平衡的最重要因素。一、基因突变一、基因突变Gene Mutation)Gene Mutation)基因突变是群体发生变异的根源。基因突

16、变对于群体遗传组成的改变有两个重要的作用：突变本身改变了基因频率突变为选择提供了材料。在某一世代，基因的一个等位基因突变为另一等位基因的频率称为突变率(mutation rate)。基因突变率通常很低，一般用每代每一百万个基因中发生突变的次数n来表示，即n10-6/基因代。基因突变是双向的，包括正向突变和回复突变。回复突变率通常只有正向突变率的1/10。在等位基因Ap和aq中，设Aa的突变率为，aA的回复突变率为，每一代中：Aa比率为p=(1-q)aA比率为q 假设(1-q)q，那么q增加；假设(1-q)q，那么p增加；假设(1-q)=q，那么p、q保持不变，群体到达遗传平衡。在遗传平衡时：1

17、-q=q化简：-qq=qvqu=qu+vq=/u+，p=v/u+v这说明：在没有选择作用的情况下，群体的基因频率完全由u和v决定，即群体遗传平衡是由等位基因双向突变维持的。如果：uAa=110-6，vaA=510-7 那么，到达平衡时，q=u/u+v =110-6/110-6+510-7=0.67，p=1q=0.33 这说明：在两种突变频率的影响下，群体中 p(A)为0.33，q(a)为0.67。二、选择二、选择selectionselection选择：基因型的差异导致生存能力和生育能力的差异，选择就是保存有利基因型的个体、淘汰不利基因型的个体。经过选择，群体中适应性强的基因型个体增加，不适应

18、的个体逐渐减少乃至消失。选择包括自然选择natural selection和人工选择artificial selection，选择是导致基因频率变化的重要因素。在人类，导致基因频率变化的主要选择因素是自然选择。适合度(fitness，f)是指在特定的环境中，某一基因型的个体能够生存并把他的基因传给下一代的能力，通常用同一环境中不同个体间的相对生育率来衡量。一.适合度选择主要是通过增加和减少个体的适合度来影响基因平衡。或者说，当一个群体的不同个体的适合度不同时，选择就会发生作用。大多数情况下，选择的作用是减少个体的适合度，适合度为0时，个体被淘汰。通常所说的“被选择即指被淘汰。例如：据丹麦的一项

19、调查，108个软骨发育不全性侏儒，共生育小孩27人；而他们的457个正常同胞，共生育582个小孩。求软骨发育不全性侏儒患者的适合度。如以正常人的生育率为1，软骨发育不全性侏儒患者的相对生育率适合度f=27/108/582/457=0.20 这说明，由于疾病的影响，患者的相对生育率下降，约有80%的个体被淘汰。或者说，当正常个体每留下一个子代个体时，患者只留0.20个子代个体。二.选择系数选择作用的大小用选择系数(selective coefficient,S)来代表，是指某一基因型个体在群体中不利于生存的程度，用生育率降低的程度来表示:S1f例如，软骨发育不全症患者的选择系数是:S=1 f 0

20、.20=0.80选择系数越大，引起基因频率的变化越明显，对遗传平衡的影响越大，这种选择作用的强度称为选择压力selective pressure。反之，如果选择压力降低那么会使群体中的有害基因增加，即增加了群体的遗传负荷。所谓遗传负荷(genetic load)是指一个群体由于有害基因的存在而使其适合度降低的现象。三.选择压力改变的效应选择压力的变化必然要影响群体的遗传结构，表现为群体中某一表型的适合度增高或降低，与表型相应的等位基因的频率也将发生改变。1.选择压力增强 选择压力增强将使致病基因频率向降低方向变化，选择系数越高，致病基因频率降低越快。2.选择压力放松 随着医学的开展和诊疗技术的

21、进步，将使一些致死性遗传病患者生存下来并有可能生育后代，即选择压力放松。这将引起致病基因频率增高。三、遗传漂变三、遗传漂变(genetic drift)(genetic drift)小群体中或隔离人群中，基因频率的随机波动称为遗传漂变(genetic drift)。由于群体较小，所以等位基因在传递过程中会使有的基因固定下来而传给子代，有的基因那么丧失，最终使此基因在群体中消失。一个群体由最初的少数几个人逐渐开展起来，那么最初的人群对后代存在着显著的影响，称为“奠基者效应founder effects。Drift in BacteriaAAAaaGenerationIp=0.6;q=0.4p=0

22、.5;q=0.5Why me?AAaaIIp=0;q=1aaIIIq=1aaaaIVaaaaaaNq=1aaa遗传漂变的速率取决于群体的大小。群体越小，漂变的速率越快，常常在几代甚至一代后即可出现基因的固定和丧失。四、迁移四、迁移(migration)(migration)迁移又称移居，迁移的结果使不同人群通婚，彼此渗入迁移又称移居，迁移的结果使不同人群通婚，彼此渗入外来基因，导致基因流动，可改变原来群体的基因频率，这外来基因，导致基因流动，可改变原来群体的基因频率，这种影响也称为迁移压力。种影响也称为迁移压力。迁移压力的大小取决于：迁移压力的大小取决于：1.1.迁出群体和接受群体间基因频率的

23、差异。迁出群体和接受群体间基因频率的差异。2.2.每代移入个体基因的数量。每代移入个体基因的数量。迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地散布到另迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地散布到另一个群体，称为基因流一个群体，称为基因流(gene flow)(gene flow)。举例:对味盲(苯硫脲的尝味能力缺乏,tt)的调查发现，在欧洲和西亚白人中，味盲基因频率(t)=0.60。在我国汉族人群中，味盲基因频率(t)=0.30。而在我国宁夏一带聚居的回族人群中，味盲基因频率(t)=0.45。可能原因：在唐代，欧洲和西亚的人，尤其是波斯人沿丝绸之路到长安进行贸易，以后又在宁夏附近定居，与汉族

24、人婚后形成的基因流所致。Migration in BacteriaAAAaaGenerationIAAAaaIIp=0.6;q=0.4p=0.5;q=0.5Aaa近亲婚配(consanguineous marriage)在34代之内有共同的祖先者均属近亲，近亲之间的婚配称为近亲婚配。近婚系数(inbreeding coefficient,F)有亲缘关系的配偶，从他们共同的祖先得到同一基因，又将该基因同时传递给他们子女，使之成为纯合子的概率称为近婚系数。亲缘系数(coefficient of relationship)：有亲缘关系的两个人携带相同基因的概率。第四节近亲婚配与近婚系数 一同胞兄妹婚

25、配 P1的A1基因传给S，形成A1A1纯合子的概率为1/24 S形成纯合子A2A2、A3A3、A4A4的概率也都是1/244种纯合子中任一种出现的概率，也就是总概率为4(1/2)4=1/4 即：F1/4一、一、常染色体基因的近婚系数常染色体基因的近婚系数二舅甥女婚配 F 41/25=1/8三表兄妹婚配F 41/26 1/16(三)二级表兄妹婚配F 41/28=1/64(四)半同胞兄妹婚配F 21/24 1/8 二、二、X X连锁基因的近婚系数连锁基因的近婚系数X连锁基因的传递规律：女性有两条X染色体，基因可以纯合；男性只有1条X染色体，不可能形成纯合子，因此，只计算生女儿情况下的近婚系数。女性

26、X染色体上基因向后代传递的规律与常染色体相同；男性X染色体上基因传递给女儿的概率为1，传给儿子的概率为0。(一)姨表兄妹婚配 F1/23+2 1/25=3/16(二)舅表兄妹婚配 F21/24=1/8(三)姑表兄妹婚配F0(四)堂兄妹婚配 F0例如：有一群体共例如：有一群体共100人，其中人，其中5人来自表兄妹婚配人来自表兄妹婚配F=1/16，7人来自二级表兄妹婚配人来自二级表兄妹婚配F=1/64，其余其余88人父母无亲缘关系人父母无亲缘关系F=0。这一群体的平均近。这一群体的平均近婚系数是：婚系数是：116a=5+7 164100=0.0042三、平均近婚系数三、平均近婚系数衡量群体近亲婚配

27、的程度及其危害性，用平衡量群体近亲婚配的程度及其危害性，用平均近婚系数均近婚系数average inbreeding coefficient,a 一近亲婚配的隐性纯合概率近亲婚配的危害主要表现在隐性遗传病纯合子患者的频率增加。近亲婚配所生子女的隐性致病基因纯合子aa有两种来源：来自共同祖先同一染色体上的基因,形成隐性纯合子的概率为近婚系数F与隐性致病基因的频率q的乘积Fq。来自同一祖先不同染色体上的基因或不同祖先染色体上的基因，形成隐性纯合子的概率为1Fq。两种情况合计，近亲婚配产生隐性纯合子的概率为：Fq+(1F)q2=Fq+q2-Fq2=q2+Fq(1-q)=q2+Fpq这说明：近亲婚配产

28、生隐性纯合子的概率是在随机婚配产生隐性纯合子概率的根底上再增加Fpq。因此，群体中隐性致病基因的频率愈低，近亲婚配的危害绝对危害也愈小。表兄妹婚配：q2+(pq/16)二级表兄妹：q2+(pq/64)四、近亲婚配的危害四、近亲婚配的危害(二)近亲婚配产生隐性纯合子的相对风险近亲婚配产生隐性纯合子的概率与随机婚配产生隐性纯合子的概率之比：=(q2+Fpq)/q2=1+Fp/q。这说明：近亲婚配导致隐性纯合的相对风险总是大于随机婚配。1在q确定的情况下，F值愈大，愈大；2在F确定的情况下，q值愈小，愈大。因为p+q=1，q越小，p越大，1+Fp/q也越大；当q0时，p1，那么1+Fp/q。这说明致病基因频率越低，近亲婚配地相对危害性越大。