药品生产验证(工艺验证).ppt

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1、 药品生产验证药品生产验证 (工艺验证工艺验证)阮正帼阮正帼1 一、概述一、概述（一）目的（一）目的 工艺验证目的是证实某一工工艺验证目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品。预定规格及质量标准的产品。即通过验证即通过验证,证明被验证的证明被验证的产品工艺处于产品工艺处于“受控状态受控状态”2重要性：重要性：产品质量保证目标：产品质量保证目标：1、产品的设计和产生应符合优质、产品的设计和产生应符合优质、安全和有效的原则；安全和有效的原则；2、产品质量应在药品生产全过、产品质量应在药品生产全过程中形成；程中形成；3、生产工艺中的每一个环节都

2、、生产工艺中的每一个环节都能得到控制。能得到控制。工艺验证是确保质量目标的工艺验证是确保质量目标的关键要素。关键要素。3 产品质量全过程产品质量全过程 体现环节体现环节 质量产生阶段质量产生阶段-市场调研市场调研,产品产品开发开发 质量形成阶段质量形成阶段-药品生产药品生产,过程监过程监控控 质量实现阶段质量实现阶段-产品上市产品上市,用户反用户反映映4（二）含义（二）含义 验证：验证：证明证明任何程序、生产过程、任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统设备、物料、活动或系统确实能确实能达到达到预期结果预期结果的有的有文件证明文件证明的一系列的一系列活动活动。规范规范附则第八十五条附则第八十

3、五条 验证对象验证对象 目的目的 活动过程活动过程 体现方式体现方式5意义：意义：验证是正确地、有效地实施验证是正确地、有效地实施GMP的基础的基础。GMP特点：特点：（1 1 1 1）体现在文件的全面性和重要性上体现在文件的全面性和重要性上体现在文件的全面性和重要性上体现在文件的全面性和重要性上 GMPGMP的四个一切：一切行为有规范、记录、的四个一切：一切行为有规范、记录、复核、监控。复核、监控。（2 2 2 2）体现在体现在体现在体现在GMPGMPGMPGMP的动态管理上的动态管理上的动态管理上的动态管理上 动态管理的重要举措：动态管理的重要举措：过程监控过程监控 验证验证/再验证再验证

4、 不断修订规程不断修订规程 始终如一的培训、教始终如一的培训、教 育、达到知识的增值。育、达到知识的增值。6 （3）体现在药品生产全过程监控上体现在药品生产全过程监控上 全过程监控重点在以下五个环节：全过程监控重点在以下五个环节：物料采购物料采购-供应商供应商QS审核审核 物料使用物料使用-验收入库验收入库 中间产品流传中间产品流传-过程监控过程监控 成品销售成品销售-成品放行成品放行 药品退货等药品退货等-市场监督等市场监督等7（4）体现在质量观念的转变上体现在质量观念的转变上 质量控制质量控制-事后把关抓结果转变到事先控制抓原因；事后把关抓结果转变到事先控制抓原因；质量内涵质量内涵-“符合

5、性符合性”转变到转变到“适用性适用性”。（5）体现在严密的、有效运行的）体现在严密的、有效运行的QAS上上 实施实施GMP的过程也是的过程也是QAS运行的过程。运行的过程。预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理念上和质量体系的建设上，这也是实施念上和质量体系的建设上，这也是实施GMP的中的中心指导思想。心指导思想。8 具体体现有：具体体现有：1、验证是一个证实或确认设计的过程；、验证是一个证实或确认设计的过程；2、验证是一个确立文件的过程；、验证是一个确立文件的过程；3、验证是一个提前发现问题的过程。、验证是一个提前发现问题的过程。（验证时可安排最

6、差条件试验、极限试验（验证时可安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验）和挑战性试验）9 v 最差条件试验最差条件试验:指导致失败几率比正常情况高得多指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。的试验条件。v 极限试验极限试验:指采用控制指标的上下限试验。指采用控制指标的上下限试验。v 挑战性试验：挑战性试验：指在灭菌或清洁验证时，加入活菌指在灭菌或清洁验证时，加入活菌试验。试验。10（三）验证、确认与认证（三）验证、确认与认证 1、验证（、验证（ISO 8402）通过检查和提供客观证据通过检查和提供客观证据,表明规表明规定的要求已经满足的认可。定的要求已经满足的认可。2、确认、确认（ISO 84

7、02）通过检查和提供客观证据通过检查和提供客观证据,表明表明一一些针对某一特定予期用途些针对某一特定予期用途的要求已的要求已经满足的认可。经满足的认可。11 3、认证认证 “第三方依据程序，对产品、过程或服务，第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要求，给予的书面保证。符合规定的要求，给予的书面保证。”4、药品药品GMP认证：认证：“是国家依法对药品生产企业实施监督检查，是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种制度，是药品生产全过并取得认可的一种制度，是药品生产全过程是否符合药品程是否符合药品GMP标准的确认。标准的确认。”认证机构认证机构 认证依据认证依据 认证对象认证

8、对象 认证标准认证标准 认证证书认证证书 12参考资料参考资料 资资 料料 名名 称称 组编部门组编部门 出出 版版 社社 日日 期期药品生产质量药品生产质量管理规范实施管理规范实施指南指南 制药制药工业工业 协会协会 化学工业化学工业 出出 版版 社社 2001.8中药中药GMP实施手册实施手册中国中药中国中药协会协会电大出版社电大出版社 2001.9 一一GMP13 二二验证验证 资资 料料 名名 称称 组编部门组编部门 出出 版版 社社 日日 期期 药品生产药品生产 验证指南验证指南 SFDA药品认证药品认证管理中心管理中心化学工业化学工业 出出 版版 社社2003.药品生产药品生产 验

9、证指南验证指南(中药部分中药部分)SFDA药品认证药品认证管理中心管理中心化学工业化学工业 出出 版版 社社14三三认证认证 资资 料料 名名 称称组编部门组编部门出出 版版 社社 日日 期期 药品药品GMP检查指南检查指南（通则）（通则）SFDA药品认证药品认证管理中心管理中心化学工业化学工业 出出 版版 社社药品药品GMP检查指南检查指南（中药制剂，中药（中药制剂，中药饮片分册）饮片分册）（生物制剂分册）（生物制剂分册）SFDA药品认证药品认证管理中心管理中心化学工业化学工业 出出 版版 社社15（四）工艺验证与工艺试验（四）工艺验证与工艺试验 时时 段段 内内 容容 目目 的的工艺试验工

10、艺试验工艺开发工艺开发过程中过程中工艺条件工艺条件的优选试的优选试验验确定最佳确定最佳工艺条件工艺条件工艺验证工艺验证正式投产正式投产前前工艺条件工艺条件的稳定性的稳定性考察考察证实设定证实设定的工艺条的工艺条件稳定、件稳定、可靠可靠16二、工艺验证方式与条件二、工艺验证方式与条件1、前验证、前验证 前验证是指新工艺、（新产品、新设备等）前验证是指新工艺、（新产品、新设备等）在正式投入生产使用前，必须完成并达到设在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。定要求的验证。前验证前验证 常用于：常用于：1)产品要求高或有特殊质量要求的产品；产品要求高或有特殊质量要求的产品；2)靠生产控制或

11、成品检验不足以确保重现性的靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；工艺过程；3)缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。新系统等。17（1）条件）条件 1)有较充分和完整的设计开发资料有较充分和完整的设计开发资料;2)试验记录，记录中反映出数据没有试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；明显的异常波动情况；3)设计参数已经优选确定，控制范围设计参数已经优选确定，控制范围已明确；已明确；4)产品的稳定性试验已有结论。产品的稳定性试验已有结论。18（2）步骤）步骤1)1)预验证预验证预验证预验证-从中试开始，确认工艺条件的从中试开始，

12、确认工艺条件的（合理性）（合理性）；2)2)运行验证运行验证运行验证运行验证-确定商业批次的试生产，制定确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；现行的生产工艺规程；（适用性）（适用性）3)3)性能验证性能验证性能验证性能验证-验证现行生产工艺规程可控性验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）（稳定性）4)4)产品验证产品验证产品验证产品验证-按工艺流程进行系统的验证，按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。产品符合标准要求。（符合性）（符合性）192、同步验证、同步验证同步验证是指生产中某项工艺、设备同步验证是指生产中某项工艺、

13、设备或系统等运行的同时进行的验证或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件）条件1)各环节生产操作的工序能力较充分；各环节生产操作的工序能力较充分；2)生产条件较稳定，有相当的经验和生产条件较稳定，有相当的经验和把握；把握；3)过程监控计划较完善；过程监控计划较完善；4)相关内容的验证结论稳定、可靠。相关内容的验证结论稳定、可靠。20（2）步骤）步骤1)确定验证对象；确定验证对象；2)确定验证的文件依据；确定验证的文件依据；3)确定变量标准及限度范围；确定变量标准及限度范围；4)确定试验项目、内容、数量、批次及记录方确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；式；5)确定取样、检测、数据分析方式和

14、方法；确定取样、检测、数据分析方式和方法；6)按规定进行验证试验，并记录；按规定进行验证试验，并记录；7)数据分析、结果、结论、评价等；数据分析、结果、结论、评价等；8)批准结论。批准结论。213、回顾性验证回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件）条件1)历史资料较完整，能取到足够的连续批次或历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；生产时间的数据；2)有以数值表示的，可以进行统计分析的检测有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；结果

15、；3)产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；条件；4)有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。控状态。22（2）步骤）步骤1)确定验证对象；确定验证对象；2)根据验证对象确定选用的历史资料；根据验证对象确定选用的历史资料；3)按随机取样的原则及选用的数理统计工按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；具收集数据；4)按规定方法进行数据汇总、整理；按规定方法进行数据汇总、整理；5)按统计规律进行数据分析；按统计规律进行数据分析；6)按判断原则得出结论；按判断原则得出结论；7)结论经规定程序审核、批准；结论

16、经规定程序审核、批准；8)按提供的信息改进、提高。按提供的信息改进、提高。234、再验证、再验证 再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）（关键设施及设备、系统或物料）产品产品，在生，在生产一定周期后进行的验证。产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证：以下情况常需进行再验证：l关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；l影响产品质量的主要因素发生改变时；影响产品质量的主要因素发生改变时；l趋势分析中发现有系统性偏差；趋势分析中发现有系统性偏差；l批次量发生数量级变更；批次量发生数量级变更

17、；l法规要求或体系认证需要再验证。法规要求或体系认证需要再验证。24五、工艺验证的相关内容五、工艺验证的相关内容 工艺验证必须在以下相关内容验工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实、可靠。素后的工艺验证结论才真实、可靠。工艺验证涉及的相关验证，包含工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。了药品生产验证的全部内容。25（一）厂房验证一）厂房验证 适应工艺流程的厂房布局；适应工艺流程的厂房布局；适应生产规模的空间和面积；适应生产规模的空间和面积；适应制药卫生的生产环境；适应制药卫生的生产环境；适应剂型要求的洁净

18、度级别及其适应剂型要求的洁净度级别及其控制参数等。控制参数等。26（二）设施验证二）设施验证 空气净化系统、工艺用水系统、空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求；除尘系统等应符合设计要求；水、电、气、汽、冷等公用工程水、电、气、汽、冷等公用工程系统应满足工艺要求。系统应满足工艺要求。27（三）设备验证三）设备验证 设备验证是指对药品生产设备的设备验证是指对药品生产设备的设计、选型、安装、运行及性能的设计、选型、安装、运行及性能的正确性及工艺适应性的测试和评估，正确性及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足药品生产的

19、的技术指标，并能满足药品生产的需要。需要。28设备验证程序：设备验证程序：1 预确认预确认-对设备设计与选对设备设计与选型的确认。型的确认。1）内容内容设备性能的适用性；设备性能的适用性；动力、能源的配套性；动力、能源的配套性；供应商的可信性等。供应商的可信性等。29 2）文件）文件设备的设计要求（材质、结构、零件、设备的设计要求（材质、结构、零件、计量等）；计量等）；各项技术指标要求；各项技术指标要求；设备的先进性、价格；设备的先进性、价格；供应商的基本情况等。供应商的基本情况等。302安装确认安装确认-对设备安装情况的确认对设备安装情况的确认1）内容）内容 设备的开箱验收；设备的开箱验收；

20、安装地点及安装状况；安装地点及安装状况；计量仪表的精确度及通用性；计量仪表的精确度及通用性；设备相应的公用设施配套情况；设备相应的公用设施配套情况；部件与备件的配套与清点等。部件与备件的配套与清点等。312）文件）文件 设备规格标准与使用说明书；设备规格标准与使用说明书；设备安装图及质量验收标准；设备安装图及质量验收标准；设备部件与备件清单；设备部件与备件清单；设备相应的公用工程及建筑设施资设备相应的公用工程及建筑设施资料；料；安装、操作、清洁安装、操作、清洁的的SOP草案草案 有关记录表格等。有关记录表格等。323运行确认运行确认1）内容）内容 按按SOP草案对设备的单机或系统进行空草案对设

21、备的单机或系统进行空载试车；载试车；考察设备运行参数的波动性；考察设备运行参数的波动性；对仪表在确认前后各进行一次校验，以对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其稳定、准确；确定其稳定、准确；设备运行的稳定性；设备运行的稳定性；SOP草案的适应性。草案的适应性。332）文件）文件安装确认记录与报告；安装确认记录与报告；SOP草案；草案；运行确认项目、试验方法、标准参运行确认项目、试验方法、标准参数及限度范围；数及限度范围；设备各部件用途说明；设备各部件用途说明；仪器、仪表校验记录及合格证；仪器、仪表校验记录及合格证；工艺过程的详细描述等。工艺过程的详细描述等。344性能确认性能确认1）内容）内

22、容 空白料或代用品试生产；空白料或代用品试生产；产品实物试生产；产品实物试生产；进一步考察运行确认中参数的稳定性；进一步考察运行确认中参数的稳定性；产品质量检验；产品质量检验；2）文件）文件 设备使用设备使用SOP；产品生产工艺规程或产品岗位产品生产工艺规程或产品岗位SOP；产品质量标准及检验操作规程等。产品质量标准及检验操作规程等。35（四）物四）物料料验证验证 药品生产的物料验证主要是对物药品生产的物料验证主要是对物料质量的确认，也包括对主要辅料料质量的确认，也包括对主要辅料和包装材料的确认。和包装材料的确认。内容内容1、物料供应商质量体系的评估；、物料供应商质量体系的评估；2、物料稳定性

23、试验；、物料稳定性试验；3、物料试生产，确立内控标准、物料试生产，确立内控标准。36（五）清洗验证五）清洗验证 清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。确能避免产品及洗涤剂残留的污染。1、对象、对象 制剂设备、毒性药材生产设备，制剂设备、毒性药材生产设备，(如蒸、如蒸、炒、炙、煅炒、炙、煅)以及提取、浓缩、干燥、粉以及提取、浓缩、干燥、粉碎等设备、管道及容器具等。碎等设备、管道及容器具等。372、清洗、清洗SOP内容内容1）明确清洁人员的职责及清洗

24、过程中的注意问）明确清洁人员的职责及清洗过程中的注意问题；题；2）明确清洁的对象及具体要求；）明确清洁的对象及具体要求；3）明确清洁的范围及步骤；）明确清洁的范围及步骤；4）清洁剂的名称及配制方法；）清洁剂的名称及配制方法；5）所用清洁工具及其清洗、干燥、存放；）所用清洁工具及其清洗、干燥、存放；6）清洁过程的记录及监控；）清洁过程的记录及监控；7）清洁后设备的储存期和有效期，及超期处理）清洁后设备的储存期和有效期，及超期处理办法；办法；8）清洁）清洁SOP的培训。的培训。383、检查、检查1取样取样 1）洗液法：取清洗后最终淋洗水定）洗液法：取清洗后最终淋洗水定容后作为被检样品；容后作为被检

25、样品；2）擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定）擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定区域的一定面积定容后作为被检样区域的一定面积定容后作为被检样品。品。392可接受标准可接受标准1）残留量限度）残留量限度 化学残留量化学残留量 10ppm（上批产品对下批产品的污染量上批产品对下批产品的污染量 10mg/kg）生物活性成分生物活性成分 1（上批产品的残留量上批产品的残留量 其正常治疗日剂量的其正常治疗日剂量的1）不得有可见残留痕迹不得有可见残留痕迹 2）微生物限度）微生物限度 3）其它）其它 如如pH值、澄清度、定性等值、澄清度、定性等403可接受标准的确定可接受标准的确定取样时需确定的参数：取样时需确定的参数

26、：1）下一品种的批量）下一品种的批量 （A）2）最后一次情洗液体积最后一次情洗液体积 （B）3）取样面积取样面积25cm （C）4）与产品接触的总表面积与产品接触的总表面积 （D）5）取样效率，一般以取样效率，一般以50%计计 （E）6）药理活性最低剂量药理活性最低剂量 （F）7）日最高剂量日最高剂量 （G）41残留量限度计算：残留量限度计算：10 ppm 0.001(1)洗液法洗液法 10 ppmAE/B 0.001FA/G1/BE 擦拭法擦拭法 10 ppmAEC/D 0.001FA/GC/DE 微生物限度：微生物限度：洗液法洗液法 50CFU/ml 擦拭法擦拭法 100CFU/棉签棉签

27、（非无菌（非无菌制剂制剂）42 示例示例1（混合设备）洗液法：（混合设备）洗液法：已知甲产品溶解度最小已知甲产品溶解度最小,即最难清洗即最难清洗,则在甲产则在甲产品生产后进行清洗，取最终淋洗水作残留量限品生产后进行清洗，取最终淋洗水作残留量限度检测。度检测。乙为批量最小产品，乙为批量最小产品，170kg/批（批（A）E=50%B=25000ml则对照品取样量为：则对照品取样量为：10ppm 50%1.7 101011 11 g/25000ml=34 g/ml设最终淋洗水取设最终淋洗水取50ml则则甲产品取样量为：甲产品取样量为：34 50/1000=1.7mg定容后（定容后（50ml）为为比色

28、可接受标准的对照品溶液。比色可接受标准的对照品溶液。43示例示例2混合设备验证方案混合设备验证方案 项目名称：三维运动混合机清洁验证项目名称：三维运动混合机清洁验证验证编号：验证编号：验证方案审批表：（略）验证方案审批表：（略）验证小组成员及分工：（略）验证小组成员及分工：（略）一、概述一、概述1、设备名称：、设备名称：三维运动混合机三维运动混合机2、设备型号：、设备型号：SBH-6003、生产厂家：生产厂家：4、企业设备编号：、企业设备编号：44二、验证目的二、验证目的 确认拟定的清洁操作规程的适用性。确认拟定的清洁操作规程的适用性。即按清洁规程对混合机清洗后、证明即按清洁规程对混合机清洗后

29、、证明上批产品的污染量控制在允许限度内，上批产品的污染量控制在允许限度内，确保产品质量。确保产品质量。45 三、验证条件三、验证条件1、文件依据、文件依据（1）三维运动混合机清洁）三维运动混合机清洁SOP；（2）产品溶解度试验结果；产品溶解度试验结果；（3）甲产品含量测定检验操作规程；）甲产品含量测定检验操作规程；（4）微生物限度检验操作规程；）微生物限度检验操作规程；（5）清洁度检查方法）清洁度检查方法2、设备、计量器具、设备、计量器具（1）混合机设备验证结论符合要求；）混合机设备验证结论符合要求；（2）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格；）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格；（3）

30、其它。）其它。46四、验证内容四、验证内容（一）产品选择一）产品选择 产品产品甲甲乙乙丙丙丁丁批量（批量（kg）300250350250水中溶解度水中溶解度+甲产品溶解度最小，即最难清洗，选择在总甲产品溶解度最小，即最难清洗，选择在总混甲产品换丁产品（批量最小）后进行清洗。混甲产品换丁产品（批量最小）后进行清洗。47（二）清洗流程二）清洗流程 1、可拆卸部分：、可拆卸部分：拆下投料、出料口盖及部件拆下投料、出料口盖及部件在清洗间饮用水洗净无污物在清洗间饮用水洗净无污物用纯化水冲洗干净用纯化水冲洗干净晾干晾干使用前用使用前用75%乙醇擦拭乙醇擦拭2、不可拆卸部分：、不可拆卸部分：擦拭混合机外壁及

31、机座等部位擦拭混合机外壁及机座等部位以饮用水冲洗混合机内壁无污物以饮用水冲洗混合机内壁无污物用定量纯化水冲洗用定量纯化水冲洗2次次晾干晾干使用前用使用前用75%乙醇擦乙醇擦拭拭48（三）清洗可接受标准三）清洗可接受标准 1、残留量限度、残留量限度（1）化学残留量）化学残留量10ppm（2）生物活性残留量生物活性残留量1（3）清洁度）清洁度设备内表面无可见残留物痕迹；设备内表面无可见残留物痕迹；白布擦拭无污迹；白布擦拭无污迹；最终淋洗水澄清。最终淋洗水澄清。2、微生物限度、微生物限度100CFU/ml+（纯化水空白对照纯化水空白对照）CFU/ml3、其它其它49（四）可接受标准的确定四）可接受标

32、准的确定 1、有关参数：、有关参数：A=250kgB=25000mlC=25cm2E=50%D：混合机混合机r=60cmh=200cmD=2r h+r2 2=97968 98000cm2F：甲产品剂量甲产品剂量每日每日23次，每次次，每次12片，每片片，每片0.25g，F=250mgG：丁产品剂量丁产品剂量每日每日3次，每次次，每次24片，每片片，每片0.30g，G=300mg2、生物活性残留量：生物活性残留量：可接受甲产品残留量限度为：可接受甲产品残留量限度为：0.001250mg250000000mg/3600mg252 2 /98000250%=4.42mg/棉签棉签50（五）验证试验五

33、）验证试验1、清洗混合机（按混合机清洁、清洗混合机（按混合机清洁SOP操作）操作）清洗记录清洗记录可拆卸部分可拆卸部分不可拆卸部分不可拆卸部分备注备注生产品种生产品种换换产品种产品种清洗内容清洗内容清洗时间清洗时间清洗程序清洗程序清洗剂清洗剂目测结果目测结果 操作人操作人复查人复查人日期日期512、效果评价、效果评价（1）残留量限度检测）残留量限度检测 取样取样验证小组内质量人员用合适溶剂（产品检验操作规程规验证小组内质量人员用合适溶剂（产品检验操作规程规定溶剂）湿润定溶剂）湿润2个棉签，分别在混合设备上下接口部位按个棉签，分别在混合设备上下接口部位按5 5cm进行擦拭取样。取样时应平稳而缓慢

34、地擦拭进行擦拭取样。取样时应平稳而缓慢地擦拭混合设混合设备内表面，先纵向移动，翻转棉签后横向移动，每支棉签备内表面，先纵向移动，翻转棉签后横向移动，每支棉签擦拭应覆盖（擦拭应覆盖（25cm2）整个表面。整个表面。棉签以适量溶剂洗脱后棉签以适量溶剂洗脱后为检品。为检品。检测检测对照品：精密称取甲产品对照品：精密称取甲产品4.42mg/2(2个个棉签棉签)=2.21mg按甲产品检验操作规程含量测定项下检测，得含量值（对）按甲产品检验操作规程含量测定项下检测，得含量值（对）检品：按上法操作，得含量值（检）检品：按上法操作，得含量值（检）52 判断判断可接受结果应：可接受结果应：检品含量值检品含量值

35、结果记录结果记录批次批次 对照品含量对照品含量检检品品含量含量 结果结果批号批号1批号批号2批号批号3对照品对照品含量值。含量值。测试人测试人复核人复核人日期日期53（2）微生物限度）微生物限度 取样取样同残留物限度检验，应用无菌棉签蘸取少量同残留物限度检验，应用无菌棉签蘸取少量生理盐水湿润后取样。生理盐水湿润后取样。检测检测以灭菌生理盐水摇匀后，按微生物限度检验以灭菌生理盐水摇匀后，按微生物限度检验操作规程检测。操作规程检测。判断判断微生物数微生物数 100CFU/ml+（纯化水空白对照）纯化水空白对照）CFU/ml记录记录批次批次100+空白对照空白对照检品数检品数结果结果批号批号1批号批

36、号2批号批号3测试人测试人复核人复核人日期日期54（3）清洁度）清洁度 以洁净白布擦拭应无污迹和无残留物痕迹以洁净白布擦拭应无污迹和无残留物痕迹。取最终淋洗水取最终淋洗水50ml与纯化水与纯化水50ml分置比色管对比，分置比色管对比，应一样澄清。应一样澄清。记录记录项目项目要求要求批号批号1批号批号2批号批号3备注备注白布擦拭白布擦拭无污迹无污迹比色比色对照对照应应澄清澄清结结果果 测试人测试人复核人复核人日期日期55 注：注：1验证试验的每项内容要求至少重复次；验证试验的每项内容要求至少重复次；2含量应做平行样，相对误差符合要求后含量应做平行样，相对误差符合要求后以平均值记录；以平均值记录；

37、3检验原始数据及数据分析置附件检验原始数据及数据分析置附件。五、综合分析与总体评价五、综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）（包括偏差分析与漏项说明）六、总结论六、总结论56七、再验证计划七、再验证计划1、定期、定期2年后再验证；年后再验证；2、清洁规程修改；、清洁规程修改；3、清洁剂改变；、清洁剂改变；4、品种改变或增加新品种；、品种改变或增加新品种；5、设备更新等。、设备更新等。八、确立文件（略）八、确立文件（略）注：混合机清洁注：混合机清洁SOP中含清洁效果评价方法，生产中含清洁效果评价方法，生产中设备清洁后，做清洁度检查。中设备清洁后，做清洁度检查。九、审批意见九、审批意见审核人

38、审核人批准人批准人日期日期十、验证证明十、验证证明（证书、证明或其它）证书、证明或其它）57 当可当可接受标准量很小时接受标准量很小时,样品处理样品处理方法：方法：对照品溶液加入法对照品溶液加入法 增加取样面积或取样量增加取样面积或取样量 浓缩法浓缩法58（六）检验方法验证：为确保检（六）检验方法验证：为确保检验方法的准确、可靠进行的验证。验方法的准确、可靠进行的验证。1、内容、内容 1）人员）人员-消除操作消除操作误差；误差；2）分析仪器）分析仪器-性能稳定；性能稳定；3）检验方法）检验方法-适用性试验。适用性试验。59 2、适用性试验、适用性试验 1）准确度试验）准确度试验-测定值与真值的

39、接近程度；测定值与真值的接近程度；（如对照、空白、加样回收率试验等。）（如对照、空白、加样回收率试验等。）2）精密度试验）精密度试验-一组测量值彼此的符合程一组测量值彼此的符合程度；度；3）线性范围试验）线性范围试验-线性线性：所用分析方法在给定范围内取得与样：所用分析方法在给定范围内取得与样品中供试物浓度成比例的试验结果的能力；品中供试物浓度成比例的试验结果的能力；范围范围：利用给定分析方法取得精密度、线性：利用给定分析方法取得精密度、线性 均符合要求的供试物浓度的变化范围。均符合要求的供试物浓度的变化范围。604）选择性试验）选择性试验 指检品中共存多种成分时，对其中某种成指检品中共存多种

40、成分时，对其中某种成分准确和专属的检测能力。分准确和专属的检测能力。5）检测限试验检测限试验 指测量方法在规定条件下对样品中供试物最低指测量方法在规定条件下对样品中供试物最低检测限度。检测限度。6）其它）其它 如定量限、耐用性、重现性等。如定量限、耐用性、重现性等。v 检验方法验证也可在工艺条件无变化，且检验方法验证也可在工艺条件无变化，且有完整的批记录情况下，收集一定数量的数有完整的批记录情况下，收集一定数量的数据做回顾性验证据做回顾性验证。61（七）产品验证七）产品验证 证明全过程的生产工艺所生产的产品证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准。符合预定的质量标准。产品验证（产品性

41、能验证产品验证（产品性能验证），按每个），按每个品种进行，是在各工序工艺验证合格的品种进行，是在各工序工艺验证合格的基础上进行的系统的全过程工艺的验证基础上进行的系统的全过程工艺的验证。产品验证是验证工作的最后阶段，也产品验证是验证工作的最后阶段，也是对药品生产各项验证工作的综合考察，是对药品生产各项验证工作的综合考察，实际上是在特殊监控条件下的试生产。实际上是在特殊监控条件下的试生产。62 产品验证后应进行技术检验，产品验证后应进行技术检验，证明证明产品质量符合要求。产品质量符合要求。1）批准的规格标准（药品标准）与）批准的规格标准（药品标准）与实际合格产品比较；实际合格产品比较；2）确定用

42、于检验方法的有效性，才）确定用于检验方法的有效性，才能证明产品合格的有效性；能证明产品合格的有效性；3）确定了规格标准（内控标准）改）确定了规格标准（内控标准）改变的控制程序变的控制程序。63（八）计算机验证（八）计算机验证 证实计算机系统能按设计程序持续、证实计算机系统能按设计程序持续、可靠、稳定的运行。可靠、稳定的运行。1、验证内容、验证内容 自动控制（工艺、质量检验、在线清洗、自动控制（工艺、质量检验、在线清洗、在线灭菌等）在线灭菌等）批次追踪批次追踪 库房管理（物料控制、成品放行等）库房管理（物料控制、成品放行等）基础数据控制（生产处方、批生产文件、基础数据控制（生产处方、批生产文件、

43、信息处理等）信息处理等）642、验证程序、验证程序（1）预确认：）预确认：系统定义系统定义-确定整个系统的流程；确定整个系统的流程；系统设计系统设计-编制功能需求（含总体编制功能需求（含总体设计及详细设计）；设计及详细设计）；软件设计软件设计-软件系统的开发和管理。软件系统的开发和管理。（2）安装确认：）安装确认：确认硬件安装符合技术要求。确认硬件安装符合技术要求。（3）运行确认：）运行确认：证实系统或各部件在规定范围内运行证实系统或各部件在规定范围内运行的正确性和精确性。的正确性和精确性。65（4）性能验证：）性能验证：1）基础数据验证）基础数据验证-所有数据均应检验所有数据均应检验并审批确

44、认，如控制点、数字变量、计时并审批确认，如控制点、数字变量、计时器等；器等；2）系统验证）系统验证-测试全系统功能应符合测试全系统功能应符合设计要求；设计要求；3）工艺验证）工艺验证-工艺过程控制系统、实工艺过程控制系统、实验室用系统、数据储存系统、检索系统等验室用系统、数据储存系统、检索系统等的验证的验证。66（5）再验证）再验证：当当系统中发生变更或使用一定时间后系统中发生变更或使用一定时间后应再验证。应再验证。（6）验证文件：）验证文件：技术文件技术文件-验证方案、记录、报告、验证方案、记录、报告、审批、证书等；审批、证书等；管理文件管理文件-安全规程、操作规程、安全规程、操作规程、维护

45、及检修规程、培训规程等。维护及检修规程、培训规程等。67各各验证的相关性验证的相关性：基础基础 设备设备 剂型剂型 品种品种 目的目的 性能确认性能确认 工艺验证工艺验证 产品验证产品验证厂房与设厂房与设施验证施验证 重现性重现性物料验证物料验证 工艺参数（条件）工艺参数（条件）可靠性可靠性清洗验证清洗验证检验方法检验方法 产品性能（质量标准）产品性能（质量标准）符合性符合性 稳定性稳定性68六、工艺验证程序六、工艺验证程序1、确定验证项目、确定验证项目 根据企业验证计根据企业验证计划，提出具体验证项目划，提出具体验证项目，会审、批，会审、批准后立项。准后立项。2、制定验证方案、制定验证方案

46、方案由各验证项方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制分别编制。69 3、组织实施验证、组织实施验证 1）准备工作）准备工作-设备、仪器、试剂、物料、设备、仪器、试剂、物料、标准器及标准器及SOP等；等；2）修改或补充方案）修改或补充方案-实施中需修改或补实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；充方案的，应有正式报告，批准后执行；3）填写记录）填写记录-实施情况认真记录在事先实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析；设计好的表格中，仔细分析；4）小结与评价）小结与评价-分阶段做好小结与评价分阶段做好小结与评价工作。工作。704、验

47、证报告及审批、验证报告及审批 1）核对审查）核对审查-按照验证方案核对各阶按照验证方案核对各阶段的验证工作；段的验证工作；2）整理汇总）整理汇总-数据整理分析后，以技数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；术报告形式总结验证结果；3）验证报告）验证报告-小组编制验证报告，并小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；提出最终评价和结论；4）审核批准）审核批准-验证总负责人审核、批验证总负责人审核、批准并签署意见准并签署意见。71 5、发放验证证书、发放验证证书 验证总负责人签发验证证书。验证总负责人签发验证证书。6、验证文件管理、验证文件管理 验证立项、方案、记录、报告、验证立项、方案、记录、

48、报告、证书等应证书等应归档保管；归档保管；确立的文件按企业确立的文件按企业“文件全过程管理规程文件全过程管理规程”批准后下达。批准后下达。7、再验证、再验证 按验证报告中再验证计划定期实施按验证报告中再验证计划定期实施 72七、工艺验证内容七、工艺验证内容1、工艺参数的可控性与重现性；、工艺参数的可控性与重现性；2、收率与物料消耗的稳定性；、收率与物料消耗的稳定性；3、中间产品与成品质量的符合性。、中间产品与成品质量的符合性。73注意：注意：1、有各种操作有各种操作SOP，包括检验包括检验SOP（草案）；草案）；2、各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性；、各工序确认内容的测试项目应有较强的

49、针对性；3、收集数据应仔细、清楚，能反映事实；、收集数据应仔细、清楚，能反映事实；4、慎重选用、慎重选用“最差条件试验最差条件试验”或或“极限试验极限试验”；5、试验有足够的重复次数，证明其重现性；、试验有足够的重复次数，证明其重现性；6、分清、分清“时间时间”是工艺参数还是稳定性考察是工艺参数还是稳定性考察条件；条件；7、内容中不应有工艺参数的优选试验；、内容中不应有工艺参数的优选试验；8、产品质量应符合内控标准要求、产品质量应符合内控标准要求。74内控标准的制定：内控标准的制定：原则原则 指标值高于（等于）法定标准指标值高于（等于）法定标准 指标值经过验证或稳定性试验制定指标值经过验证或稳

50、定性试验制定 内容内容增加检测项目增加检测项目提高控制指标值提高控制指标值 要求要求 全面性全面性 适用性适用性75注意：注意：内控标准是企业执行的唯一标内控标准是企业执行的唯一标准；准；内控标准是质量管理部门的主内控标准是质量管理部门的主要职责；要职责；内控标准针对检品的整体而言。内控标准针对检品的整体而言。76八、工艺验证文件八、工艺验证文件（一）验证管理文件（一）验证管理文件1、验证管理规程；、验证管理规程；2、验证组织机构；、验证组织机构；3、验证机构及人员职责；、验证机构及人员职责；4、验证项目计划、立项、审批程序；、验证项目计划、立项、审批程序；5、验证方案的编制与审批程序；、验证