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1、n n 概述概述n n 非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药n n 疾病调修药疾病调修药n n 甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药1第一节第一节 概述概述炎症与免疫是一个问题的两个方面！炎症与免疫是一个问题的两个方面！徐叔云教授徐叔云教授2n n既往观点认为，炎症与免疫是疾病过既往观点认为，炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程，我国学者近年程中两个独立的过程，我国学者近年提出，炎症与免疫是疾病的两个侧面，提出，炎症与免疫是疾病的两个侧面，相互重叠不可分割相互重叠不可分割。n n由此提出抗炎免疫药理学的新观点。由此提出抗炎免疫药理学的新观点。3n n炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分炎症和免疫反应两者互

2、相重叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。为抗炎免疫药。n n不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究，而且对于合理利于此类药物的开发研究，而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。指导意义。4抗炎免疫药物的分类按药理作用特点将抗炎免疫药分为按药理作用特点将抗炎免疫药分为n n非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药n n甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药 n n疾病调修药疾病调修药 5n n非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药(non-stero

3、id antiinflammatory-immunity drugs，NSAIDs)非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗。疾病的对症治疗。6n n甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药(steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs)：甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。作用和一定的免疫抑制作用。7n n疾病调修药疾病调修药 (disease modifying drugs，DMDs)疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强疾病调修药分为免疫抑制

4、药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。及生物制剂等。8第第2节节 非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药9引言引言历史回顾历史回顾非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的不良反应及其机制非甾体抗炎药的不良反应及其机制选择性选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究抑制剂安全性的相关研究 及展望及展望合理选用药物及安全监测合理选用药物及安全监测

5、10一、引言一、引言n n人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDsinflammatory drugs,NSAIDs）已有）已有）已有）已有100100多年的历史；多年的历史；多年的历史；多年的历史；n n全球每天约有全球每天约有全球每天约有全球每天约有3 3千万人使用千万人使用千万人使用千万人使用NSAIDsNSAIDs，仅美国每年就，仅美国每年就，仅美国每年就，仅美国每年就有有有有7 71010亿张亿张亿张亿张NSAIDs

6、NSAIDs处方。在国内，处方。在国内，处方。在国内，处方。在国内，NSAIDsNSAIDs销量仅销量仅销量仅销量仅次于抗感染药，位居第二；次于抗感染药，位居第二；次于抗感染药，位居第二；次于抗感染药，位居第二；n nNSAIDsNSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，在所有有关药物不良反应的报道中，在所有有关药物不良反应的报道中，在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDsNSAIDs占占占占2525。预防预防预防预防NSAIDs NSA

7、IDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！成为医药工作者共同关注的课题！成为医药工作者共同关注的课题！成为医药工作者共同关注的课题！11二、非甾体抗炎免疫药（二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾）的历史回顾n n古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症疼痛等病症疼痛等病症疼痛等病症n n1763

8、1763年：年：年：年：StoneStone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟n n18381838年：从柳树皮中提取得到水杨酸年：从柳树皮中提取得到水杨酸年：从柳树皮中提取得到水杨酸年：从柳树皮中提取得到水杨酸n n18601860年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸n n18991899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司HoffmanHoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸n n19521952

9、年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用NSAIDsNSAIDs名称名称名称名称 n n19641964年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛（消炎痛）上市吲哚美辛（消炎痛）上市吲哚美辛（消炎痛）上市吲哚美辛（消炎痛）上市n n19711971年：年：年：年：John VaneJohn Vane等发现等发现等发现等发现NSAIDsNSAIDs抑制抑制抑制抑制COXCOX，使，使，使，使PGsPGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸

10、类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。n n 1991 1991年：年：年：年：HerschmanHerschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COXCOX有两有两有两有两 种同工酶种同工酶种同工酶种同工酶12n n19981

11、99819981998年：根据年：根据年：根据年：根据COXCOXCOXCOX理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性COX-2COX-2COX-2COX-2抑制抑制抑制抑制 剂相继诞生了剂相继诞生了剂相继诞生了剂相继诞生了 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络默沙东公司的万络默沙东公司的万络 n n2004200420042004年年年年9 9 9 9月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶月：因患者

12、服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络万络万络万络 13三、非甾体抗炎药的作用机制14n n膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径n n环氧酶（环氧酶（环氧酶（环氧酶（COXCOXCOXCOX）的作用机制）的作用机制）的作用机制）的作用机制 n nNSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs对对对对C

13、OXCOXCOXCOX的选择性作用的选择性作用的选择性作用的选择性作用 n n对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响 n n对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用15（一）膜磷脂的代谢途径（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2 PGH2PGI2血栓素TXA2（一）（一）（一）（一）磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDs环氧酶环氧酶环氧酶环氧酶COXCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集 舒张血管促进血小板凝集 血管收缩使支气管平滑

14、肌收缩发炎、疼痛PGE216（二）环氧酶（二）环氧酶（COX）的作用机制）的作用机制COX-1COX-1和和COX-2COX-2的特性的特性COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。17表表表表 COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2的特性的特性的特性的特性COX-1COX-1COX-2COX-2生成生成生成生成固有的固有的固有的固有的需经诱导需经诱导需经诱导需

15、经诱导功能功能功能功能生理学：生理学：生理学：生理学：生理学：妊娠时，生理学：妊娠时，生理学：妊娠时，生理学：妊娠时，PGPG生生生生成增加成增加成增加成增加 保护胃肠保护胃肠保护胃肠保护胃肠病理学：生成蛋白酶、病理学：生成蛋白酶、病理学：生成蛋白酶、病理学：生成蛋白酶、PGPG及其他致炎介质，引及其他致炎介质，引及其他致炎介质，引及其他致炎介质，引起炎症起炎症起炎症起炎症 调节血小板聚集（调节血小板聚集（调节血小板聚集（调节血小板聚集（TXATXA2 2）调节外周血管阻力（调节外周血管阻力（调节外周血管阻力（调节外周血管阻力（PGIPGI2 2）调节肾血流量分布（调节肾血流量分布（调节肾血流

16、量分布（调节肾血流量分布（PGIPGI、PGEPGE）抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 选择性选择性选择性选择性吲哚美辛、阿司匹林吲哚美辛、阿司匹林吲哚美辛、阿司匹林吲哚美辛、阿司匹林 非选择性非选择性非选择性非选择性 萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮萘丁美酮1819（三）NSAIDs 对COX的选择性 NSAIDsNSAIDs对对COX-1COX-1和和COX-2COX-2作用的不同可能是其药理作作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；用和不良反应不一致的原理；对对对对C

17、OX-1COX-1COX-1COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对而对而对而对COX-2COX-2COX-2COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著显著显著显著。20IC50（COX-2/COX-1）将将将将NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs对对对对COX-1COX-1COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2COX-2COX-2的

18、选择性抑制作用强弱的选择性抑制作用强弱的选择性抑制作用强弱的选择性抑制作用强弱用用用用ICICICIC50505050（COX-2/COX-1COX-2/COX-1COX-2/COX-1COX-2/COX-1）的比值来表示；）的比值来表示；）的比值来表示；）的比值来表示；比值越大，说明其对比值越大，说明其对比值越大，说明其对比值越大，说明其对COX-1COX-1COX-1COX-1的选择性抑制作用越的选择性抑制作用越的选择性抑制作用越的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；强，该药的不良反应越大；强，该药的不良反应越大；强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对比值越小，说明该药对比值越小

19、，说明该药对比值越小，说明该药对COX-2COX-2COX-2COX-2的选择性抑制作用的选择性抑制作用的选择性抑制作用的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。越大，不良反应则较少。越大，不良反应则较少。越大，不良反应则较少。21NSAIDs对COX和COX作用的比较（IC50：molL-1）药药药药 物物物物 COX COX COX/COX COX COX COX/COX COX COX COX/COX COX COX COX/COX 吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康 0.0015 0.906 600 0.0015 0.906 600 0.0015 0.906 600 0.0015 0.906

20、 600阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 1.6 277.0 173 1.6 277.0 173 1.6 277.0 173 1.6 277.0 173吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛 0.028 1.680 68 0.028 1.680 68 0.028 1.680 68 0.028 1.680 68布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬 4.8 72.8 15.16 4.8 72.8 15.16 4.8 72.8 15.16 4.8 72.8 15.16氟布洛芬氟布洛芬氟布洛芬氟布洛芬 0.082 0.102 1.25 0.082 0.102 1.25 0.082 0.102 1.25 0.082 0.

21、102 1.25美洛昔康美洛昔康美洛昔康美洛昔康 0.214 0.171 0.08 0.214 0.171 0.08 0.214 0.171 0.08 0.214 0.171 0.08双氯芬酸双氯芬酸双氯芬酸双氯芬酸 1.57 1.10 0.70 1.57 1.10 0.70 1.57 1.10 0.70 1.57 1.10 0.70萘普生萘普生萘普生萘普生 9.5 5.0 0.58 9.5 5.0 0.58 9.5 5.0 0.58 9.5 5.0 0.58萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮 7.0 1.0 0.143 7.0 1.0 0.143 7.0 1.0 0.143 7.0 1.0 0

22、.143尼美舒利尼美舒利尼美舒利尼美舒利 10 0.07 10 0.07 10 0.07 10 0.07 0.07赛来昔布赛来昔布赛来昔布赛来昔布 15 0.04 0.0027 15 0.04 0.0027 15 0.04 0.0027 15 0.04 0.0027罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布 0.018 0.0015 0.0013 0.018 0.0015 0.0013 0.018 0.0015 0.0013 0.018 0.0015 30 0.007 30 0.007 30 0.007 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好

23、，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。22NSAIDsNSAIDs对对对对COX-1COX-1和和和和 COX-2 COX-2不同作用如下图所示不同作用如下图所示不同作用如下图所示不同作用如下图所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性生理性PGs合合成减少成减少致炎性致炎性PGs合合成减少成减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，诱导酶，致炎作用致炎作用解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎抗炎不良反应不良反应23（四）对脂氧酶的影响 前列腺素前列腺素PGs生物合生物合成减少成减少花生四烯酸花生四烯酸AA白白 三三 烯烯LTs的

24、的 生生成增多成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加其产物白三烯等作用相应增加。24（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用生的抑制作用 NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2A2A2A2和和和和磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶C C C C以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴离子的

25、生成；抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细胞活化和T T T T、B B B B淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和5 5 5 5羟色胺的释放。羟色胺的释放。羟色胺的释放。羟色胺的释放。25四、非甾体抗炎药的临床应用26根据临床对根据临床对COX1和和COX2的选择性不同，将的选择性不同，将NSAID分为分为4类：类：n n(1)(1)特异性抑制特异性抑制特异性抑制特异性抑制COX1COX1的的的的NSAIDNSAID：只针对：只针对：只针对：只针对COX1COX1而对而对而对而对C

26、OX-2COX-2无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；n n（2 2）非特异性抑制非特异性抑制非特异性抑制非特异性抑制COXCOX的的的的NSAIDNSAID：传统：传统：传统：传统NSAIDNSAID，非，非，非，非选择性抑制选择性抑制选择性抑制选择性抑制COX1COX1和和和和COX2COX2，如奈普生、双氯芬酸、芬，如奈普生、双氯芬酸、芬，如奈普生、双氯芬酸、芬，如奈普生、双氯芬酸、芬必得等。他们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显必得等。他们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显必得等

27、。他们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显必得等。他们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用；的胃肠道副作用；的胃肠道副作用；的胃肠道副作用；27n n（3 3）选择性抑制选择性抑制选择性抑制选择性抑制COX COX 的的的的NSAIDNSAID：如美洛昔康、：如美洛昔康、：如美洛昔康、：如美洛昔康、尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治疗剂量时尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治疗剂量时尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治疗剂量时尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治疗剂量时对对对对COX 2COX 2的抑制作用明显强于的抑制作用明显强于的抑制作用明显强于的抑制作用明显强于COX1COX1，用人

28、全血法，用人全血法，用人全血法，用人全血法测定这类药物对测定这类药物对测定这类药物对测定这类药物对COX 2COX 2的选择性比对的选择性比对的选择性比对的选择性比对COX1COX1大大大大2020倍倍倍倍以内。胃肠道的不良反应较少以内。胃肠道的不良反应较少以内。胃肠道的不良反应较少以内。胃肠道的不良反应较少;但当大剂量时，也但当大剂量时，也但当大剂量时，也但当大剂量时，也会抑制会抑制会抑制会抑制COX1COX1，并产生较明显的胃肠道不良反应；，并产生较明显的胃肠道不良反应；，并产生较明显的胃肠道不良反应；，并产生较明显的胃肠道不良反应；n n（4 4）特异性抑制特异性抑制特异性抑制特异性抑制

29、COX 2COX 2的的的的NSAIDNSAID：目前主要是指：目前主要是指：目前主要是指：目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也主要是抑制剂量时，也主要是抑制剂量时，也主要是抑制剂量时，也主要是抑制COX2COX2，而几乎不抑制，而几乎不抑制，而几乎不抑制，而几乎不抑制COX1COX1，体外实验显示，对，体外实验显示，对，体外实验显示，对，体外实验显示，对COX2COX2的抑制作用比对的抑制作用比对的抑制作用比对的抑制作用比对COX1COX1

30、大大大大100100倍以上。因此胃肠道的不良反应较少，倍以上。因此胃肠道的不良反应较少，倍以上。因此胃肠道的不良反应较少，倍以上。因此胃肠道的不良反应较少，但又引发了心血管和肾等新问题。但又引发了心血管和肾等新问题。但又引发了心血管和肾等新问题。但又引发了心血管和肾等新问题。28抗炎、解热和镇痛作用 n n解热作用解热作用解热作用解热作用 特特特特点点点点：降降降降低低低低发发发发热热热热者者者者体体体体温温温温，对对对对正正正正常常常常者者者者无无无无影影影影响响响响（与与与与氯氯氯氯丙丙丙丙嗉嗉嗉嗉不同）不同）不同）不同）机理：抑制机理：抑制机理：抑制机理：抑制PGPGPGPG合成有关。（

31、合成有关。（合成有关。（合成有关。（PGPGPGPG是致热物质）是致热物质）是致热物质）是致热物质）n n镇痛作用镇痛作用镇痛作用镇痛作用 中中中中等等等等度度度度镇镇镇镇痛痛痛痛作作作作用用用用，临临临临床床床床主主主主要要要要用用用用头头头头痛痛痛痛、牙牙牙牙痛痛痛痛、肌肌肌肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。n n抗炎作用抗炎作用抗炎作用抗炎作用 PGPGPGPG既既既既是是是是致致致致痛痛痛痛物物物物质质质质，又又又又是是是是致致致致炎炎

32、炎炎物物物物质质质质，这这这这类类类类药药药药物物物物通通通通过抑制过抑制过抑制过抑制PGPGPGPG合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。29其他方面的临床应用 对肿瘤的防治作用对肿瘤的防治作用 脑和脑和Aizheimer病（阿尔茨海病（阿尔茨海默病）默病）防治心血管疾病防治心血管疾病30非甾体抗炎药的临床适应证非甾体抗炎药的临床适应证n n（1 1）各种类型的关节炎，特别是骨关节炎各种类型的关节炎，特别是骨关节炎各种类型的关节炎，特别是骨关节炎各种类型的关节炎，特别是骨关节炎(OA)(OA)、类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎(RA)(RA)

33、和强直性脊柱炎。和强直性脊柱炎。和强直性脊柱炎。和强直性脊柱炎。据统计所有据统计所有NSAIDsNSAIDs处方中的一半被用于缓解处方中的一半被用于缓解与生理退化有关的疼痛，如骨关节炎，另外约与生理退化有关的疼痛，如骨关节炎，另外约15%15%用于类风湿关节炎，其他关节炎，如脊柱关节炎、用于类风湿关节炎，其他关节炎，如脊柱关节炎、痛风等，占痛风等，占35%35%的用量。的用量。31n n（2 2）各种软组织风湿病各种软组织风湿病各种软组织风湿病各种软组织风湿病，如风湿性多肌痛、肌腱，如风湿性多肌痛、肌腱，如风湿性多肌痛、肌腱，如风湿性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌劳损等也是应用非甾体抗炎药炎、肩

34、周炎、腰肌劳损等也是应用非甾体抗炎药炎、肩周炎、腰肌劳损等也是应用非甾体抗炎药炎、肩周炎、腰肌劳损等也是应用非甾体抗炎药的适应证。的适应证。的适应证。的适应证。n n（3 3）各种疾病所致的疼痛各种疾病所致的疼痛各种疾病所致的疼痛各种疾病所致的疼痛，如牙痛、痛经、感冒，如牙痛、痛经、感冒，如牙痛、痛经、感冒，如牙痛、痛经、感冒头痛时，可应用洛索洛芬钠（商品名乐松）能较头痛时，可应用洛索洛芬钠（商品名乐松）能较头痛时，可应用洛索洛芬钠（商品名乐松）能较头痛时，可应用洛索洛芬钠（商品名乐松）能较快的缓解疼痛。又如急性扭伤，用非甾体抗炎药快的缓解疼痛。又如急性扭伤，用非甾体抗炎药快的缓解疼痛。又如急

35、性扭伤，用非甾体抗炎药快的缓解疼痛。又如急性扭伤，用非甾体抗炎药止痛、消肿。止痛、消肿。止痛、消肿。止痛、消肿。n n（4 4）近年又发现，）近年又发现，）近年又发现，）近年又发现，阿司匹林等阿司匹林等阿司匹林等阿司匹林等NSAIDsNSAIDs具有预防具有预防具有预防具有预防心、脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生心、脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生心、脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生心、脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生率及延缓老年痴呆发病率及延缓老年痴呆发病率及延缓老年痴呆发病率及延缓老年痴呆发病等作用。等作用。等作用。等作用。32五、非甾体抗炎药的不良五、非甾体抗炎药

36、的不良反应及相关机制反应及相关机制 33n n胃肠道损害胃肠道损害n n肾损害肾损害n n肝损害肝损害n n变态反应变态反应n n其他不良反应其他不良反应341.胃肠道损害胃肠道损害n n传统的非甾体类抗炎药对传统的非甾体类抗炎药对传统的非甾体类抗炎药对传统的非甾体类抗炎药对COX-1COX-1COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2COX-2COX-2的抑制作的抑制作的抑制作的抑制作用无选择性用无选择性用无选择性用无选择性,如吲哚美辛等即抑制如吲哚美辛等即抑制如吲哚美辛等即抑制如吲哚美辛等即抑制COX-2COX-2COX-2COX-2，也抑制，也抑制，也抑制，也抑制COX-1COX-

37、1COX-1COX-1，甚至对，甚至对，甚至对，甚至对COX-1COX-1COX-1COX-1的抑制作用比对的抑制作用比对的抑制作用比对的抑制作用比对COX-2COX-2COX-2COX-2的抑的抑的抑的抑制作用还要强许多，因此会引起较严重的肠胃道制作用还要强许多，因此会引起较严重的肠胃道制作用还要强许多，因此会引起较严重的肠胃道制作用还要强许多，因此会引起较严重的肠胃道损伤。损伤。损伤。损伤。35n n有报道在长期服用非甾体类抗炎药的病人有报道在长期服用非甾体类抗炎药的病人中，有中，有12-30%12-30%出现胃溃疡，出现胃溃疡，2-19%2-19%出现十二出现十二指肠溃疡，而原有溃疡病者

38、，症状则会加指肠溃疡，而原有溃疡病者，症状则会加重。有些病人无自我症状，可突然出现胃重。有些病人无自我症状，可突然出现胃出血或胃穿孔。因此，出血或胃穿孔。因此，NSAIDNSAID的胃肠道安全的胃肠道安全性问题成了一个广泛关注的话题。性问题成了一个广泛关注的话题。n n每年因每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患引起消化道溃疡而住院的患者约者约11万人，其中死亡万人，其中死亡1.6 万人。万人。36机制：主要是抑制前列腺素的合成机制：主要是抑制前列腺素的合成n n PGPG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复液的产生

39、，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用原的作用n nPGPG合成抑制又使血小板中血栓素合成抑制又使血小板中血栓素A2A2生成减少，生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血出血37n n白三烯与氧自由基可能参与白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的相关的粘膜毒性粘膜毒性n nNSAIDs一类弱酸性药物一类弱酸性药物,在以非解离方式在以非解离方式透入上皮细胞后透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子解离成离子形成为氢离子障障(trapping of hydrogenion),加以内源性加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与的酸、酶、胆盐等的参与,最终导

40、致胃肠道最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。38预防措施预防措施n n针对针对针对针对NSAIDNSAID的不良反应尤其是胃肠道副作用，也的不良反应尤其是胃肠道副作用，也的不良反应尤其是胃肠道副作用，也的不良反应尤其是胃肠道副作用，也采取了一些对策。采取了一些对策。采取了一些对策。采取了一些对策。n n（1 1）首先是剂型上的改造首先是剂型上的改造首先是剂型上的改造首先是剂型上的改造，如将，如将，如将，如将NSAIDNSAID改为缓释改为缓释改为缓释改为缓释剂和控释剂，如常见的布洛芬缓释剂；给药方式剂和控释剂，如常见的布洛芬缓释剂；给药方式剂和控释剂，如常

41、见的布洛芬缓释剂；给药方式剂和控释剂，如常见的布洛芬缓释剂；给药方式的改变，设计成局部外用药，如扶他林乳剂，或的改变，设计成局部外用药，如扶他林乳剂，或的改变，设计成局部外用药，如扶他林乳剂，或的改变，设计成局部外用药，如扶他林乳剂，或肛门给要，如莫比可栓剂，避免了口服时直接产肛门给要，如莫比可栓剂，避免了口服时直接产肛门给要，如莫比可栓剂，避免了口服时直接产肛门给要，如莫比可栓剂，避免了口服时直接产生的胃肠道；生的胃肠道；生的胃肠道；生的胃肠道；n n（2 2）前体药前体药前体药前体药，如洛索洛芬钠；，如洛索洛芬钠；，如洛索洛芬钠；，如洛索洛芬钠；n n（3 3）将传统的）将传统的）将传统的

42、）将传统的NSAIDNSAID与胃肠道保护剂合成与胃肠道保护剂合成与胃肠道保护剂合成与胃肠道保护剂合成复方复方复方复方制剂制剂制剂制剂，如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸，如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸，如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸，如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸两种药物组合而成。临床试验证明奥湿克与双氯两种药物组合而成。临床试验证明奥湿克与双氯两种药物组合而成。临床试验证明奥湿克与双氯两种药物组合而成。临床试验证明奥湿克与双氯芬酸钠具有同等的抗关节炎效果，而对胃肠道的芬酸钠具有同等的抗关节炎效果，而对胃肠道的芬酸钠具有同等的抗关节炎效果，而对胃肠道的芬酸钠具有同等的抗关

43、节炎效果，而对胃肠道的副作用减少。副作用减少。副作用减少。副作用减少。392.2.肾损害肾损害n n临床表现临床表现临床表现临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲

44、哚美辛可致肾衰和水肿。辛可致肾衰和水肿。辛可致肾衰和水肿。辛可致肾衰和水肿。n n高危因素高危因素高危因素高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、高龄、高龄、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。糖尿病、高血压、动脉硬化。糖尿病、高血压、动脉硬化。糖尿病、高血压、动脉硬化。40n nNSAIDsNSAIDs的肾脏毒性也一直受到关注，虽然止痛药的肾脏毒性

45、也一直受到关注，虽然止痛药的肾脏毒性也一直受到关注，虽然止痛药的肾脏毒性也一直受到关注，虽然止痛药性肾病偶有发生，但主要见于长期大剂量用药者。性肾病偶有发生，但主要见于长期大剂量用药者。性肾病偶有发生，但主要见于长期大剂量用药者。性肾病偶有发生，但主要见于长期大剂量用药者。在日常用药中，在日常用药中，在日常用药中，在日常用药中，NSAIDNSAID对肾脏安全性主要在于抑对肾脏安全性主要在于抑对肾脏安全性主要在于抑对肾脏安全性主要在于抑制前列腺素，影响其对肾脏有效血流量的调节作制前列腺素，影响其对肾脏有效血流量的调节作制前列腺素，影响其对肾脏有效血流量的调节作制前列腺素，影响其对肾脏有效血流量的

46、调节作用。因此，对于肾脏灌流有下降或下降趋势者，用。因此，对于肾脏灌流有下降或下降趋势者，用。因此，对于肾脏灌流有下降或下降趋势者，用。因此，对于肾脏灌流有下降或下降趋势者，如心功能不全、低蛋白血症、老年人等，需要慎如心功能不全、低蛋白血症、老年人等，需要慎如心功能不全、低蛋白血症、老年人等，需要慎如心功能不全、低蛋白血症、老年人等，需要慎重用药。对于这类病人，主张选用重用药。对于这类病人，主张选用重用药。对于这类病人，主张选用重用药。对于这类病人，主张选用奈丁美酮奈丁美酮奈丁美酮奈丁美酮，该，该，该，该药在进入肾脏之前被转化为非活性代谢产物，因药在进入肾脏之前被转化为非活性代谢产物，因药在进

47、入肾脏之前被转化为非活性代谢产物，因药在进入肾脏之前被转化为非活性代谢产物，因此对肾脏的前列腺素合成较少影响。此对肾脏的前列腺素合成较少影响。此对肾脏的前列腺素合成较少影响。此对肾脏的前列腺素合成较少影响。41n n昔布类药物上市初期，以为肾脏的前列腺素合成昔布类药物上市初期，以为肾脏的前列腺素合成昔布类药物上市初期，以为肾脏的前列腺素合成昔布类药物上市初期，以为肾脏的前列腺素合成只靠只靠只靠只靠COX-1COX-1，没有，没有，没有，没有COX-2,COX-2,所以误认为昔布类药物所以误认为昔布类药物所以误认为昔布类药物所以误认为昔布类药物具有良好的肾脏安全性。具有良好的肾脏安全性。具有良好

48、的肾脏安全性。具有良好的肾脏安全性。n n经广泛临床应用后发现，使用罗非昔布者水肿的经广泛临床应用后发现，使用罗非昔布者水肿的经广泛临床应用后发现，使用罗非昔布者水肿的经广泛临床应用后发现，使用罗非昔布者水肿的发生率发生率发生率发生率高于高于高于高于传统的传统的传统的传统的NSAIDsNSAIDs。n n部分患者服用万络后出现了高血压，而停用后血部分患者服用万络后出现了高血压，而停用后血部分患者服用万络后出现了高血压，而停用后血部分患者服用万络后出现了高血压，而停用后血压恢复正常。这些临床所见均提示，昔布类药物压恢复正常。这些临床所见均提示，昔布类药物压恢复正常。这些临床所见均提示，昔布类药物

49、压恢复正常。这些临床所见均提示，昔布类药物在肾脏的安全性方面，也有一定的问题。已有研在肾脏的安全性方面，也有一定的问题。已有研在肾脏的安全性方面，也有一定的问题。已有研在肾脏的安全性方面，也有一定的问题。已有研究显示，在肾脏，尤其是入球和出球小动脉、肾究显示，在肾脏，尤其是入球和出球小动脉、肾究显示，在肾脏，尤其是入球和出球小动脉、肾究显示，在肾脏，尤其是入球和出球小动脉、肾小管等部位均有小管等部位均有小管等部位均有小管等部位均有COX-2COX-2生理表达，昔布类药物过生理表达，昔布类药物过生理表达，昔布类药物过生理表达，昔布类药物过分抑制分抑制分抑制分抑制COX-2COX-2，而不抑制，而

50、不抑制，而不抑制，而不抑制COX-1COX-1，可能导致，可能导致，可能导致，可能导致COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2的失平衡。的失平衡。的失平衡。的失平衡。423.肝损害肝损害 非甾体抗炎药的肝毒性并不明显，长期使用非甾体抗炎药的肝毒性并不明显，长期使用个别患者会出现轻、中度肝酶升高。个别患者会出现轻、中度肝酶升高。n n大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；肝炎；n n长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。434.4