药剂学-10(表面活性剂)(精品).ppt

《药剂学-10(表面活性剂)(精品).ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药剂学-10(表面活性剂)(精品).ppt（74页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第十章表面活性剂（surface active agents）第一节概述一、表面活性剂一定条件下任何纯液体均具有表面张力，如水的表面张力为72.75mNm-1。使液体表面张力降低的性质称表面活性。具有很强表面活性、能显著降低液体表面张力的物质称表面活性剂(SAA)。具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等应用性质。二、表面活性剂的结构特征非极性烃链 +极性基团8个C原子以上离子基团亲水基团羧酸（盐）、磺酸（盐）、硫酸酯（盐）、磷酸酯基、氨（胺）基及盐、羟基、酰胺基、醚键、羧酸酯基等三、表面活性剂的吸附性（一）SAA在溶液中的正吸附表面活性剂在溶液表面层聚集的现象。当水中SAA浓度很低时，

2、SAA分子在水空气界面产生定向排列，亲水基朝向水，亲油基朝向空气，完全集中在表面形成单分子层，表面层浓度远高于溶液中浓度，使溶液表面张力降低到纯水的表面张力以下，产生润湿、乳化、起泡等作用。（二）SAA在固体表面的吸附低浓度离子SAA、极性固体物质SAA浓度吸附量疏水链亲水链离子SAA临界胶束浓度、极性固体物质亲水链疏水链亲水链温度升高吸附减少离子SAA、非极性固体物质亲水链疏水链SAA吸附量固体表面对非离子SAA的吸附同前，但温度升高吸附量增加，由单层向多层吸附转变。第二节表面活性剂的分类离子SAA、非离子SAA阳离子SAA、阴离子SAA、两性SAA高分子SAA：降低表面张力、增溶力、渗透力

3、等较低分子SAA弱，乳化力强，常作保护胶体。如海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮等。一、离子表面活性剂（一）阴离子SAA1、高级脂肪酸盐（肥皂类）（R-COO-)n M n+R：C11C17间，硬脂酸、油酸、月桂酸M：碱金属皂（一价皂）、碱土金属皂（二价皂）、有机胺皂（三乙醇胺皂）乳化性能好，易被酸破坏，电解质使之盐析，一般只用于外用制剂。2、硫酸化物硫酸化油、高级脂肪醇硫酸酯类ROSO3-M+，C12 C18间硫酸化油：代表是硫酸化蓖麻油（土耳其红油），无刺激性，为去污剂和润湿剂，可用于挥发油或不溶性杀菌剂的增溶。高级脂肪醇硫酸酯类：十二烷基硫酸钠（SDS，月桂醇硫酸钠，

4、SLS）、十六烷基硫酸钠（鲸蜡醇硫酸钠）、十八烷基硫酸钠（硬脂醇硫酸钠）。乳化性强，较肥皂类稳定，较耐酸、钙、镁盐，与一些高分子阳离子药物作用而沉淀，对粘膜有刺激性。主要用于外用软膏的乳化剂、片剂等润湿剂或增溶剂。3、磺酸化物脂肪族磺酸化物：RSO3-M+烷基芳基磺酸化物：RC6H5SO3-M+水溶性及耐酸、钙、镁盐性较硫酸化物差，但在酸性水溶液中不易水解。二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）、二己基琥珀酸磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠（常用的洗涤剂）。甘胆酸钠、牛磺胆酸钠等用于胃肠道脂肪乳化剂与单硬脂酸甘油酯的增溶剂。（二）阳离子SAA阳离子是主要作用部位，主要是五价N原子，即季铵化合物水溶性大，在

5、酸、碱溶液中较稳定表面活性作用及杀菌作用好常用苯扎氯铵、苯扎溴铵（三）两性离子SAA分子结构中具有正、负电荷基团，在不同pH值介质中表现出阳离子或阴离子SAA的性质。卵磷脂：豆磷脂、蛋磷脂。甘油磷脂（脑磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸等），糖脂、中性脂、胆固醇、神经鞘脂等。氨基酸型和甜菜碱型：阴离子部分为羧酸盐，阳离子部分为季铵盐（甜菜碱型）、为胺盐（氨基酸型）。1、卵磷脂来源和制备过程不同，卵磷脂中各组分的比例不同，影响其性能。磷脂酰胆碱含量高：O/W型乳化剂肌醇磷脂含量高：W/O型乳化剂对热十分敏感，酸、碱、酯酶作用下易水解，不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、石油醚等

6、制备注射用乳剂、脂质微粒剂主要辅料CH2-O-OCR1CH-O-OCR2 CH2-O-P-O-CH2-CH2-N+-CH3CH3CH3O卵磷脂结构2、氨基酸型、甜菜碱型氨基酸型：R+NH2CH2CH2COO-，在等电点时亲水性减弱，可能沉淀甜菜碱型：R+N（CH3）2CH2COO-，易溶于酸、碱、中性溶液，不沉淀两性离子SAA在碱性溶液中呈阴离子SAA的性质，起泡、去污作用强；两性离子SAA在酸性溶液中呈阳离子SAA的性质，杀菌能力强。Tego杀菌强而毒性小于阳离子SAA，1%TegoMHG-甘氨酸盐（Dodecin HCl）的消毒能力强于洗必泰、苯扎溴铵、70%乙醇。二、非离子表面活性剂在水

7、中不溶解，亲水基为甘油、聚二乙醇、山梨醇等多元醇构成，亲油基为长链脂肪酸或长链脂肪醇及烷基或芳基，以酯键或醚键与亲水基团结合。用于外用制剂、口服制剂、注射剂，个别用于静脉注射剂。（一）脂肪酸甘油酯脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯根据其纯度外观有褐色、黄色或白色的油状、脂状或蜡状熔点30600C，不溶于水在水、热、酸、碱、酶作用下水解成甘油和脂肪酸表面活性较弱，HLB为34，用于W/O型辅助乳化剂。（二）多元醇型1、蔗糖脂肪酸酯（蔗糖酯）蔗糖+脂肪酸蔗糖酯单酯、二酯、三酯、多酯，改变取代脂肪酸及酯化度，HLB值不同（513）白色或黄色粉末，脂肪酸酯含量增加，可呈蜡状、膏状、油状室温下稳定，高温时分

8、解或蔗糖焦化，酸、碱、酶作用下水解不溶于水、油，在水和甘油中加热形成凝胶。易溶于丙二醇、乙醇等作O/W型乳化剂、分散剂。2、脂肪酸山梨坦（司盘，span）山梨糖醇（单酐、二酐）+脂肪酸山梨醇脂肪酸酯失水（司盘）OHOOHOHCH2OOCR脂肪酸根司盘20 月桂山梨坦司盘40 棕榈山梨坦司盘60 硬脂山梨坦司盘65 三硬脂山梨坦司盘80 油酸山梨坦司盘85 三油酸山梨坦司盘为粘稠状、白色黄色油状液体或蜡状固体不溶于水，易溶于乙醇，酸、碱、酶易水解HLB（1.8 3.8），常用W/O型乳化剂O/W型（S20或S40+吐温）W/O（S60或S65+吐温）3、聚山梨酯（Polysorbate，Twee

9、n）Span+环氧乙烷 Tween与Span相对应，吐温20、80，聚山梨酯40、60、65、85粘稠黄色液体，对热稳定，酸、碱、酶水解易溶于水、乙醇及多种有机溶剂，不溶于油。低浓度在水中形成胶束，增溶作用不受pH影响。增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂OH(C2H4O)xOO(C2H4O)zHO(C2H4O)yH CH2OOCRTween结构（三）聚氧乙烯型1、聚氧乙烯脂肪酸酯（Myrij，卖泽）聚氧乙烯+长链脂肪酸缩合成酯RCOOCH2（CH2OCH2）nCH2OH水溶性较强，乳化能力强，O/W型乳化剂常用聚氧乙烯40硬脂酸酯2、聚氧乙烯脂肪醇醚（Brij，苄泽）聚二乙醇+脂肪醇缩合成醚RO（

10、CH2OCH2）nHB30、B35：不同分子量聚二乙醇+月桂酸西土马哥（Cetomacrogol）：+十六醇平平加O（PerogolO）：15单位氧乙烯+油醇埃莫尔弗（Emolphor）：为聚氧乙烯蓖麻油化合物，20单位以上氧乙烯+油醇缩合，淡黄色油状液体或白色糊状物，易溶于水、醇及有机溶剂，HLB在1218，亲水性较强，作增溶剂或O/W型乳化剂。（四）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物泊洛沙姆（Poloxamer），商品名“普郎尼克”（Pluronic）HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)aH分子量100014000，HLB 0.530分子量增加，液体固体聚氧丙烯增加（亲油增强），聚

11、氧乙烯增加（亲水增强）乳化、润湿、分散、起泡、消泡性能优良，增溶能力较弱，188（F68）O/W型乳化剂，用于静脉乳剂极少合成乳化剂之一。制成的乳剂耐受热压灭菌或冷冻不影响其物理稳定性。Poloxamer Pluronic 平均分子量 a b 124 L44 20902360 12 20 188 F68 76809510 79 28 237 F87 68408830 64 37 338 F108 1270010400 141 44 407 F127 984014600 101 56第三节表面活性剂的基本性质和应用一、表面活性剂胶束（一）临界胶束浓度（CMC）SAA分子缔合形成胶束的最低浓度称临

12、界胶束浓度（critical micell concentration）。具有相同亲水基的同系列SAA，若亲油基团大，则CMC小。CMC时溶液的表面张力最小。在CMC到达后的一定范围内，单位体积内胶束数量与SAA的总浓度呈正比。当SAA的正吸附达饱和后继续加入SAA，其分子则转入溶液中，因亲油基团的存在使水分子与SAA分子间的斥力远大于引力，SAA分子依赖范德华力相互聚集，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在水中分散稳定、大小在胶体粒子范围内的胶束（micelles）。一定温度、浓度范围内，胶束有一定的分子缔合数，不同SAA有差异。离子SAA的缔合数10100，非离子SAA缔合数较大（月桂醇聚氧

13、乙烯醚，250C缔合5000）（二）胶束的结构一定浓度范围内，胶束呈球形，C-H链无序缠绕构成内核，具非极性液体性质，亲水基分布在胶束表面。SAA浓度增加（20%），球形胶束转变成缔合数更多的棒状、六角束状，甚至形成板状、层状。球形层状，C-H链从紊乱整齐，完成从液态液晶态的转变，有明显的光学各向异向性质。高浓度SAA水溶液中如存在少量非极性溶剂则可能形成反胶束（亲水基团向内）。（三）临界胶束浓度的测定SAA溶液浓度将达到CMC时，除表面张力外，溶液的许多物理性质（如摩尔电导、粘度、渗透压、密度、光散射等）均发生急剧变化，此时浓度为CMC。测定SAA溶液这些物理性质的变化可推导出CMC，但应注

14、意温度、浓度、电解质、pH等因素的影响。二、亲水亲油平衡值（HLB）SAA分子中亲水基团和亲油基团对油或水的综合亲和力（hydrophine-lipophile balance,HLB）。HLB范围：040非离子SAA的HLB：020，完全由疏水碳氢基团组成的石蜡为0，完全由亲水性的氧乙烯组成的聚氧乙烯为20，有碳氢链和氧乙烯链组成的SAA介于之间。亲水性SAA的HLB值较高，而亲油性SAA的HLB值较低。亲油性、亲水性很大的SAA易溶于油或水，在溶液界面的正吸附较少，因此降低表面张力作用强。SAA的HLB值与其应用性质有关，不同的SAA其HLB值不同（P265表10-5）1369121518

15、亲水亲油大部分消泡剂W/O型乳化剂润湿剂、铺展剂O/W型乳化剂去污剂增溶剂非离子SAA的HLB值具有加和性。HLB=HLBaWa+HLBbWbWa+WbHLB 值的计算将SAA分子各基团数贡献的总和作为HLB值，则HLB=(亲水基亲水基HLB数数)-(亲油基亲油基HLB数数)+7常用计算HLB值的基团数亲水基团 基团数 亲油基团 基团数SO4Na 38.7 CH 0.475SO3Na 37.4 CH2 0.475COOK 21.1 CH3 0.475COONa 19.1 =CH 0.476N=9.4 CH2CH2CH2O 0.15酯（失水山梨醇环）6.8 CHCH2O 0.15酯（自由）2.4

16、COOH 2.1 苯环 1.662OH（自由）1.9 CF2 0.870O 1.3 CF3 0.870OH（失水山梨醇环）0.5（CH2CH2O）0.33 CH2CHO 0.15CH3CH3三、SAA的增溶作用（一）胶束增溶一）胶束增溶SAA在水溶液中达到CMC后，一些水不溶性或微溶性物质在水中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶（增溶（solubilization）。甲酚：水（2%），肥皂水（50%）胶束增溶体系属热力学稳定体系，也是热力学平衡体系。在CMC以上，增加SAA用量，胶束数量增加，增溶量随之增加。1g的SAA增溶药物达到饱和浓度时为最大增溶浓度（MAC，maxi

17、mum additive concentration）。继续增加溶质：液体（乳浊液），固体（沉淀）。SAA的CMC及缔合数不同，则MAC不同。CMC越低，缔合数越大，MAC越高。（二）温度对增溶的影响二）温度对增溶的影响温度对增溶的影响表现在三方面：（1）影响胶束的形成 （2）影响增溶质的溶解度 （3）影响SAA的溶解度对离子型SAA，温度升高，溶质在胶束中的溶解度及SAA的溶解度增加。1、Krafft 点102040600.040.060.08浓度(mol/dm3)温度（0C）Krafft点Krafft点是离子SAA的特征值，是SAA应用温度的下限，即只有温度高于Krafft点时SAA才能最

18、大程度地发挥其作用。十二烷基硫酸钠：8 0C十二烷基磺酸钠：70 0C2、起昙和昙点、起昙和昙点聚氧乙烯型非离子SAA在温度升高时可导致聚氧乙烯链与水分子间的氢键断裂；在温度升高到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，SAA的溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊。因加热聚氧乙烯型非离子SAA溶液而发生混浊的现象称起昙，此时的温度称浊点或昙点（cloud point）。聚氧乙烯链相同，CH链越长，浊点越低；CH链相同，聚氧乙烯链越长，浊点越高；T20（900C）、T60（760C）、T80（930C）多数此类SAA的浊点在70100 0C多数聚氧乙烯类非离子SA

19、A在常压下观察不到浊点（泊洛沙姆108、188）。四、表面活性剂的复配SAA相互间或与其它化合物的配合使用可增加增溶能力并减少SAA的用量称为复配（如增溶应用中）。（1）中性无机盐 （2）有机添加剂 （3）水溶性高分子 （4）SAA混合体系（一）与中性无机盐配伍在离子SAA溶液中加入可溶性中性盐，反离子结合率越高和浓度越高CMC降低越显著使胶束数量增加烃核总体积增加烃类增溶质的增溶量增加。如果无机盐使胶束栅状层分子间电斥力减小分子排列紧密极性增溶质的有效增溶空间减小极性物质的增溶量降低。溶液中存在多量Ca2+、Mg2+等多价反离子时，可降低阴离子SAA的溶解度产生盐析现象。一般无机盐对非离子S

20、AA的影响较小，在高浓度（0.1mol/L）时可破坏SAA聚氧乙烯等亲水基与水分子的结合，使浊点降低。不溶性无机盐（BaSO4）能吸附阴离子SAA使溶液中浓度下降；皂土、白陶土、滑石粉等具负电荷固体可与阳离子SAA生成不溶性复合物。（2）有机添加剂脂肪醇与SAA形成混合胶束烃核体积增大CH化合物的增溶量增大。C12的脂肪醇较好，多元醇（果糖、木糖、山梨醇等）有类似效果。C1C6短链醇不能形成混合胶束，还可能破坏胶束的形成。极性有机物（尿素、N-甲基乙酰胺、乙二醇等）能升高CMC（竞争结合水），也是SAA的助溶剂，均影响胶束形成。（3）水溶性高分子水溶性高分子（明胶、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮等

21、）能吸附SAA游离分子减少CMC升高。阳离子SAA与含羧基（羧甲基纤维素、阿拉伯胶、果胶酸、海藻酸）、磷酸根（RNA、DNA）可生成不溶性复合物。高分子溶液中一旦有胶束形成，其增溶十分显著（两者疏水链结合使烃核增大或电效应）（4）表面活性剂混合体系同系物混合体系非离子SAA与离子SAA混合体系阳离子SAA与阴离子SAA混合体系同系物混合体系二个同系物等量混合体系的表面活性介于各自表面活性之间，趋于活性较高的组分（CH链更长者），对CMC小的组分影响更大。混合体系的CMC与各组分摩尔分数不呈线性关系，也不等于加和平均值。非离子离子混合体系易形成混合胶束，CMC介于二者之间或低于二者。阴离子SAA

22、聚氧乙烯型非离子SAA体系：聚氧乙烯数增加协同作用更强；加入电解质则减弱。疏水基相同的聚氧乙烯型非离子SAA与阴离子SAA的协同作用强于阳离子。阳离子阴离子混合体系水溶液中带有相反电荷的离子SAA适宜配伍可形成具有很高表面活性的分子复合物，对润湿、增溶、起泡、杀菌等有增效作用。两中离子SAA的CH链相近或越长，增溶作用越强。混合比例、混合方法很重要。五、表面活性剂增溶作用的应用1、增溶相图增溶体系：溶剂+增溶剂+增溶质如：薄荷油吐温20水0501000 50 1000 50 100薄荷油水吐温20 薄荷油（7.5%）：吐温20（42.5%）：水（50%）2、解离性药物的增溶与带相反电荷的SAA

23、混合时可能出现增溶、形成可溶性复合物、不溶性复合物等。SAA的烃链（疏水链）越长，出现不溶性复合物的可能性越大。与非离子SAA混合很少形成不溶性复合物，但pH影响明显：弱酸（弱碱）药物在酸（碱）性条件下增溶明显；两性离子在pI时增溶最大。3、多组分增溶质的增溶制剂中存在多组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与SAA的相互作用。与主药竞争同一增溶位置、或某组分吸附SAA、或与SAA结合增溶量减小。扩大胶束体积增溶量增大。4、抑菌剂的增溶抑菌剂或其它坑菌药在SAA溶液中往往被增溶而降低活性，需增加用量。在SAA溶液中溶解度越大，要求的抑菌浓度越高。5、SAA溶液的化学稳定性与胶束表面的性质、结构、

24、胶束缔合体的反应性；药物本身的降解途径；环境的pH值；离子强度等多种因素有关。酯类药物在碱性环境水解产生带负电荷的阴离子，阳离子SAA催化，阴离子SAA抑制。-内酰胺类的酸水解被阳离子及非离子SAA抑制，被阴离子SAA催化。聚氧乙烯类非离子SAA在聚氧乙烯基发生部分水解或自氧化，生成的过氧化物将促进药物氧化降解。6、增溶剂加入的顺序增溶效果可因组分加入顺序不同产生差别。一般将增溶质与增溶剂先混合优于增溶剂与水混合。实际中增溶药物达到平衡需较长时间。在使用时如不需稀释，则用二元相图选择配比。六、表面活性剂的其它应用起泡剂与消泡剂去污剂消毒剂与杀菌剂乳化剂、润湿剂、助悬剂增溶剂第四节表面活性剂的生

25、物学性质一、SAA对药物吸收的影响药物在胶束中的扩散生物膜通透性的改变对胃空速率的影响粘度长期大剂量使用损害胃、肠粘膜二、SAA与蛋白质的相互作用蛋白质在酸（或碱）性条件下水解而带电荷，分别与阴离子（或阳离子）SAA发生电性结合。SAA可破坏蛋白质结构（盐键、氢键、疏水键）而发生变性。三、表面活性剂的毒性离子型非离子型阳离子阴离子非离子两性离子阳离子静脉注射口服（非离子无毒）溶血作用 一些SAA的LD50（mg/kg）（小鼠）品 名 口 服 静脉注射苯扎氯铵 350 30脂肪酸磺酸钠 16006500 60350蔗糖单脂肪酸酯 2000 5678吐温20 25000 3750吐温80 25000 5800泊洛沙姆188 15000 7700聚氧乙烯甲基蓖麻油醚 6640 四、表面活性剂的刺激性均可用于外用制剂，但长期、大剂量应用可出现皮肤、粘膜损害。季铵类1%、十二烷基硫酸钠20%、聚氧乙烯醚类5%、吐温类的刺激性很小。THE END