(精品)5医学科研的设计.ppt

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1、医学科研的设计医学科研的设计福建医科大学福建医科大学 朱萍萍朱萍萍4/10/2023l科研设计是科研的灵魂科研设计是科研的灵魂l严密的设计是取得有价值结果的先决条件严密的设计是取得有价值结果的先决条件l从这个意义上说没有从这个意义上说没有“设计设计”就没有科研。就没有科研。4/10/2023内容提要内容提要第一节第一节 概述概述第二节第二节 调查设计调查设计第三节第三节 实验设计实验设计4/10/2023第一节第一节 概述概述专业设计：专业设计：选题、查阅文献、假说、预试验选题、查阅文献、假说、预试验统计设计统计设计统计设计统计设计：对象、分组、数量、指标、分析方法对象、分组、数量、指标、分析

2、方法设计好设计好：（：（1 1）既省又可靠；（）既省又可靠；（2 2）可估计误差；）可估计误差；（3 3）获取多方面知识）获取多方面知识设计不好设计不好：（：（1 1）杂乱无章、虽多犹无；（）杂乱无章、虽多犹无；（2 2）只）只能罗列现象、无规律可言。能罗列现象、无规律可言。4/10/2023是否主动施加干预是否主动施加干预?1.1.实验研究实验研究受试对象：人受试对象：人临床试验临床试验（clinicaltrial）；）；动物动物动物实验动物实验（animalexperiment）临床试验：治疗临床试验：治疗临床疗效实验；预防临床疗效实验；预防社区社区干预实验干预实验（communityin

3、terventiontrial）2.2.调查研究调查研究 被动地观察、如实记录被动地观察、如实记录 调查研究调查研究可为实验研究可为实验研究提供线索提供线索，而，而实验研究实验研究还需要通过调查研究还需要通过调查研究加以证实加以证实。4/10/2023第二节第二节 调查设计调查设计 一、调查设计意义及应用一、调查设计意义及应用二、调查设计内容二、调查设计内容三、调查方法三、调查方法 4/10/2023 临临床床：了了解解疾疾病病的的分分布布、危危害害及及有有关关因因素素等等，以以指指导导治治疗疗、预预防防复复发发。例例如如龋龋齿齿、心心血血管管病病、泌泌尿尿系系结结石石、近近视视、老老年年性性

4、白白内内障障、婴婴幼幼儿儿死死亡亡等调查研究。等调查研究。卫卫生生：了了解解人人群群的的健健康康状状况况，研研究究环环境境因因素素的致病和保护作用。的致病和保护作用。调查是根据预定目的，采用科学的方法，有组调查是根据预定目的，采用科学的方法，有组织有计划地搜集统计资料的工作过程。织有计划地搜集统计资料的工作过程。4/10/2023常用的调查：常用的调查：居民健康调查；居民健康调查；流行病学调查；流行病学调查；病因学调查；病因学调查；临床远期疗效观察；临床远期疗效观察；卫生学调查等。卫生学调查等。4/10/2023调查研究的特点：调查研究的特点：观察因素不受人为干预，是客观存在的。观察因素不受人

5、为干预，是客观存在的。如河南林县食管癌死亡情况。如河南林县食管癌死亡情况。混杂因素难以控制。混杂因素难以控制。许多因素是未知的。许多因素是未知的。4/10/2023二、调查设计内容二、调查设计内容调调查查设设计计是是调调查查研研究究工工作作的的先先导导和和依依据据，是是调调查查结结果果准准确确可可靠靠的的依依据据。包包括括资资料料收收集集、整整理理与与分分析析全全过过程程的的统统计计设设想想和和科学安排。科学安排。4/10/2023二、调查设计内容二、调查设计内容1 1.调调查查目目的的：了了解解参参数数。例例：食食管管癌癌的的病病情情及及地理分布；研究变量间的相关联系、探索病因。地理分布；研

6、究变量间的相关联系、探索病因。2.2.调查对象：调查对象：划清调查总体的同质范围、时点。划清调查总体的同质范围、时点。3.3.调查范围：调查范围：时间范围、空间范围、数量范围。时间范围、空间范围、数量范围。4.4.观察单位：观察单位：一个人、一个家庭、一个集体等。一个人、一个家庭、一个集体等。4/10/2023样本量推算样本量推算计量资料计量资料n(u/)2u一般取一般取1.96多为多为的的10%50%4/10/2023 某医生欲了解该地成人白细胞数是否某医生欲了解该地成人白细胞数是否偏低。据文献，正常成人白细胞数的标准偏低。据文献，正常成人白细胞数的标准差约为差约为10001000个个/mm

7、/mm3 3 ，若规定允许误差为若规定允许误差为100100个个/mm/mm3 3，样本含量应为多少。，样本含量应为多少。n=(u/)2=(1.961000/100)2=400（人）人）4/10/2023样本量推算样本量推算计数资料计数资料n(u/)2p(1-p)p接近接近0.5n57.3u/arcsin/p(1-p)2p接近接近0或或14/10/2023 5.5.调查表调查表(questionnaire)(questionnaire)根据调查指标确定对每个观察单位的调查项目。根据调查指标确定对每个观察单位的调查项目。分分析析项项目目：直直接接用用于于计计算算调调查查指指标标，以以及及分分析时

8、排除混杂因素影响所必须的内容。析时排除混杂因素影响所必须的内容。备备查查项项目目：为为了了保保证证分分析析项项目目填填写写得得完完整整、正确，便于核查、补填和更正而设置的。正确，便于核查、补填和更正而设置的。4/10/2023例例 了解农村卫生人力情况：了解农村卫生人力情况：分分析析项项目目：乡乡镇镇医医生生年年龄龄、文文化化程程度度结结构构、年年龄、文化程度等。龄、文化程度等。备查项目：姓名、性别、出生年月等。备查项目：姓名、性别、出生年月等。把把调调查查项项目目按按提提问问的的逻逻辑辑顺顺序序列列成成表表格格，供供调调查时使用，就是调查表，或称问卷。查时使用，就是调查表，或称问卷。4/10

9、/2023撰写问卷时应注意：撰写问卷时应注意：（1 1）避免应答者可能不明白的缩写、俗语或生僻的用语。）避免应答者可能不明白的缩写、俗语或生僻的用语。比如，你比如，你认为认为COPDCOPD的危险因素有哪些？的危险因素有哪些？（2 2）要具体。）要具体。含糊提问得到含糊答案。例如，您的家庭收入如何？含糊提问得到含糊答案。例如，您的家庭收入如何？（3 3）当问题的要求过多时，受调查者或者拒绝或者乱猜。）当问题的要求过多时，受调查者或者拒绝或者乱猜。去年全年去年全年您分别因何原因就诊医院几次？需给出一个范围。您分别因何原因就诊医院几次？需给出一个范围。（4 4）确保问题易于回答。）确保问题易于回答

10、。要求过高的问题也会导致拒答或猜想。例要求过高的问题也会导致拒答或猜想。例如，请您以就诊时考虑因素的重要性将以下如，请您以就诊时考虑因素的重要性将以下2020项排序。不要让人们为项排序。不要让人们为2020项排项排序，而应让他们挑选出前序，而应让他们挑选出前5 5项。项。（5 5）不要过多假设，这是一个相当普遍的错误。）不要过多假设，这是一个相当普遍的错误。问题撰写者默认了问题撰写者默认了人们的一些知识、态度和行为。例如，您对国家新农村合作医疗政策倾向于人们的一些知识、态度和行为。例如，您对国家新农村合作医疗政策倾向于同意还是反对？这一问题假设了应答者知道新农村合作医疗的政策。同意还是反对？这

11、一问题假设了应答者知道新农村合作医疗的政策。4/10/2023撰写问卷时应注意：撰写问卷时应注意：（6 6）注意双重问题和相反观点的问题，将多个问题结合起来或）注意双重问题和相反观点的问题，将多个问题结合起来或运用相反观点的问题会导致模棱两可的问题和答案。运用相反观点的问题会导致模棱两可的问题和答案。例如，例如，“您每天服用维生素您每天服用维生素E E和维生素和维生素C C吗？吗？”。（7 7）带有误差的问题不能准确反映受调查者立场。）带有误差的问题不能准确反映受调查者立场。例如，例如，“健健康的生活方式应每天适量运动。您每天参加体育锻炼吗？康的生活方式应每天适量运动。您每天参加体育锻炼吗？”

12、；“我国每年医疗投入为我国每年医疗投入为XXXX万元。您认为这个数字应：万元。您认为这个数字应：增加；增加；保持不变；保持不变；稍减一点；稍减一点；减少一点；减少一点；大量减少大量减少”。（8 8）正式调查之前的预调查，）正式调查之前的预调查，“所有的修改和编辑都不能保证所有的修改和编辑都不能保证成功。事先测试是保证你的问卷研究项目成功而费用最低的方成功。事先测试是保证你的问卷研究项目成功而费用最低的方式。式。4/10/2023直接观察法：直接观察法：调查者直接对调查对象进行测量、调查者直接对调查对象进行测量、观察、检查或计数来取得资料。观察、检查或计数来取得资料。采访法采访法：是根据被调查者

13、的回答来收集资料。是根据被调查者的回答来收集资料。访问访问开会调查开会调查信访信访搜集资料的方式：直接观察法和采访法。搜集资料的方式：直接观察法和采访法。4/10/2023三、调查方法三、调查方法1.1.普查普查2.2.抽样调查抽样调查3.3.典型调查典型调查4 4.病例对照研究病例对照研究 5.5.定群研究定群研究 4/10/20231 1.普查普查(全面调查，全面调查，overallsurvey）将组成总体的所有观察单位全部加以调查。将组成总体的所有观察单位全部加以调查。没没有有抽抽样样误误差差、但但往往往往系系统统误误差差较较大大（工工作作量大、问题多、工作质量难保证）。量大、问题多、工

14、作质量难保证）。4/10/20232 2.抽样调查抽样调查(sampling survey)(sampling survey)从从总总体体中中随随机机抽抽取取一一定定数数量量的的观观察察单单位位组组成成样本，然后用样本指标估计总体特征。样本，然后用样本指标估计总体特征。抽抽样样研研究究节节省省人人力力、物物力力和和时时间间，可可获获得得细细致致和和准准确确的的资资料料，值值得得提提倡倡和和推推广广。但但调调查查设设计计、实施及资料分析较复杂。实施及资料分析较复杂。4/10/2023抽样调查抽样调查随机抽样方法随机抽样方法：简单随机抽样简单随机抽样（simplerandomsampling）要求

15、每个观察单位有同等概率被选入样本。先要求每个观察单位有同等概率被选入样本。先编号，再用随机数字表等方式抽样。编号，再用随机数字表等方式抽样。优缺点：优缺点：计算简便，但当总体例数较多时，实计算简便，但当总体例数较多时，实施困难。施困难。适用范围：适用范围：小型调查或实验研究。小型调查或实验研究。4/10/2023抽样调查抽样调查 系统抽样（系统抽样（systematicsampling）间隔抽样或机械抽样。按照一定顺序机械地间隔抽样或机械抽样。按照一定顺序机械地每隔若干个观察单位抽取一个组成样本。每隔若干个观察单位抽取一个组成样本。优缺点：优缺点：易于理解、简便易行，容易得到一易于理解、简便易

16、行，容易得到一个按比例分配的样本。但易产生偏性。个按比例分配的样本。但易产生偏性。适用范围：适用范围：事先已知分布是随机的。事先已知分布是随机的。4/10/2023抽样调查抽样调查 分层抽样（分层抽样（stratifiedsampling）分类抽样。一般先按某种特征将总体分分类抽样。一般先按某种特征将总体分为若干个层（为若干个层（stratastrata），再在层内随机抽样。），再在层内随机抽样。优缺点：优缺点：抽样误差较小；不同层可采用抽样误差较小；不同层可采用不同抽样方法及独立分析。不同抽样方法及独立分析。适用范围：适用范围：事先已知分布是随机的。事先已知分布是随机的。4/10/2023抽

17、样调查抽样调查整群抽样（整群抽样（clustersampling）将总体划分为将总体划分为K K个群，再随机抽取个群，再随机抽取k k个群组个群组成样本。成样本。优缺点：优缺点：便于组织，节省人力、物力、时便于组织，节省人力、物力、时间，容易控制调查质量。若群间差异较大，抽间，容易控制调查质量。若群间差异较大，抽样误差也较大。样误差也较大。适用范围适用范围：群内变异大而群间变异小。：群内变异大而群间变异小。4/10/20233.3.典型调查典型调查(案例调查案例调查,typicalsurvey)有有目目的的的的选选择择典典型型的的人人或或单单位位进进行行调调查查，有有利利于于对对事事物物特特征

18、征的的深深入入了了解解。但但不不能能估估计计总总体体，在在一一定定条条件件下下可可对对总总体体作作经经验推断。验推断。4/10/20234.4.病例对照研究病例对照研究(case-controlstudy)回回顾顾性性研研究究，由由果果因因。主主要要用用于于流流行行病病学学调调查查。比比较较某某病病患患者者与与未未患患病病者者暴暴露露于于某某可可能能危危险因素的差异，分析该因素的作用。险因素的差异，分析该因素的作用。4/10/2023病例对照研究的优点病例对照研究的优点回顾性分析，不影响病人治疗；回顾性分析，不影响病人治疗；需要样本数少，特别适用罕见病病因研究；需要样本数少，特别适用罕见病病因

19、研究；此法是询问病例的既往史，多数只进行一次性研此法是询问病例的既往史，多数只进行一次性研究，这样可节省时间、人力和费用；究，这样可节省时间、人力和费用；在一次调查中，可同时研究多个危险因素；在一次调查中，可同时研究多个危险因素；有同期患其他系统疾病的病人作为对照。有同期患其他系统疾病的病人作为对照。4/10/2023病例对照研究的缺点病例对照研究的缺点较难选择性别相同，年龄和其他已知对发病有影较难选择性别相同，年龄和其他已知对发病有影响的危险因素相似的对照，易影响均衡性；响的危险因素相似的对照，易影响均衡性；病例和对照对既往史的回忆的广度和深度不同，病例和对照对既往史的回忆的广度和深度不同，

20、其可靠性往往不等，易造成回忆偏倚；其可靠性往往不等，易造成回忆偏倚；可能存在研究人员事先未能估计到的危险因素而可能存在研究人员事先未能估计到的危险因素而未调查，以致影响危险因素因果关联的结论；未调查，以致影响危险因素因果关联的结论；4/10/2023病例对照研究的缺点病例对照研究的缺点由于是住院病例，不能代表全体病例，以其他病由于是住院病例，不能代表全体病例，以其他病例作对照，也有其片面性；例作对照，也有其片面性；难以做到盲法，从而降低了信息可信性；难以做到盲法，从而降低了信息可信性；只能计算比值比（只能计算比值比（OR），不能计算相对危险度），不能计算相对危险度（RR），因而难以确定某可疑因

21、素与某病的因果），因而难以确定某可疑因素与某病的因果关系。关系。4/10/20235.5.定群研究定群研究(队列研究队列研究,cohort study),cohort study)前前瞻瞻性性研研究究，由由因因果果。将将特特定定人人群群分分为为两两组组，分分别别置置于于某某因因素素的的不不同同状状态态下下，追追踪踪观观察察一一段段时时间间后后比比较较结果。结果。19641964年年Doll Doll R R和和Hill Hill A.BA.B将将4 4万万名名英英国国注注册册医医生生分分为为吸吸烟烟、不不吸吸烟烟组组，观观察察两两组组肿肿瘤瘤发发病病率率，年年平平均均发发病病率率分别为分别为1

22、.66%1.66%和和0.07%0.07%，强烈提示吸烟的致癌作用。，强烈提示吸烟的致癌作用。4/10/2023队列研究的优点：队列研究的优点：纳入、排除标准、观察方法及评价统一；纳入、排除标准、观察方法及评价统一；通过配比法可将对结果有明显影响的已知因素通过配比法可将对结果有明显影响的已知因素在暴露组和未暴露组均衡；在暴露组和未暴露组均衡；由于同一时期在同一人群中进行的，其他对发由于同一时期在同一人群中进行的，其他对发病或疗效有影响的因素对两组人群均起作用；病或疗效有影响的因素对两组人群均起作用；由于是前瞻性研究，可以了解疾病的自然史；由于是前瞻性研究，可以了解疾病的自然史；从数理统计学角度

23、来看，研究效率较高。从数理统计学角度来看，研究效率较高。4/10/2023队列研究的缺点：队列研究的缺点：暴露组、未暴露组是未经随机分配，不易将疾病暴露组、未暴露组是未经随机分配，不易将疾病的影响因素均衡地分配而影响可比性；的影响因素均衡地分配而影响可比性；由于暴露条件、干预措施不同，对研究对象带来由于暴露条件、干预措施不同，对研究对象带来的心理因素影响也不同；的心理因素影响也不同；持续时间长，耗费较多的人力、物力，当疾病发持续时间长，耗费较多的人力、物力，当疾病发病率较低或疗效不明显时尤其如此；病率较低或疗效不明显时尤其如此；观察期长，研究对象的依从性难保证，失访率也观察期长，研究对象的依从

24、性难保证，失访率也将增加。将增加。4/10/2023敏感问题的调查方法敏感问题的调查方法随机应答技术随机应答技术4/10/2023样本含量为样本含量为n的样本的样本属于属于A类情况个体所占比例类情况个体所占比例R，“我是我是A类中的成员类中的成员”提问概率提问概率P“我不是我不是A类中的成员类中的成员”提问概率（提问概率（1-P）调查者通过统计得知回答调查者通过统计得知回答“是是”的比例为的比例为r。则：则：nr=nPRn(1-P)(1-R)r=PR(1-P)(1-R)=(2P-1)R(1-P)R=(1P0.5)4/10/2023若将第二个陈述改为与第一个陈述无关的非敏感性若将第二个陈述改为与

25、第一个陈述无关的非敏感性问题，如问题，如“我是男的我是男的”，第一个陈述不变，可预料，第一个陈述不变，可预料，被调查者的合作会改进。则被调查者的合作会改进。则r和和R之间的关系为：之间的关系为：r=PR(1-P)(1-R)r=PR(1-P)MM是被调是被调查者中男性所占的比例。查者中男性所占的比例。M往往是已知或往往是已知或易得知的问题，如性别、年龄、籍贯、职业等等。易得知的问题，如性别、年龄、籍贯、职业等等。即即R=4/10/2023第三节第三节 实验设计实验设计ExperimentalDesign 一、一、实验研究的基本要素实验研究的基本要素二、二、实验设计的基本原则实验设计的基本原则三、

26、三、几种常见随机化分组设计几种常见随机化分组设计四、四、样本含量的估计方法样本含量的估计方法五、五、临床试验设计临床试验设计4/10/2023一、实验研究的基本要素一、实验研究的基本要素降压药降压药高血压病人高血压病人血压值血压值处理因素处理因素受试对象受试对象实验效应实验效应1 1.处理因素；处理因素；2.2.受试对象；受试对象；3.3.实验效应实验效应其他因素其他因素其他效应其他效应4/10/2023处理因素处理因素(study factor(study factor，treatment)treatment)例：药剂、手术方法、毒物例：药剂、手术方法、毒物l抓住主要处理因素抓住主要处理因素

27、l区分处理与非处理因素区分处理与非处理因素l处理因素必须标准化处理因素必须标准化4/10/2023 受试对象受试对象(study subjects)(study subjects)动动物物的的选选择择：种种类类、品品系系、年年龄龄、体重、窝别、营养体重、窝别、营养 病例选择：纳入标准、剔除标准病例选择：纳入标准、剔除标准l微生物、细胞、分子、基因微生物、细胞、分子、基因4/10/2023实验效应实验效应(experimental effect)(experimental effect)处理因素作用于受试对象的结果，处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、通过观察指标表达

28、。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。精确、灵敏、特异。4/10/2023实验效应实验效应(experimental effect)(experimental effect)1 1.客观性：主观指标和客观指标。客观性：主观指标和客观指标。2.2.精确性：精确性：准确度或真实性：观察值与真值的接近程准确度或真实性：观察值与真值的接近程度，受系统误差的影响度，受系统误差的影响(如灵敏度、特异度如灵敏度、特异度)。精密度或可靠性或重复性：重复观察时观精密度或可靠性或重复性：重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响（如一致百分率、（如一致百分率、Kap

29、paKappa值）。值）。4/10/2023二、实验设计的基本原则二、实验设计的基本原则（一）对照原则（一）对照原则（二）随机化原则（二）随机化原则（三）重复原则（三）重复原则（四）均衡原则（四）均衡原则4/10/2023区分处理因素与非处理因素的效应，区分处理因素与非处理因素的效应，是是比较的必要基础比较的必要基础 消除和减少实验误差消除和减少实验误差（一）对照（一）对照(control)(control)的原则的原则药物治疗药物治疗例例:老年性慢性支气管炎老年性慢性支气管炎气候气候转暖转暖,自然缓解自然缓解4/10/2023（一）对照（一）对照(control)的原则的原则处理组：处理组：

30、对照组：对照组：比较比较处理因素处理因素非处理因素非处理因素+处理效应处理效应+非处理效应非处理效应非处理因素非处理因素非处理效应非处理效应处理因素处理因素处理效应处理效应4/10/2023对照的形式对照的形式 空白对照空白对照实验对照实验对照标准对照标准对照自身对照自身对照相互对照相互对照4/10/2023 空白对照空白对照(blankcontrol)：对照组不加任何处理因素。对照组不加任何处理因素。例例如如：实实验验组组儿儿童童接接种种疫疫苗苗，对对照照组组儿儿童童不不接接种种疫疫苗苗。试试剂剂空空白白、血血样样空空白白、无无酶酶解解空空白白、底物空白等。底物空白等。特特点点：简简单单易易

31、行行，但但易易引引起起心心理理差差异异而而影影响响实验效应实验效应安慰剂对照安慰剂对照(placebocontrol)。4/10/2023实验对照实验对照(experimental control(experimental control)：施加基施加基础实验条件（非处理因素）础实验条件（非处理因素）。含赖氨酸含赖氨酸面包面包+非处理因素非处理因素赖氨酸赖氨酸效应效应 +面包效应面包效应+非处理因素效应非处理因素效应 面包面包+非处理因素非处理因素 面包效应面包效应+非处理因素效应非处理因素效应赖氨酸赖氨酸赖氨酸赖氨酸效应效应 非处理因素非处理因素 非处理因素效应非处理因素效应4/10/202

32、3 标准对照标准对照(standardcontrol)：以现有的标准或正常值作对照。以现有的标准或正常值作对照。某种新方法能否代替传统方法的研究；某种新方法能否代替传统方法的研究；某病患者与正常人某生理、生化指标是某病患者与正常人某生理、生化指标是否相同。否相同。实验室应用较多实验室应用较多 4/10/2023自身对照：自身对照：实验在同一受试对象上进行实验在同一受试对象上进行特点：简单易行，使用广泛。但若试特点：简单易行，使用广泛。但若试验前后某些环境或自身因素发生改变，并验前后某些环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，就难以说明问题。且会影响试验结果，就难以说明问题。4/10/202

33、3 相互相互对照对照 ：几个实验组互相对照几个实验组互相对照例如：例如：比较几种药物治疗同一疾病的疗效比较几种药物治疗同一疾病的疗效4/10/2023其他对照方式：其他对照方式：历历史史对对照照：以以过过去去的的研研究究结结果果作作对对照照。与本人或他人过去的研究结果作比较与本人或他人过去的研究结果作比较不好！不好！4/10/2023（二）随机化二）随机化(randomization)原则原则 随随机机化化原原则则：随随机机“随随便便”,指指每每个个受受试试对对象象以以机机会会均均等等的的原原则则随随机机地地分分配配到到试试验验组组和对照组。和对照组。目目的的是是使使各各组组非非实实验验因因素

34、素的的条条件件均均衡衡一一致致，以消除对实验结果的影响。以消除对实验结果的影响。4/10/2023随机化分组方法随机化分组方法1.1.抽签等抽签等2.2.随机数字表随机数字表(P34(P34）3.3.计算器或计算机计算器或计算机4/10/2023随机数字表分组随机数字表分组例例 试将试将1010头动物应用随机数字表分配到甲、乙两组。头动物应用随机数字表分配到甲、乙两组。按动物体重编号按动物体重编号从附表查从附表查10个随机数个随机数规定双号为甲组，单号为乙组规定双号为甲组，单号为乙组 调调整整：再再接接着着查查一一个个“6”以以内内的的随随机机数数，以以决决定定甲甲组组中中哪哪一一号号拨拨到到

35、乙乙组组。本本例例查查得得随随机机数数为为4，将将甲甲组组第第4个个（5号号）调到乙组。调到乙组。动物编号动物编号12345678910随机数字随机数字6926472998组别组别甲甲乙乙甲甲甲甲甲甲乙乙甲甲乙乙乙乙甲甲4/10/2023计算计算(器器)机随机化分组机随机化分组例例 电脑产生随机数将电脑产生随机数将1010头动物随机分两组头动物随机分两组动物编号动物编号产生随机数产生随机数事先规定随机数者小为事先规定随机数者小为甲组，大者为乙组甲组，大者为乙组按随机数排序，分组按随机数排序，分组4/10/2023(三三)重复的原则重复的原则 (replication)重重复复是是指指各各处处理

36、理组组与与对对照照组组要要有有一一定定样本含量。样本含量。4/10/2023 无限增加样本含量，将加大实验规模，无限增加样本含量，将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，增加系统误延长实验时间，浪费人力物力，增加系统误差可能性。差可能性。样本含量不足，检验效能样本含量不足，检验效能（Power，1）偏低，导致总体中本来具有的差异无法偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。检验出来。4/10/2023 完全随机设计完全随机设计 配对设计配对设计 随机单位组设计随机单位组设计 交叉设计交叉设计 盲法设计盲法设计三、几种常见随机化分组设计三、几种常见随机化分组设计4/10/2023完全随机设

37、计完全随机设计(completelyrandomdesign)每组例数可相等，也可不相等每组例数可相等，也可不相等优点：设计与分析简单优点：设计与分析简单缺点：要求样本含量相对较大；一次试验只能作一个因素缺点：要求样本含量相对较大；一次试验只能作一个因素的比较。混杂因素在各组均衡性往往较差。的比较。混杂因素在各组均衡性往往较差。（两样本（两样本t检验；单因素方差分析，两组或多组独立样本的秩和检验）检验；单因素方差分析，两组或多组独立样本的秩和检验）4/10/2023 配对设计配对设计 (paireddesign)自身配对：试验前后比较；左右侧比较；自身配对：试验前后比较；左右侧比较；异体配对：

38、同窝动物；病情、年龄等相同的病人，异体配对：同窝动物；病情、年龄等相同的病人，步骤：配对；同一对的两个体随机分到两组中。步骤：配对；同一对的两个体随机分到两组中。4/10/2023 又又称称随随机机区区组组设设计计。相相当当于于配配对对的的扩扩展展，即即将将几几个个受受试试对对象象按按一一定定条条件件配配成成区区组组，再再将将每每一一区区组组的的受受试对象随机分配到各个处理组中。试对象随机分配到各个处理组中。随机单位组设计随机单位组设计(randomizedblockdesign)A A 接受甲处理接受甲处理实验对象实验对象配成区组配成区组随机分配区组中随机分配区组中 B B 接受乙处理接受乙

39、处理 C C 接受丙处理接受丙处理 D D 接受丁处理接受丁处理4/10/2023配伍组设计配伍组设计统计分析方法统计分析方法 方差分析；秩和检验方差分析；秩和检验 4/10/2023 交叉设计交叉设计（cross-overdesign）在自身配对设计基础上发展的双因素设计。它可在同一病人身上在自身配对设计基础上发展的双因素设计。它可在同一病人身上观察两种或多种处理的效应。设计：配对分两组；观察两种或多种处理的效应。设计：配对分两组；1 1组，先组，先A A 后后B B因素，因素，2 2组，先组，先B B 后后A A因素。因素。交叉设计的基本模式见图：交叉设计的基本模式见图：4/10/2023

40、交叉设计交叉设计（cross-overdesign）某医院研究依那普利某医院研究依那普利(A(A药药)治疗高血压的疗效，以卡托普利治疗高血压的疗效，以卡托普利(B(B药药)作对照。随机分两组，一组先给作对照。随机分两组，一组先给A A药后给药后给B B药，另一组给药，另一组给B B药药后给后给A A药。每阶段均一个月，阶段间间歇期为一周。药。每阶段均一个月，阶段间间歇期为一周。4/10/2023交叉设计交叉设计（cross-overdesign）统计分析：统计分析：对于交叉设计的数据作方差分析，可回对于交叉设计的数据作方差分析，可回答两个问题，即两种处理间及两个阶段间的差异有无统计答两个问题，

41、即两种处理间及两个阶段间的差异有无统计学意义。学意义。4/10/2023交叉设计交叉设计（cross-overdesign）优点：节约样本；可控制时间因素和个体差异优点：节约样本；可控制时间因素和个体差异对处理的影响；每一个实验对象同时接受实验因素对处理的影响；每一个实验对象同时接受实验因素和对照因素，每个患者利益均等（符合医德）。和对照因素，每个患者利益均等（符合医德）。缺点：设计要求高，统计分析较复杂。缺点：设计要求高，统计分析较复杂。注意：注意：1 1）间歇期；）间歇期；2 2）病程长；）病程长；3 3）盲法）盲法4/10/2023拉丁方设计拉丁方设计 拉丁方是由拉丁字母组成的正方形排列

42、，它拉丁方是由拉丁字母组成的正方形排列，它的排列条件是同行同列内无重复字母。其优点是的排列条件是同行同列内无重复字母。其优点是可以得到比随机区组设计更多项目的均衡，因而可以得到比随机区组设计更多项目的均衡，因而误差更小，效率更高。误差更小，效率更高。4/10/2023 在临床试验中，研究者或受试者均可给实验效在临床试验中，研究者或受试者均可给实验效应带来影响，造成偏倚应带来影响，造成偏倚（bias）。单盲单盲法：法：受试者受试者不知自已接受何种处理；不知自已接受何种处理；双盲双盲法：法：受试者受试者和和实验者实验者都不知受试者接受何种处都不知受试者接受何种处理。理。安慰剂安慰剂常与双盲法配合使

43、用，是清除安慰作用常与双盲法配合使用，是清除安慰作用的有效方法。的有效方法。保密保密是盲法的关键。是盲法的关键。盲法设计盲法设计（blindnessdesign）4/10/2023四、样本含量的估计四、样本含量的估计第一类错误的概率第一类错误的概率，即检验水准。，即检验水准。越小，所越小，所需样本含量越多。一般取需样本含量越多。一般取=0.05=0.05，明确单双侧。，明确单双侧。检验效能检验效能1 1 。为第二类错误的概率，为第二类错误的概率，1 1 表示在特定的表示在特定的 水水准下，准下，H H1 1为真时检验能正确发现的能力。为真时检验能正确发现的能力。1 1 越大，所需样本含量越多。

44、通常取越大，所需样本含量越多。通常取=0.1=0.1或或 0.20.2，一般，一般1 1 不能低于不能低于0.750.75。4/10/2023样本含量估计样本含量估计 允允许许误误差差 希希望望发发现现或或需需控控制制的的样样本本和和总总体体间间或或两两个个样样本本间间某某统统计计量量的的差差别别大大小小。如如=1 1 2 2，或或=1 1 2 2。越越小小，所所需需样样本本含含量量越越多多。可可作作预预实实验验或或用用专专业业上上有有意义的差值代替。意义的差值代替。总体变异度总体变异度 越大，所需样本含量越多。通常根据越大，所需样本含量越多。通常根据预实验、查阅文献和专业知识判断预实验、查阅

45、文献和专业知识判断 值。值。4/10/20231.1.样本均数与总体均数比较（或配对比较）样本均数与总体均数比较（或配对比较）有单侧和双侧之分，有单侧和双侧之分，只取单侧值。先采用自由度只取单侧值。先采用自由度；然后利用算出的；然后利用算出的n查查t值表，再计算值表，再计算n，直至直至n值稳定值稳定为止为止。4/10/2023例例某医某医师试验师试验某某药药升白升白细细胞的胞的疗疗效，以效，以9例病人例病人预试验预试验，计计算出算出用用药药前后白前后白细细胞差胞差值值的的标标准差准差为为2.5千个千个/mm3(或或109/L)，正式，正式临临床床试验试验，要求白，要求白细细胞平均上升胞平均上升

46、1千个千个/mm3(或或109/L)才算才算临临床床实际实际有效，正式有效，正式临临床床试验试验需多少病人？需多少病人？1，2.5，0.05,单侧单侧0.1,先以先以查查t界界值值表表,得得1.645，1.282，代入公式，代入公式解：本例解：本例4/10/20234/10/20232.2.两样本均数比较两样本均数比较4/10/20234/10/20234/10/20233.3.多个样本均数比较多个样本均数比较4/10/20233.3.多个样本均数比较多个样本均数比较4/10/20234/10/20234/10/20234.4.随机区组设计所需样本含量的估计随机区组设计所需样本含量的估计4/1

47、0/20234.4.随机区组设计所需样本含量的估计随机区组设计所需样本含量的估计4/10/20235.5.样本率与总体率的比较样本率与总体率的比较 (大样本大样本)4/10/20236.6.两组样本率比较两组样本率比较4/10/20237.7.多个样本率比较多个样本率比较4/10/20234/10/20238.8.直线相关直线相关4/10/2023五、临床试验五、临床试验(clinicaltrial)设计设计临床试验的研究对象是临床试验的研究对象是人人，是在人群中通过，是在人群中通过干预干预(intervention)进行比较，确定某项治疗（病人）或预进行比较，确定某项治疗（病人）或预防（健康

48、人）措施的效果与价值，属于防（健康人）措施的效果与价值，属于前瞻性前瞻性研究。研究。由于试验是以人为受试对象，由于试验是以人为受试对象，个体差异个体差异很大。疾病很大。疾病的转归不但受自身发展规律的支配，而且受的转归不但受自身发展规律的支配，而且受许多因素许多因素影影响。因此临床试验的设计要求更为严格，统计分析技术响。因此临床试验的设计要求更为严格，统计分析技术也有其特点。也有其特点。4/10/2023（一）新药临床试验的分期（一）新药临床试验的分期I期临床试验期临床试验：健康志愿者，初步了解：健康志愿者，初步了解新药的耐受程度新药的耐受程度与与人体人体药动学参数和生物利用度测定药动学参数和生

49、物利用度测定药动学参数和生物利用度测定药动学参数和生物利用度测定。期临床试验期临床试验是采用盲法随机对照的是采用盲法随机对照的小范围小范围临床试验，临床试验，评价评价疗效适应症和副作用，疗效适应症和副作用，疗效适应症和副作用，疗效适应症和副作用，进一步评价新药的有效性与安全进一步评价新药的有效性与安全性。一般应成立专门的委员会或小组，对各实验点执行情况性。一般应成立专门的委员会或小组，对各实验点执行情况实施质量监控。实施质量监控。期临床试验期临床试验是扩大的是扩大的多中心多中心临床试验。应遵守盲法随临床试验。应遵守盲法随机对照的原则，进一步评价新药的有效性与安全性。机对照的原则，进一步评价新药

50、的有效性与安全性。期临床试验期临床试验为上市后的监测。在广泛使用的条件下，为上市后的监测。在广泛使用的条件下，考察疗效和不良反应，应注意罕见的不良反应。考察疗效和不良反应，应注意罕见的不良反应。一般所谓临床试验是指一般所谓临床试验是指II、III期临床试验。期临床试验。4/10/2023（二）试验中的安慰剂对照与盲法（二）试验中的安慰剂对照与盲法安慰剂对照安慰剂对照(placebocontrol)：对照组采用：对照组采用一种无药理作用的物质，可以称它为一种无药理作用的物质，可以称它为“假药假药”，但其剂型或处置上不能为受试者识别，称之，但其剂型或处置上不能为受试者识别，称之为安慰剂。目的消除病