抗真菌药物.ppt

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1、第第 46 46 章章 抗真菌药抗真菌药Antifungal Agents真菌感染与抗菌药真菌感染与抗菌药n浅部致病真菌以各种癣菌为常见，多浅部致病真菌以各种癣菌为常见，多侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲和黏膜侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲和黏膜等部位。等部位。灰黄霉素、制霉菌素、咪康唑、克灰黄霉素、制霉菌素、咪康唑、克霉唑、特比萘芬等。霉唑、特比萘芬等。n常见深部致病真菌有白色念珠菌、新常见深部致病真菌有白色念珠菌、新形隐球菌等，多侵犯深部组织和内脏形隐球菌等，多侵犯深部组织和内脏器官。器官。两性霉素两性霉素B B、氟胞嘧啶、氟康唑氟胞嘧啶、氟康唑 、伊曲康唑和酮康唑等。伊曲康唑和酮康唑等。第一节第一

2、节 抗深部真菌感染药抗深部真菌感染药n两性霉素两性霉素B B AmphotericinBAmphotericinB n氟胞嘧啶氟胞嘧啶 FlucytosineFlucytosine n氟康唑氟康唑 FluconazoleFluconazole n伊曲康唑伊曲康唑 ItraconazoleItraconazole n酮康唑酮康唑 KetoconazoleKetoconazole 两性霉素两性霉素B B的抗菌作用的抗菌作用 抗菌谱抗菌谱n抗菌谱广，几乎对所有真菌有效。抗菌谱广，几乎对所有真菌有效。n对本药敏感的真菌有：白色念珠菌、对本药敏感的真菌有：白色念珠菌、新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆新型

3、隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。两性霉素两性霉素B B的抗菌机制的抗菌机制 与真菌细胞膜上的重要成分麦角固与真菌细胞膜上的重要成分麦角固醇（醇（ergosterolergosterol）结合，进而干扰细胞结合，进而干扰细胞膜的通透性，使细胞膜的屏障作用障碍，膜的通透性，使细胞膜的屏障作用障碍，细胞内重要物质（如钾离子、核苷酸和细胞内重要物质（如钾离子、核苷酸和氨基酸等）外漏，无用物或对其有毒物氨基酸等）外漏，无用物或对其有毒物内渗，真菌生命力下降甚至死亡。内渗，真菌生命力下降甚至死亡。两性霉素两性霉素B B 作用特点与耐药性作用特点与耐药

4、性n本药损伤真菌细胞膜，使其他药物更易进入本药损伤真菌细胞膜，使其他药物更易进入真菌细胞内，因此本药与其他一些抗真菌药真菌细胞内，因此本药与其他一些抗真菌药（如（如fluconazolefluconazole和唑类抗真菌药）合用可出和唑类抗真菌药）合用可出现协同作用。现协同作用。n细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效。细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效。n人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故两性霉素醇，故两性霉素 B B易引起肾损伤和红细胞膜易引起肾损伤和红细胞膜损伤。损伤。n真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不清真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不

5、清两性霉素两性霉素B B的体内过程的体内过程n口服和肌内注射难吸收，且局部刺激性大，临床口服和肌内注射难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药。采用缓慢静脉滴注给药。n在血液，在血液，9090以上与血浆蛋白结合。以上与血浆蛋白结合。n肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。n脑脊液内药物浓度约为血药浓度的脑脊液内药物浓度约为血药浓度的，故，故真菌性脑膜炎时须鞘内注射。真菌性脑膜炎时须鞘内注射。n主要在肝代谢，代谢物及约主要在肝代谢，代谢物及约5 5的原形药从尿中排的原形药从尿中排出，消除缓慢，血浆出，消除缓慢，血浆1/21/2约为约为24h24h。本药不易被透本

6、药不易被透析所清除。析所清除。两性霉素两性霉素B B的临床应用的临床应用n静脉滴注：真菌性肺炎、心内膜炎、静脉滴注：真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染尿路感染n鞘内注射：真菌性脑膜炎，本药是目鞘内注射：真菌性脑膜炎，本药是目前治疗深部真菌感染的首选药前治疗深部真菌感染的首选药n口服：肠道真菌感染口服：肠道真菌感染n局部：指甲、皮肤、黏膜等浅部真菌局部：指甲、皮肤、黏膜等浅部真菌感染感染 由于静脉用药毒性较大，在临由于静脉用药毒性较大，在临床上也常用作导入疗法床上也常用作导入疗法(induction(induction therapy)therapy)，即开始用本药治疗，然即开始用本药治疗，然后用其

7、他抗真菌药如唑类继续治后用其他抗真菌药如唑类继续治疗慢性真菌感染或防止复发。疗慢性真菌感染或防止复发。两性霉素两性霉素B B的不良反应的不良反应 较多较重。较多较重。n 注射相关的不良反应：注射相关的不良反应：初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静 脉炎；脉炎；静脉注射：过快可致惊厥、心律失常；静脉注射：过快可致惊厥、心律失常；鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎。鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎。缓慢出现的不良反应缓慢出现的不良反应 1.1.肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中 毒、钾离子和镁离子排除增多。氮质血症毒、钾离子和镁离子排

8、除增多。氮质血症 的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关 。肾小管损伤常发生在用药时间长，累计。肾小管损伤常发生在用药时间长，累计 剂量超过剂量超过4 g4 g情况下。情况下。2.2.贫血，可能与肾小管损伤，红细胞生成素贫血，可能与肾小管损伤，红细胞生成素 减少及红细胞膜损伤有关。减少及红细胞膜损伤有关。3.3.肝功异常较少见。肝功异常较少见。n本药与具有肾组织损伤作用的药物（如本药与具有肾组织损伤作用的药物（如氨基糖苷类、抗肿瘤药物、卷曲霉素、氨基糖苷类、抗肿瘤药物、卷曲霉素、多黏菌素类、万古霉素等）合用可增强多黏菌素类、万古霉素等）合用可增强肾毒性；肾毒性

9、；n本药与肾上腺皮质激素合用低钾血症发本药与肾上腺皮质激素合用低钾血症发生率增高；生率增高；n本药所诱发的低钾血症可增强强心苷类本药所诱发的低钾血症可增强强心苷类药物的毒性，加强神经肌肉阻断药的作药物的毒性，加强神经肌肉阻断药的作用；用；n尿液碱化药可增加本药的排出，并可防尿液碱化药可增加本药的排出，并可防止或缓解肾小管酸中毒。止或缓解肾小管酸中毒。药物相互作用药物相互作用氟胞嘧啶氟胞嘧啶 FlucytosineFlucytosine 又称又称5-5-氟胞嘧啶，与化疗药物氟胞嘧啶，与化疗药物5-5-氟尿嘧啶相似。氟尿嘧啶相似。氟胞嘧啶的抗菌作用氟胞嘧啶的抗菌作用 抗菌谱抗菌谱n较较amphot

10、ericin Bamphotericin B窄。窄。n对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性；菌具有较高抗菌活性；n对着色真菌、少数曲霉菌属有一定对着色真菌、少数曲霉菌属有一定抗菌活性；抗菌活性；n对其他真菌的抗菌作用均较差。对其他真菌的抗菌作用均较差。氟胞嘧啶的抗菌作用氟胞嘧啶的抗菌作用 抗菌机制抗菌机制n通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶(cytosine(cytosine permeasepermease）被摄入真菌细胞内。被摄入真菌细胞内。n在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基转化为活在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基转化为活性产物性产物5-5-

11、氟尿嘧啶。氟尿嘧啶。n5-5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，替代尿氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，替代尿嘧啶参与真菌的核酸代谢，从而干扰嘧啶参与真菌的核酸代谢，从而干扰DNADNA和和RNARNA的合成。的合成。氟胞嘧啶的抗菌作用氟胞嘧啶的抗菌作用 作用特点与耐药性作用特点与耐药性n真菌（尤其单用时）易产生耐药性。真菌（尤其单用时）易产生耐药性。n与两性霉素与两性霉素B B和唑类抗真菌合用有协同和唑类抗真菌合用有协同作用：可能与两性霉素作用：可能与两性霉素B B 损伤细胞膜使损伤细胞膜使本药更易进入真菌细胞内有关；本药和本药更易进入真菌细胞内有关；本药和唑类抗真菌药合用也可产生协同作用。唑类抗真菌药合用

12、也可产生协同作用。n对人体的细胞代谢影响较小：人体细胞对人体的细胞代谢影响较小：人体细胞缺乏将本药代谢为缺乏将本药代谢为5-5-氟尿嘧啶的酶。氟尿嘧啶的酶。氟胞嘧啶的体内过程氟胞嘧啶的体内过程n口服吸收迅速完全，吸收率可达口服吸收迅速完全，吸收率可达8080。n蛋白结合率低，跨膜穿透力强，体蛋白结合率低，跨膜穿透力强，体 内分内分布广泛，易穿透血脑屏障。布广泛，易穿透血脑屏障。n约约80%80%90%90%以原形从尿中排出。以原形从尿中排出。nt t1/21/2为为3 36 h,6 h,肾功能不全者可延长肾功能不全者可延长 ，无尿患者，无尿患者t t1/21/2可达可达85 h85 h。n本药

13、可经血液透析排出体外。本药可经血液透析排出体外。氟胞嘧啶的临床应用氟胞嘧啶的临床应用n主要用于念珠菌、隐球菌和其他敏主要用于念珠菌、隐球菌和其他敏感真菌所引起的肺部感染、尿路感感真菌所引起的肺部感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等的治疗。染、败血症、心内膜炎等的治疗。n其疗效不如两性霉素其疗效不如两性霉素 B B。n临床上不宜单用，常与两性霉素合临床上不宜单用，常与两性霉素合用。用。氟胞嘧啶的不良反应及其注氟胞嘧啶的不良反应及其注意事项意事项n皮疹及胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、腹痛）皮疹及胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、腹痛）n骨髓抑制：白细胞减少、血小板较少、贫血等骨髓抑制：白细胞减少、血小板

14、较少、贫血等n肝肾损伤：血清转氨酶升高（肝肾损伤：血清转氨酶升高（5 5）、肾脏损伤）、肾脏损伤n致畸作用：孕妇及哺乳期妇女不宜使用致畸作用：孕妇及哺乳期妇女不宜使用n老年和肾功能减退患者需减量应用老年和肾功能减退患者需减量应用n氟胞嘧啶过量时应予以洗胃、催吐、补充液体加速氟胞嘧啶过量时应予以洗胃、催吐、补充液体加速排泄，必要时采用血液透析排泄，必要时采用血液透析 唑类抗真菌药唑类抗真菌药 n唑类（唑类（azolesazoles）：）：n咪唑类咪唑类(imidazoles)(imidazoles)：克霉唑克霉唑clotrimazoleclotrimazole、咪康唑咪康唑miconazolem

15、iconazole、益康唑益康唑econazoleeconazole、酮康唑酮康唑ketoconazoleketoconazole、布康唑布康唑butoconazolebutoconazole 硫康唑硫康唑sulconazolesulconazolen三唑类三唑类(triazoles)(triazoles)：氟康唑氟康唑fluconazolefluconazole 伊曲康唑伊曲康唑itraconazoleitraconazole唑类抗真菌药的共同特点唑类抗真菌药的共同特点1.1.抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。2.2.抗菌机制相同。抗菌机制相同。3.

16、3.真菌对唑类抗真菌药很少产生耐药性。真菌对唑类抗真菌药很少产生耐药性。4.4.在肝代谢，抑制人的细胞色素在肝代谢，抑制人的细胞色素P-450P-450酶系统，其结酶系统，其结果有二：干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成，果有二：干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成，因而用药者可出现男子乳腺发育、妇女不孕、月经因而用药者可出现男子乳腺发育、妇女不孕、月经异常等；影响其他药物代谢。异常等；影响其他药物代谢。5.5.不良反应相同：轻微胃肠不适、肝功异常、影响其不良反应相同：轻微胃肠不适、肝功异常、影响其他药物和他药物和(或或)体内甾醇类生物活性物质的作用。体内甾醇类生物活性物质的作用。唑类抗真菌药的不

17、同点唑类抗真菌药的不同点1.1.有些唑类全身用药毒性反应众多，有些唑类全身用药毒性反应众多，临床仅能用作局部用药。临床仅能用作局部用药。2.2.与咪唑类比，三唑类在体内代谢较与咪唑类比，三唑类在体内代谢较慢；对真菌细胞色素慢；对真菌细胞色素P450P450酶的选择酶的选择性较高；对人的毒性作用较小；疗性较高；对人的毒性作用较小；疗效较好。效较好。3.3.各药的药理学特征有所不同，临床各药的药理学特征有所不同，临床用途和特征有所差异。用途和特征有所差异。唑类抗真菌药的抗菌机制唑类抗真菌药的抗菌机制 为选择性抑制真菌甾醇为选择性抑制真菌甾醇-14-14-去甲基去甲基酶（酶（sterol-14-de

18、methylase,sterol-14-demethylase,一种一种细胞色素细胞色素P450P450酶），使细胞膜麦角固醇酶），使细胞膜麦角固醇合成受阻，细胞膜屏障作用障碍。合成受阻，细胞膜屏障作用障碍。甾醇甾醇-14-14-去甲基酶受抑，去甲基酶受抑，14-14-甲基甲基甾醇在真菌细胞内浓集而损伤真菌的一甾醇在真菌细胞内浓集而损伤真菌的一些酶（如些酶（如ATPATP酶、电子转运有关的酶）的酶、电子转运有关的酶）的功能。功能。酮康唑酮康唑 Ketoconazole体内过程体内过程n口服生物利用度与胃酸有关。酸性环境有口服生物利用度与胃酸有关。酸性环境有利于本药吸收。利于本药吸收。n吸收后分

19、布广泛，吸收后分布广泛，8484药物与血浆蛋白结药物与血浆蛋白结合，合，1515与红细胞结合，约与红细胞结合，约1 1呈游离型，呈游离型，脑脊液药物浓度低。脑脊液药物浓度低。n主要在肝内经微粒体酶代谢，大部分由胆主要在肝内经微粒体酶代谢，大部分由胆汁排泄。本药对人细胞色素汁排泄。本药对人细胞色素P450P450影响较大，影响较大，因此不良反应和药物相互作用较多。因此不良反应和药物相互作用较多。nt t1/21/2随剂量增加而延长，一般剂量约为随剂量增加而延长，一般剂量约为6.56.59 h9 h。酮康唑酮康唑 Ketoconazole 作用与应用作用与应用n广谱抗真菌药，对多种浅部和深部真菌均

20、有广谱抗真菌药，对多种浅部和深部真菌均有抗菌作用。抗菌作用。n临床用途：多种浅部和深部真菌感染。临床用途：多种浅部和深部真菌感染。浅部真菌感染：浅部真菌感染：皮肤真菌感染、指甲癣、皮肤真菌感染、指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠霉菌感染等阴道白色念珠菌病、胃肠霉菌感染等 全身感染：全身感染：白色念珠菌、粪孢子菌、组织白色念珠菌、粪孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。胞浆菌等引起的全身感染。n其所有临床应用均可被伊曲康唑所取代。其所有临床应用均可被伊曲康唑所取代。酮康唑酮康唑 Ketoconazole 不良反应不良反应n常见的有厌食、恶心、呕吐。常见的有厌食、恶心、呕吐。n有时可引起过敏性皮炎、月经

21、紊乱、有时可引起过敏性皮炎、月经紊乱、男性乳房增大、性欲减退和肝损伤男性乳房增大、性欲减退和肝损伤等。等。n动物实验表明本药有致畸作用。动物实验表明本药有致畸作用。酮康唑酮康唑 Ketoconazole 药物相互作用药物相互作用n降低胃液酸度的药物（如胃酸中和药、降低胃液酸度的药物（如胃酸中和药、H H2 2受体阻断药、受体阻断药、H H泵抑制药）减少酮康唑泵抑制药）减少酮康唑吸收。吸收。n利福平、异烟肼、苯妥英钠等肝药酶诱利福平、异烟肼、苯妥英钠等肝药酶诱导药可加速本药代谢。导药可加速本药代谢。n酮康唑对肝药酶（酮康唑对肝药酶（CYP3A4CYP3A4）具有抑制作具有抑制作用，可抑制华法令、

22、咪唑安定、三唑仑、用，可抑制华法令、咪唑安定、三唑仑、环孢霉素环孢霉素A A、苯妥英钠等的代谢。苯妥英钠等的代谢。氟康唑氟康唑 Fluconazole体内过程体内过程n水溶性好，口服吸收好，吸收率可达水溶性好，口服吸收好，吸收率可达8080。n血浆蛋白结合率低，仅为血浆蛋白结合率低，仅为1111，穿透力强，穿透力强，体内分布广泛；脑脊液中药物浓度较高，可体内分布广泛；脑脊液中药物浓度较高，可达血药浓度的达血药浓度的50509090。n在肝代谢量极少，在唑类药物中，本药对肝在肝代谢量极少，在唑类药物中，本药对肝药酶的抑制作用最小，毒副作用较少较轻，药酶的抑制作用最小，毒副作用较少较轻，治疗指数最

23、大。治疗指数最大。n9090以上的药物以原形经尿排出体外，以上的药物以原形经尿排出体外，t t1/21/2约约为为252530 h30 h，肾功不良者明显延长。肾功不良者明显延长。氟康唑氟康唑 Fluconazol作用与应用作用与应用n氟康唑抗菌谱与酮康唑相似。抗菌活氟康唑抗菌谱与酮康唑相似。抗菌活性强，比酮康唑强性强，比酮康唑强5 52020倍。倍。n临床主要用于临床主要用于 1.1.全身性或局部念珠菌、隐球菌等全身性或局部念珠菌、隐球菌等 真菌感染。真菌感染。2.2.预防易感人群（如接受化疗或放预防易感人群（如接受化疗或放 疗患者或艾滋病患者）真菌感染疗患者或艾滋病患者）真菌感染氟康唑氟康

24、唑 Fluconazole不良反应与药物相互作用不良反应与药物相互作用n不良反应：轻度消化道反应、头晕、不良反应：轻度消化道反应、头晕、头痛、肝功能异常。头痛、肝功能异常。n药物相互作用：氟康唑可显著增高药物相互作用：氟康唑可显著增高香豆素类抗凝药、利福平、氨茶碱、香豆素类抗凝药、利福平、氨茶碱、环孢霉素环孢霉素 A、磺酰脲类药物磺酰脲类药物(chlorpropamide、glibenclamide及及tolbutamide)、苯妥英钠等药物的血苯妥英钠等药物的血药浓度。药浓度。伊曲康唑伊曲康唑 Itraconazole 抗菌谱抗菌谱 n广谱抗真菌药。广谱抗真菌药。n在目前唑类药物中抗真菌作用

25、最强。在目前唑类药物中抗真菌作用最强。n可抗大部分浅部和深部真菌。可抗大部分浅部和深部真菌。对皮肤癣对皮肤癣菌菌(毛癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌毛癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌)、酵母菌、酵母菌(新型隐球菌、念珠菌、糠秕孢新型隐球菌、念珠菌、糠秕孢子菌子菌)、曲霉菌、组织胞浆菌、巴西副球、曲霉菌、组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、某些镰刀菌、分枝孢子菌、皮孢子菌、某些镰刀菌、分枝孢子菌、皮炎芽生菌等具有高度抗菌活性。炎芽生菌等具有高度抗菌活性。伊曲康唑伊曲康唑 Itraconazole 体体 内内 过过 程程n脂溶性高，口服吸收较好。脂溶性高，口服吸收较好。n原形药和其代谢物的血浆蛋白结合率大于原形药

26、和其代谢物的血浆蛋白结合率大于99%99%，不，不易进入脑脊液。易进入脑脊液。n单次给药后单次给药后t t1/21/2为为303040 h40 h，多次给药时多次给药时4 4日才能日才能达到稳态血药浓度，因此推荐采用负荷剂量用药。达到稳态血药浓度，因此推荐采用负荷剂量用药。n药物从血浆中迅速弥散到组织，在大多数组织中药物从血浆中迅速弥散到组织，在大多数组织中本药浓度至少是血药浓度的本药浓度至少是血药浓度的2 23 3倍。倍。n在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血药浓度在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血药浓度高高1010倍以上。倍以上。伊曲康唑伊曲康唑 Itraconazole 临临 床床 应

27、应 用用n浅部真菌感染：手足癣、体癣、股浅部真菌感染：手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、真菌性结膜炎癣、甲癣、花斑癣、真菌性结膜炎和口腔、阴道念珠菌感染。和口腔、阴道念珠菌感染。n深部真菌感染：系统性念珠菌病、深部真菌感染：系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。副球孢子菌病等。伊曲康唑伊曲康唑 Itraconazole 药物相互作用药物相互作用 对肝药酶的影响较小，对人对肝药酶的影响较小，对人类固醇代谢几无影响，其他药类固醇代谢几无影响，其他药物相互作用与物相互作用与ketocon

28、azole相类相类似，但较轻似，但较轻。第二节第二节 抗浅部真菌感染药抗浅部真菌感染药 n灰黄霉素灰黄霉素Griseofulvinn制霉菌素制霉菌素Nystatin n咪康唑咪康唑Miconazole n克霉唑克霉唑Clotrimazole n特比萘芬特比萘芬 Terbinafine灰黄霉素灰黄霉素Griseofulvin 抗菌作用抗菌作用nGriseofulvin化学结构类似鸟嘌呤，化学结构类似鸟嘌呤，竞争性抑制鸟嘌呤代谢，干扰敏感竞争性抑制鸟嘌呤代谢，干扰敏感菌菌DNA合成和有丝分裂。合成和有丝分裂。n本药对各种浅部皮肤癣菌（包括小本药对各种浅部皮肤癣菌（包括小孢子癣菌、毛癣菌、表皮癣菌）

29、均孢子癣菌、毛癣菌、表皮癣菌）均有抑制作用，为抑菌剂。有抑制作用，为抑菌剂。n对深部真菌和细菌无效。对深部真菌和细菌无效。灰黄霉素灰黄霉素Griseofulvin体内过程体内过程n吸收：口服易吸收。油脂食物或微粒吸收：口服易吸收。油脂食物或微粒剂型可促进其吸收。剂型可促进其吸收。n分布：体内分布广泛，皮肤、脂肪、分布：体内分布广泛，皮肤、脂肪、毛发、指甲等组织的药物含量较高。毛发、指甲等组织的药物含量较高。本药对病变组织的亲合力较大。本药对病变组织的亲合力较大。n代谢与排泄：主要在肝代谢灭活，用代谢与排泄：主要在肝代谢灭活，用药后药后5日约日约50的药物（其中大部分的药物（其中大部分为代谢物）

30、从尿中排出。为代谢物）从尿中排出。nt1/2约为约为24 h。灰黄霉素灰黄霉素Griseofulvin临床应用临床应用n适应证：各种癣菌，对头癣疗效较好，适应证：各种癣菌，对头癣疗效较好，对指、趾甲角质癣的疗效较差。对指、趾甲角质癣的疗效较差。n疗程：治疗癣菌皮肤感染一般需用药数疗程：治疗癣菌皮肤感染一般需用药数周至数月，待癣病病变组织完全脱落后，周至数月，待癣病病变组织完全脱落后，新组织生出后才不易复发。新组织生出后才不易复发。n不易透过皮肤角质层，故外用无效。不易透过皮肤角质层，故外用无效。n目前其临床用途多被伊曲康唑或特比萘目前其临床用途多被伊曲康唑或特比萘芬所取代。芬所取代。灰黄霉素灰

31、黄霉素Griseofulvin不良反应不良反应n头痛：发生率约头痛：发生率约10n胃肠反应：少数出现上腹不适、恶心或腹泻胃肠反应：少数出现上腹不适、恶心或腹泻等消化系统症状，一般较轻。等消化系统症状，一般较轻。n皮疹：约皮疹：约3患者可发生。患者可发生。n过敏反应：偶可发生血管神经性水肿、持续过敏反应：偶可发生血管神经性水肿、持续性荨麻疹、剥脱性皮炎等过敏反应。性荨麻疹、剥脱性皮炎等过敏反应。n偶有眩晕、共济失调和周围神经炎等发生。偶有眩晕、共济失调和周围神经炎等发生。n动物实验表明有致畸作用，故孕妇禁用。动物实验表明有致畸作用，故孕妇禁用。灰黄霉素灰黄霉素Griseofulvin药物相互作用

32、药物相互作用n与与ethanol同用可出现心动过速、出汗、同用可出现心动过速、出汗、皮肤潮红等。皮肤潮红等。n巴比妥类药物可减少巴比妥类药物可减少griseofulvin的胃的胃肠吸收。肠吸收。n可诱导肝药酶，加速香豆素类抗凝药可诱导肝药酶，加速香豆素类抗凝药（warfarin）的代谢，减弱其作用。的代谢，减弱其作用。n降低雌激素类避孕药的避孕效果。降低雌激素类避孕药的避孕效果。特比萘芬特比萘芬 Terbinafine 抗真菌作用抗真菌作用 n为丙烯胺类抗浅部真菌药，对浅部真菌如皮肤真菌、为丙烯胺类抗浅部真菌药，对浅部真菌如皮肤真菌、曲霉菌、皮炎芽白菌、荚膜组织胞浆菌有杀菌作用。曲霉菌、皮炎芽

33、白菌、荚膜组织胞浆菌有杀菌作用。n体外抗皮肤真菌活性：比体外抗皮肤真菌活性：比ketoconazole强强2030倍，倍，比比itraconazole强强10倍。倍。n抗菌机制：抑制真菌合成麦角固醇的关键酶抗菌机制：抑制真菌合成麦角固醇的关键酶角角鲨烯环氧化酶（鲨烯环氧化酶（squalene epoxidase）。）。n麦角固醇是真菌细胞膜的重要成分，麦角固醇合成麦角固醇是真菌细胞膜的重要成分，麦角固醇合成受阻，真菌细胞膜的屏障功能障碍；此外，角鲨烯受阻，真菌细胞膜的屏障功能障碍；此外，角鲨烯环氧化酶受抑，甾醇角鲨烯在真菌细胞内浓集，而环氧化酶受抑，甾醇角鲨烯在真菌细胞内浓集，而对真菌产生毒性

34、作用。对真菌产生毒性作用。特比萘芬特比萘芬 Terbinafine体内过程体内过程n口服吸收良好，由于肝脏首过消除效应，进入口服吸收良好，由于肝脏首过消除效应，进入血循环的量约为血循环的量约为40。n血浆蛋白结合率高达血浆蛋白结合率高达99。n分布：广泛分布全身各组织。连续用药皮肤中分布：广泛分布全身各组织。连续用药皮肤中药物浓度比血药浓度高药物浓度比血药浓度高75，且在皮肤、甲板，且在皮肤、甲板和毛囊等组织可长时间维持较高浓度。和毛囊等组织可长时间维持较高浓度。n代谢：在肝代谢，代谢物从肾排出；对肝药酶代谢：在肝代谢，代谢物从肾排出；对肝药酶无明显影响。无明显影响。nt1/2：开始用药开始用

35、药t1/2约为约为12 h，达稳态血药浓度时达稳态血药浓度时其其t1/2大大延长，可达大大延长，可达200 h以上；肝、肾功能不以上；肝、肾功能不全者全者t1/2延长。延长。特比萘芬特比萘芬 Terbinafine临床应用临床应用n适应证与疗效：对皮肤癣菌引起的适应证与疗效：对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效较好，甲癣、体癣、手癣、足癣疗效较好，比比griseofulvin和和itraconazole疗效好。疗效好。对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。无效。n疗程：治疗指甲真菌病疗程：治疗指甲真菌病12周，治愈周，治愈率可达率可达90。n用法：可外用也可口

36、服。用法：可外用也可口服。特比萘芬特比萘芬 Terbinafine不良反应与药物相互作用不良反应与药物相互作用n不良反应发生率低，约不良反应发生率低，约510，且较，且较轻微，主要有胃肠反应，其次于皮肤瘙轻微，主要有胃肠反应，其次于皮肤瘙痒、皮疹等，很少引起肝损伤。痒、皮疹等，很少引起肝损伤。nRifampin可降低可降低terbinafine的血药浓度，的血药浓度，cimetidine可增高其血药浓度。可增高其血药浓度。克霉唑克霉唑 Clotrimazolen为广谱抗真菌药，对浅表真菌及某为广谱抗真菌药，对浅表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。些深部真菌均有抗菌作用。n口服吸收差，治疗深部真菌

37、感染效口服吸收差，治疗深部真菌感染效果不如果不如amphotericin B。n静脉给药不良反应重多。静脉给药不良反应重多。n因此本药仅局部用于治疗浅部真菌因此本药仅局部用于治疗浅部真菌病和皮肤、黏膜念珠菌感染。病和皮肤、黏膜念珠菌感染。咪康唑咪康唑 Miconazolen为广谱抗真菌药。为广谱抗真菌药。n口服吸收差，血浆蛋白结合率为口服吸收差，血浆蛋白结合率为90。n在肝代谢灭活，在肝代谢灭活，t1/2为为2024 h。咪康唑咪康唑 Miconazole临床用途临床用途n局部应用：皮肤、黏膜真菌感染，局部应用：皮肤、黏膜真菌感染，疗效优于克霉唑和制霉菌素疗效优于克霉唑和制霉菌素n口服应用：轻

38、度食管真菌感染。口服应用：轻度食管真菌感染。n 静脉注射：作为静脉注射：作为amphotericin B无无效或不能耐受时的替代药，用于治效或不能耐受时的替代药，用于治疗多种深部真菌感。疗多种深部真菌感。n鞘内给药：可用于治疗真菌性脑膜鞘内给药：可用于治疗真菌性脑膜炎。炎。咪康唑咪康唑 Miconazole不良反应不良反应n全身用药不良反应较多，可引起恶全身用药不良反应较多，可引起恶心、呕吐、腹泻、头晕、皮疹、贫心、呕吐、腹泻、头晕、皮疹、贫血、血小板减少等。血、血小板减少等。n静脉注射可引起畏寒、发热、心律静脉注射可引起畏寒、发热、心律不齐、血栓性静脉炎等。不齐、血栓性静脉炎等。制霉菌素制霉

39、菌素 Nystatinn为多烯类抗生素，其抗真菌作用、机制和毒性均为多烯类抗生素，其抗真菌作用、机制和毒性均与与amphotericin B相似。相似。n对念珠菌、隐球菌等真菌和阴道滴虫有抑制作用。对念珠菌、隐球菌等真菌和阴道滴虫有抑制作用。对念珠菌的抗菌作用较强，且不易产生耐药性。对念珠菌的抗菌作用较强，且不易产生耐药性。n口服吸收很少，对全身真菌感染无治疗作用。口口服吸收很少，对全身真菌感染无治疗作用。口服可用于治疗胃肠道真菌感染。服可用于治疗胃肠道真菌感染。n注射用药毒性大，临床上局部用于治疗皮肤、口注射用药毒性大，临床上局部用于治疗皮肤、口腔等浅表部位的念珠菌感染和阴道滴虫病。腔等浅表

40、部位的念珠菌感染和阴道滴虫病。n口服后可发生恶心、呕吐、腹泻等；局部应用可口服后可发生恶心、呕吐、腹泻等；局部应用可引起皮炎。引起皮炎。第二节 抗病毒药病毒的特征病毒的特征1.1.病毒没有自己的代谢系统，只能寄生病毒没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。行代谢、复制。2.2.增殖方式：以其增殖方式：以其DNADNA或或RNARNA为模板，通为模板，通过转录和过转录和(或或)逆转录、翻译等复杂的逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制生化过程，复制DNADNA或或RNARNA，合成蛋白，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒质，通过组

41、装产生更多的病毒颗粒。抗病毒药的作用机制抗病毒药的作用机制 l阻断病毒与宿主细胞受体的结合阻断病毒与宿主细胞受体的结合l阻止病毒穿入细胞或脱壳阻止病毒穿入细胞或脱壳l抑制病毒生物合成抑制病毒生物合成l产生抗病毒蛋白产生抗病毒蛋白 齐多夫定齐多夫定(zidovudinezidovudine，AZTAZT)脱氧胸苷衍生物，对多种脱氧胸苷衍生物，对多种逆转录病毒逆转录病毒有抑有抑制作用。制作用。【作用机制作用机制】AZTAZT进入宿主细胞内，在胸进入宿主细胞内，在胸苷激酶的作用下生成一磷酸、二磷酸、三苷激酶的作用下生成一磷酸、二磷酸、三磷酸磷酸AZT AZT。三磷酸。三磷酸AZTAZT竞争性抑制竞争

42、性抑制RNARNA逆转逆转录酶录酶，并能插入到病毒，并能插入到病毒DNADNA链中而抑制病链中而抑制病毒毒DNADNA链的延长。链的延长。二、常用的抗病毒药【不良反应不良反应】1.1.消化系统消化系统:恶心恶心,肝功能损伤肝功能损伤2.2.神经系统神经系统:头痛头痛3.3.造血系统造血系统:骨髓抑制、贫血或中性白细骨髓抑制、贫血或中性白细胞减少症；胞减少症；【临床应用临床应用】AZTAZT为治疗为治疗HIVHIV感染的首选药，感染的首选药，可减轻或缓解可减轻或缓解AIDSAIDS相关症状，减缓疾病进相关症状，减缓疾病进展，延长展，延长AIDSAIDS病人生存期。病人生存期。拉米夫定拉米夫定1.

43、1.胞嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物2.2.机制同齐多夫定机制同齐多夫定3.3.与齐多夫定合用治疗与齐多夫定合用治疗HIVHIV4.4.治疗治疗HBVHBV的有效药物的有效药物扎西他宾扎西他宾1.1.脱氧胞嘧啶衍生物脱氧胞嘧啶衍生物2.2.机制同拉米夫定机制同拉米夫定3.3.与齐多夫定和蛋白酶抑制剂合与齐多夫定和蛋白酶抑制剂合用治疗用治疗HIVHIV（沙奎那韦，利托那韦，沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，安瑞那韦茚地那韦，安瑞那韦）4.4.治疗治疗HIVHIV的有效药物的有效药物 阿昔洛韦（阿昔洛韦（AciclovirAciclovir）1.1.又名无环鸟苷，人工合成的鸟嘌呤核苷又名无环鸟苷，人工合成的鸟

44、嘌呤核苷类衍生物类衍生物2.2.选择性抑制选择性抑制DNADNA聚合酶，阻止聚合酶，阻止DNADNA合成合成3.3.窄谱高效抗病毒药窄谱高效抗病毒药4.4.用于治疗用于治疗:单纯疱疹单纯疱疹、带状疱疹带状疱疹、水痘、水痘、HBVHBV 阿糖腺苷（阿糖腺苷（vidarabinevidarabine）1.1.嘌呤核苷衍生物广谱抗病毒药嘌呤核苷衍生物广谱抗病毒药2.2.抑制抑制DNADNA合成合成3.3.抗疱疹、水痘抗疱疹、水痘、巨细胞病毒作用强巨细胞病毒作用强HBVHBV弱弱静滴用于治疗单纯疱疹性脑炎，局部外静滴用于治疗单纯疱疹性脑炎，局部外用治疗疱疹性角膜炎。用治疗疱疹性角膜炎。碘苷（idoxu

45、ridine,疱疹净）l是一种脱氧碘化尿嘧啶核苷，能抑制是一种脱氧碘化尿嘧啶核苷，能抑制DNADNA病病毒，对毒，对RNARNA病毒无效病毒无效l局局部部用用于于治治疗疗眼眼部部或或皮皮肤肤疱疱疹疹病病毒毒和和牛牛痘痘病病毒的感染毒的感染l对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好l全全身身应应用用毒毒性性大大，局局部部反反应应有有疼疼痛痛、痒痒、结结膜炎和水肿等膜炎和水肿等l鸟苷类衍生物鸟苷类衍生物,抑制病毒抑制病毒DNADNA和和RNARNA的合成的合成l广谱抗病毒药：甲、乙型流感病毒；腺病广谱抗病毒药：甲、乙型流感病毒；腺病毒肺炎；甲、丙型肝炎；疱疹等均有抑毒肺炎；

46、甲、丙型肝炎；疱疹等均有抑制作用制作用l治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳最佳l腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等。腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等。有致畸作用，孕妇忌用。有致畸作用，孕妇忌用。利巴韦林（三唑核苷、病毒唑）利巴韦林（三唑核苷、病毒唑）1.1.阻止病毒进入阻止病毒进入、脱壳、转移、脱壳、转移2.2.主要用于主要用于A A型流感病毒的预防，对已型流感病毒的预防，对已发病者可改善症状发病者可改善症状;治疗帕金森病治疗帕金森病3.3.不良反应不良反应:消化系统消化系统、神经系统、神经系统等。等。金刚烷胺金刚烷胺广谱抗病毒活性广谱抗病毒活性

47、能激活宿主能激活宿主细胞的细胞的酶酶,降解病毒降解病毒mRNAmRNA用于各种急用于各种急性性病毒感染病毒感染干扰素（干扰素（InterferonInterferon，IFNIFN）药名药名金刚金刚烷胺烷胺阻止病毒进阻止病毒进入宿主细胞入宿主细胞机制机制药类药类抗抗V谱谱主要用途主要用途胺类胺类窄窄甲流感甲流感V帕金帕金利巴利巴韦林韦林阻肌变鸟抑阻肌变鸟抑制核酸合成制核酸合成广广甲甲、丙肝丙肝V,流感流感,腺腺,疱疱阿昔阿昔洛韦洛韦碘苷碘苷阿糖阿糖腺苷腺苷齐多齐多夫定夫定干扰干扰素素窄窄疱疱、痘痘鸟鸟苷类苷类似物似物抑抑DNA多聚多聚酶阻核酸成酶阻核酸成抑胸苷酸合酶抑胸苷酸合酶阻阻DNA合成合成尿尿嘧啶嘧啶类似物类似物窄窄疱疱抑抑DNA多聚多聚酶阻核酸成酶阻核酸成腺腺嘌呤嘌呤类似物类似物较广较广疱疱、痘、痘、巨、乙巨、乙抑制逆抑制逆转录酶转录酶胸胸苷类苷类似物似物窄窄HIV广广糖蛋白糖蛋白降解降解VmRNA各类急性各类急性V感染感染鸟鸟嘌呤嘌呤类似物类似物复习思考题复习思考题1 1抗深部真菌感染药两性霉素、抗浅部真抗深部真菌感染药两性霉素、抗浅部真 菌感染药灰黄霉素抗真菌作用特点、作用菌感染药灰黄霉素抗真菌作用特点、作用 机制及临床应用？机制及临床应用？2 2各种抗病毒药的药理作用、临床应用及不各种抗病毒药的药理作用、临床应用及不 良反应？良反应？