药综备考药物化学知识点抗菌药和抗真菌药.pdf

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1、第 1 节磺胺类药物及抗菌增效剂1、磺胺类药物的作用机理：磺胺类药物与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，生成无功能的类二氢叶酸化合物，使生成四氢叶酸受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA、蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。2、构效关系PKa在 6.5-7.5 时，抑菌作用最强。3、药物：磺胺嘧啶1）性质：其钠盐水溶液易吸收空气中的CO2，析出磺胺嘧啶可与硝酸银作用生成磺胺嘧啶银2）应用：抗菌、收敛作用，对绿脓杆菌有抑制作用易透过血脑屏障，防止流行性脑膜炎磺胺甲噁唑1）化学性质乙酰化物，溶解度小肾小管析出结晶尿路损伤应同时服用NaHCO3碱化尿液乙酰物在尿中

2、的溶解度2）代谢N4-乙酰化物、N4-葡萄糖酸结合物抗菌增效剂甲氧苄啶作用机理：可逆性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原成四氢叶酸，影响辅酶F的形成。问：试述磺胺类药与甲氧苄啶配伍的理论依据？（复方新诺明，磺胺类：甲氧苄啶=5：1）1、磺胺类药物与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，生成无功能的类二氢叶酸化合物，使生成四氢叶酸受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA、蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。而甲氧苄啶可逆性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原成四氢叶酸，影响辅酶F的形成。2、两者联用后，双重阻断细菌代谢，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍。问：磺胺类

3、抗菌药的作用机理的研究为药物化学的发展起到何种贡献？贡献在于发现了抗代谢学说，即设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使其与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入到生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的合成。抗代谢的设计多采用生物电子等排原理。第二节喹诺酮类抗菌药1、发展概述第一代：1962-1969，对 G+几乎无作用，易被代谢，作用时间短药物：萘啶酸、吡咯酸第二代：1969-1978，对 G+、G-有效、对绿脓杆菌有效（7 位引入哌嗪基碱性 分子碱性，水溶性抗菌活性）药物：西诺沙星、吡哌酸第三代：1978-1996，抗 G+、G-、支原体、

4、衣原体、军团菌、分枝菌（6 位引入 F，使得具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布、代谢状况均佳）药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星第四代：1997 年至今比较均衡地作用与拓扑异构酶（回旋酶、旋转酶）与拓扑异构酶药物：加替沙星（中药房实习：加替沙星滴眼液，糖尿病患者禁用）、莫西沙星、吉米沙星、巴洛沙星、帕珠沙星2、作用机理：喹诺酮类药物与细菌DNA 的旋转酶和拓扑异构酶形成稳定化合物，选择性抑制这两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，从而影响细菌细胞的生长与分裂（DNA 旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用；拓扑异构酶在细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键性作用）3、构效关系

5、：1 位若为苯基取代，抗菌活性与乙基相似，对G+作用更强2 位引入取代基活性下降的原因：空间位阻干扰与受体结合2、喹诺酮类结构与抗菌活性、毒性、代谢关系：见师姐笔记药化二P4-53、药物：（1）环丙沙星化学结构：1 位乙基被环丙基取代（2）左氧氟沙星右下角：甲基为位，H 为位优点：活性是环丙沙星的2 倍水溶性好制成注射剂毒副作用小耐药机制：细菌降低细胞壁的通透性，或激活细胞膜上的药物外排泵。DNA 拓扑异构酶发生突变DNA 复合物的稳定性降低，导致细菌能够耐受高浓度的药物。问答：（1）依据喹诺酮类药物的结构与活性关系设计2 个新的喹诺酮类药物1 位引入较大取代基，如环丙基保持 2 位无取代、3

6、 位羧基、4 位酮基5 位引入氨基，6 位 F取代7 位有极性大的含氮杂环取代8 位有甲基取代或与1 位成环（2）喹诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？（儿童禁用）会干扰的，因为喹诺酮类药物结构中的3、4 位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如 Ca、Mg、Fe、Zn形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。（3）如何进行结构修饰可减少喹诺酮类药物对中枢的毒副作用？应在 7 位引入极性大的含氮杂环取代，这样由于难以通过血脑屏障而降低毒副作用。（4）喹诺酮类药物按化学结构分类（09 填空）萘啶酸类、噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧

7、酸、喹啉羧酸类第三节抗结核药1、抗结核药物：能够抑制结核分枝杆菌的一类药物2、分类：合成抗结核药：异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇抗结核抗生素：链霉素、卡那酶素；利福平；环丝氨酸、紫霉素、卷曲霉素3、合成抗结核药物：（1）吡嗪酰胺其代谢产物5-羧基吡嗪羧酸可降低周边环境的PH，使结核杆菌不能生长（2）喹诺酮类抗结核药莫西沙星、司帕沙星、环丙沙星、氧氟沙星（3）异烟肼作用机理：异烟肼与 H2O2酶-过氧化物酶 反应，经活性中间体异烟酰自由基或过氧烟酸，生成异烟醛、烟酸、异烟酰胺，这些中间体对结核分枝杆菌的酶系统具有强的酰化能力通过 H2O2酶-过氧化物酶活化INH抑制酶菌的生物合成抗菌代谢：

8、生成 N-乙酰烟肼（主要）乙酰肼肝毒性化学性质：可与 Cu2+、Fe3+、Zn2+配位结合溶液变色避免与金属器皿接触变质后游离肼毒性不可药用含有肼结构还原性空腹服用（食物、耐酸药物会干扰或延误吸收）碱性溶液中，有O2、金属离子存在时产物为二异烟酰肼、异烟酸盐、异烟酰胺（4）盐酸乙胺丁醇作用机理：影响分枝杆菌细胞壁的合成代谢：体内2 个羟基被氧化代谢为醛，进一步氧化为酸排出一半以上以原形由尿排出4、抗结核抗生素（1）氨基糖苷类抗生素：链霉素结构：链霉胍、链霉糖、N-甲基葡萄糖作用机理：通过与结核杆菌核蛋白30S亚基结合，使结核杆菌蛋白质合成受到抑制（2）大环内酰胺类抗生素：利福霉素结构：27 个

9、 C 的大环内酰环、环内含一萘核构成平面芳香核部分与一立体脂肪链相连成桥环改造：利福霉素B（C9取代基氧化、水解、还原）利福霉素SV（1-甲基-4-氨基哌嗪）利福平作用机理：利福霉素与分枝杆菌敏感菌的DNA 依赖性 RNA聚合酶（DDRP）的-亚单位结合形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，导致RNA 合成受抑制利福平结构：1，4-萘二酚结构酸性哌嗪基部分碱性碱性条件（氧化成）对醌型化合物强酸醛缩氨基哌嗪成为缩合前的醛基合氨基哌嗪两个化合物因此：酸度应在pH4-6.5代谢：C-25 酯键水解去乙酰基利福平、3-甲酰基利福霉素SV代谢物有色素基团尿液、粪便、唾液、泪液、汗、痰呈橘红色利福平一般与其他

10、抗结核药物联合使用，单独使用易产生耐药性5、其他抗结核抗生素药物：环丝氨酸、紫霉素、卷曲霉素作用机理：竞争性抑制D-丙氨酸与D-丙胺酸消旋酶及D-丙氨酸连接酶结合，干扰肽聚糖的合成耐药性：D-丙氨酸消旋酶的超量表达第四节抗真菌药物1、分类作用于真菌膜上麦角甾醇的药物P450 脱甲基酶抑制剂麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂不影响膜上麦角甾醇的药物2、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物（多为多烯类抗生素）结构：亲脂大环内酯环，环中含有4，5，6，7 个共轭双键的发色团，且连有一个氨基糖代表药：两性霉素B、制霉菌素A、那他霉素、哈霉素、曲古霉素应用：

11、深部真菌感染作用机制：与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内k+、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用不良反应：低血钾、末梢管状酸中毒两性霉素 B有氨基、羧基酸碱两性3、麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药分类咪唑类：噻康唑、益康唑、酮康唑、奥昔康唑、硫康唑三氮唑类：氟康唑、特康唑、伊康唑作用机制：抑制真菌细胞色素P450导致 14-甲基化甾醇的积累细胞通透性改变膜透细胞的结构被破坏细胞死亡构效关系氟康唑合成：2，4-二氟苯乙酮+三氮唑甲基氯化镁氟康唑（TMD）4、麦角甾醇生物合成剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂烯丙胺类抗真菌药机制：高度选择抑制真菌的角鲨烯氧化酶破坏细胞膜生成抑菌、杀菌5、不影响膜上麦角甾醇的药物非多烯类抗生素应用：浅表真菌感染代表药：灰黄霉素、西卡宁（癣可宁）