心力衰竭生物标志物中国专家共识.pdf

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1、中华检验医学杂志 2020 年2月第 43 卷第2期Chin J Lab Med， February 2020, Vol. 43, No. 2指南与共识心力衰竭生物标志物中国专家共识中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会通信作者： 俞梦越， Email： Y【摘要】 心力衰竭 （以下简称 “心衰” ） 的发病率正在随着人口老龄化不断增加， 对其早期诊断和优化治疗非常重要。心衰生物标志物可以辅助心衰的预测、 早期诊断、 预后评估和指导治疗， 对心衰的防治非常重要。钠尿肽是发现最早和应用最广的心衰标志物， 在各项临床应用中均发挥重要的作用， 但其缺点在于不

2、同临床情境下特异度并不一致。近年来， 各种新型生物标志物不断问世， 为心衰的诊断和治疗提供了更多的帮助。本专家共识基于国内外最新临床指南、 专家共识以及临床研究， 对目前已在临床应用的心衰生物标志物进行总结， 希望能够为心衰生物标志物在临床的应用提供参考。【关键词】 心力衰竭； 生物标记； 促尿钠排泄肽类； 心钠素； 肌钙蛋白DOI:10.3760/cma.j.issn.10099158.2020.02.007Chinese expert consensus on biomarkers for heart failureEvidence Based Medicine Committee Aff

3、iliated to China International Exchange and Promotion Associationfor Medical and Healthcare, Committee Geriatric Medicine Affiliated to Crossstraits Medicine ExchangeAssociationCorresponding author: Yu Mengyue, Email:Y【Abstract】Themorbidity and mortality of heart failure (HF) are increasing with the

4、 rise of lifeexpectancy in recent years, which emphasize the early diagnosis and optimal treatment. Biomarkers for HFplay an important role in the prediction, diagnosis, prognosis and treatment guiding of HF. Natriureticpeptide (NP) is the most widely used biomarkers for HF. However, NP is not an id

5、eal biomarker due to lowspecificity. Recently, more biomarkers were found to be valuable on the basis of NP in the evaluation of HF.This consensus summarized the biomarkers for HF according to latest clinical guidelines, expert statementsand clinical trials. It is meant to provide reference in the a

6、pplication ofbiomarkers for HF.【Keywords】Heart failure;Biomarkers;Natriuretic peptides;Atrial natriuretic factor;TroponinDOI:10.3760/cma.j.issn.10099158.2020.02.007心力衰竭 （以下简称 “心衰” ） 是所有心血管疾病的必然终点， 心衰的早期诊断、 疗效评估对于患者的治疗方案选择和预后有很大的意义。心衰涉及神经内分泌激素激活、 心肌牵拉、 心肌损伤、 心脏基质重构、 炎症、 氧化应激及肾功能不全等病理生理学过程， 其中每个方面均涉及相

7、关生物标志物。早 在 20 余 年 前 ， B 型 钠 尿 肽（Btype natriureticpeptides， BNP） 已经开始作为心衰诊断的标志物被广泛应用。近年来， 一些新型生物标志物也开始应用于心衰的诊断和疗效监测。本专家共识拟对目前已在临床应用的心衰生物标志物进行总结， 希望能够为生物标志物的临床应用提供参考， 为心衰的预防、 诊断和精准治疗提供更多的依据。为保持与现行临床指南的一致性， 本专家共识做出的推荐基于近年来各大医学协会公布的基于循证医学证据的临床指南或共识14， 对于尚未经过指南推荐但存在较高价值的议题， 本共识也将列出作为参考。本专家共识证据推荐分为以下四个等级：

8、 类推荐指经过多项指南或共识推荐或多项大型研究证实存在可靠的检验价值的证据； a类推荐指经过指南或共识推荐或多项研究证实存在一定的检验价值的证据； b类推荐指研究证实存在一定的检验价值， 但未得到指南或共识推荐的证据； 类推荐指指南或共识不推荐或大型研究未能证实其检验价值的证据。既往指南或共识中对心衰标志物的临床应用和推荐等级见表1。 130中华检验医学杂志 2020 年2月第 43 卷第2期Chin J Lab Med， February 2020, Vol. 43, No. 2DOI:10.3760/cma.j.issn.10051201.2020.0.001一、 常用心衰生物标志物的病理

9、生理学作用生物标志物可以指导心衰的诊断、 预后以及疗效的监测。临床应用的生物标志物应符合以下特点： 可重复、 准确地测量， 生化结构稳定， 测试时间短， 价格合理， 能够在常规检查的基础上提供额外的信息， 可反映诊断、 预后或指导治疗， 有较高的敏感度或特异度。本共识所讨论的心衰生物标志物均符合以上特点， 按照其病理生理学机制分类如下。（一） 心肌损伤和心肌负荷标志物由于心输出量下降， 心衰患者可能出现氧供失衡， 心脏前负荷的逐步增加会使氧供失衡进一步恶化， 进而发生心肌缺血及心肌损伤。因此， 心肌损伤标志物肌钙蛋白T （troponinT， TnT） 和肌钙蛋白I（troponin I， T

10、nI） 与心衰的病程进展有很大相关性，两 者 均 为 特 异 性 的 心 肌 肌 钙 蛋 白（cardiactroponin， cTn） 。尽管很多心衰患者同时患有冠心病， 但是， TnI/TnT的动态变化仍然是心衰患者预后不良的重要体现， 在无冠心病的患者中， 这些提示作用更为显著5。然而， 仅有6%10%的心衰患者会出现cTn阳性， 其敏感度较低。高敏肌钙蛋白（high sensitive cTn， hscTn） 问世后， 90%以上的患者都可以检测到hscTn的表达， 有效提高了cTn在心衰诊疗过程中的敏感度， 使得hscTn能在更多的心衰患者中发挥评估作用。钠尿肽 （natriuret

11、ic peptides，NP） 是反映心肌容量负荷最经典的标志物， 反映室壁压力变化情况。心房钠尿肽 （atrial natriuretic peptide， ANP） 主要由心房肌细胞分泌， 储存在心房颗粒中； 不同于ANP， BNP由心室肌细胞分泌后即入血， 因此更适合作为心衰的生物标志物6。BNP前体形成后被水 解 为 BNP 和 无 活 性 的 N 末 端 前 体 BNP（Nterminal proBNP， NTproBNP） ， BNP由血清中的钠尿肽受体C和中性内肽酶降解， NTproBNP在肌肉、 肝脏等组织器官中降解7。BNP与NTproBNP的应用价值相当， 但NTproBN

12、P的半衰期长于BNP（120 min比20 min） ， 此外， NTproBNP含量受脑啡肽酶抑制剂等药物的影响更小， 因此更适合心衰药物治疗期间， 监测疗效。（二） 炎症介质及心肌纤维化标志物组织损伤通常可以引发自身炎症反应， 炎症反应的组分 （包括促炎因子、 细胞黏附因子、 趋化因子） 能够参与应激反应和组织修复过程， 但长期的慢性炎症反应同样导致心肌纤维化和心衰的进展。细胞表面受体可以被蛋白酶降解并分泌入血， 与其他入血的炎症因子一起可以作为心衰的潜在生物标志物。近些年来， 这些生物标志物得到大量研究， 已被证明与心衰病程显著相关的标志物包括：C反应蛋白 （C reactive pro

13、tein，CRP） 、 肿瘤坏死因子 （tumor necrosis factor，TNF）、 白 介 素 1（interleukin 1， IL1） 、 白介素6 （interleukin6， IL6）等经典炎症因子8。此外， 一些新型的炎症标志物同时能够直接参与心肌纤维化和心肌重构的病理生理过程， 也被证实能够作为心衰生物标志物。生长分化因子 15（growth differentiation factor 15，GDF15） 是一种跨膜蛋白， 能够作为细胞损伤和炎症反应的标志物；肿瘤生成抑制因子 2 （suppression of tumorigenicity2， ST2） 是IL1家族

14、中的一员， 膜结合ST2与IL33的结合能够发挥抗心肌肥厚和抗纤维化作用， 而可溶性ST2 （soluble ST2， sST2） 则发挥相反作用910；半乳糖凝集素3 （glactin3， Gal3） 能够激活巨噬细胞和促进纤维增殖11。这些新型的标志物均与心衰病程有显著相关性。（三） 心肌重构标志物心肌重构表现为心脏的大小、 形状和收缩力随着心衰病程逐步改变的过程， 是心衰病程中最主要的解剖学特点。在组织学方面， 心肌重构涉及心肌细胞的肥大、 凋亡和心脏间质细胞的增殖， 后者还会引起心肌细胞外间质 （如胶原纤维） 的堆积。因此， 心肌重构可以通过检测分泌到血液中的细胞外间质的表达量和活性来

15、反映， 这些分泌物包括胶原的代谢产物和影响基质代谢的基质金属蛋白酶（matrix metalloprotein protein，MMP） 及其抑制剂。表1ACC/AHA/HFSA2017年心衰指南对心衰生物标志物临床应用的推荐标志物BNP/NTproBNPTnI/TnTsST2,Gal3临床应用诊断住院期间预后预防出院后预后指导治疗住院期间预后慢性心衰预后推荐等级aabb证据等级AABBBAB注： BNP示B型钠尿肽， NTproBNP示N末端前体BNP， TnI示肌钙蛋白I， TnT示肌钙蛋白T， sST2示可溶性肿瘤生成抑制因子2； Gal3示半乳糖凝集素3； ACC示美国心脏病学院； A

16、HA示美国心脏协会； HFSA示美国心衰学会 131中华检验医学杂志 2020 年2月第 43 卷第2期Chin J Lab Med， February 2020, Vol. 43, No. 2近年来， MMP在评估心肌重构中的应用得到了广泛研究， MMP及其抑制剂的水平以及二者之间的比值被认为与心肌重构的进程存在较大的相关性，对心衰患者的预后有一定的指导价值。（四） 神经内分泌激素系统性的神经内分泌激活是心衰发病过程中的重要病理生理机制。心功能不全发生时，肾素血管紧张素醛固酮系统（reninangiotensinaldosterone system，RAAS）和交感神经系统相继激活， 其引起

17、的血管收缩和水钠潴留在短期内可以提高心输出量， 但其持续升高会导致心脏负荷增加和心肌重构， 导致心功能恶化和心衰进展。血清中神经内分泌激素的含量能够反映心衰患者病情的严重程度， 能够作为心衰的生物标志物。无论是否存在症状， 心衰患者血清中去甲肾上腺素和醛固酮的含量均显著增加12， 并随着病情的进展进一步升高13。然而， 神经内分泌激素的测量存在一定难度， 客观上限制了其作为心衰生物标志物的临床应用。（五） 其他标志物微小RNA和其他非编码RNA在心衰的调节过程中也发挥重要作用， 在血清中较为稳定14， 也可以作为心衰的生物标志物。二、 心衰生物标志物在临床中的应用（一） 预测心衰的发生心衰的发

18、病率与年龄呈正相关， 50岁以下人口心衰的发病率25%， 同时cTn较基线值上升50%， 也是预测心衰发生的重要指标24。此外， 其他研究也证实， BNP/NTproBNP联合TnT/TnI及肾功能不全的标志物胱抑素C、 UACR等也能够预测心衰的发生22。同时， BNP、 hsTnI和炎症指标sST2， GDF15结合也是新发心衰的预测因子21。结合多项研究结果， 预测心衰的最佳标志物组合是BNP/NTproBNP、 TnT/TnI及UACR21， 2528。推荐：测量心肌负荷标志物 （BNP） 、 心肌损伤标志物 （cTn） 、 肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生， 联合测量能显著提高预

19、测价值。（类推荐）BNP/NTproBNP单独应用或联合TnT/TnI或联合UACR对新发心衰有一定的预测作用。（类推荐）BNP/NTproBNP， TnT/TnI 联合炎症指标sST2， GDF15对新发心衰有一定的预测作用。（a类推荐）单独应用肾功能不全标志物 （胱抑素C，UACR） 、 炎症因子 （TNF， IL6， CRP或Gal3） 对新发心衰的预测作用较弱。（b类推荐）（二） 心衰的诊断 132中华检验医学杂志 2020 年2月第 43 卷第2期Chin J Lab Med， February 2020, Vol. 43, No. 2生物标志物联合临床表现可以极大地提高心衰诊断的准

20、确性。BNP/NTproBNP是目前最有价值的心衰诊断生物标志物， 可用于多种类型的心衰诊断， 包括无症状性心衰、 慢性失代偿性心衰和急性失代偿性心衰29。1. 急性失代偿性心衰的诊断： 包括 BNP/NTproBNP和sST2。BNP/NTproBNP： NP 是急性心衰最重要的生物标志物， 其价值在于极高的敏感性和阴性预测值， 因此BNP低于100 pg/ml30和NTproBNP低于各年龄层界值31（见下文） 是排除急性失代偿性心衰的可靠标准， 但同时应注意， 也有一小部分心衰患者BNP升高水平有限， 如过度肥胖、 心包炎/心包填塞、 终末期心肌病以及某些遗传因素等。但是，多种临床情境均

21、可导致NP的上升， 包括高龄、 急性冠脉综合征、 肾功能不全、 房颤、 肺高压、 急性肺栓塞、 贫血、 脓毒血症、 二尖瓣反流以及应用特定药物（如重组钠尿肽、 脑啡肽酶抑制剂） 等32， 因此其特异性较差， 这也导致NP诊断心衰的界值较难确定，尤其是在伴有以上混杂因素时， 其诊断界值相应提高。但是， 不论何种情境的BNP升高， 均提示心脏的容量负荷出现升高， 即使当时不能诊断为心衰，也提示未来心衰的发病风险提高。目前多推荐BNP大于400 pg/ml或NTproBNP大于各年龄层界值 应 考 虑 心 衰 的 诊 断33。 目 前 推 荐 对 BNP /NTproBNP的诊断界值推荐见表2。sS

22、T2： sST2在急性心衰的诊断中有重要的辅助作用。与BNP不同， sST2的表达量不受年龄、 BMI、房颤、 冠心病等因素的影响， 具有较高特异度。对于同时伴有心衰症状和BNP/NTproBNP升高的患者， sST2可进一步辅助急性心衰的诊断。若sST235 ng/ml， 仅有10%以内的患者发生了急性心衰， 应考虑是否存在其他混杂因素， sST2介于3570 ng/ml时， 急性心衰的可能性达到40%左右， 但病情严重程度较低， sST2大于70 mg/ml时， 提示急性心衰可能性较大， 且患者的炎症反应和心肌纤维化机制已被过度激活， 需要加强抗心肌重构治疗3536。需要注意的是， sST

23、2作为炎症指标， 在并发感染性疾病或自身免疫疾病时， 特异度会受到较大影响。推荐：BNP和NTproBNP可用作急性心衰的诊断标志物， 尤其在临床情况不明了的情况下， 具有很高的阴性预测值。（类推荐）BNP100 pg/ml可用于排除急性失代偿性心衰的诊断， 有较高的阴性预测值。（类推荐）NTproBNP 可用作急性心衰标志物， 界值450 pg/ml （400 pg/ml 或 NTproBNP450 pg/ml（50岁） ， 900 pg/ml （5075岁） ， 1 800 pg/ml （大于75岁） 应考虑心衰的诊断。（a类推荐）房颤或脓毒血症时BNP对心衰的诊断价值有限。（b类推荐）s

24、ST2对急性失代偿性心衰的诊断有重要的辅助作用， 具有较高的阴性预测值。（a类推荐）2.HFpEF的诊断： 包括心肌负荷标志物、 心肌表2BNP/NTproBNP应用于排除和诊断急性心衰时的推荐界值34组别排除急性心衰BNPNTproBNP诊断急性心衰单一界值法BNPNTproBNP复合界值法BNPNTproBNP界值3050 pg/ml100 pg/ml900 pg/ml400 pg/ml (诊断)450 pg/ml (50岁)900 pg/ml (5075岁)75岁)敏感度97%99%90%90%90%-63%90%90%90%特异度-76%85%73%-91%84%84%84%阳性预测值

25、-79%76%75%-86%88%88%88%阴性预测值96%99%89%94%90%-74%66%66%66%注： BNP示B型钠尿肽； NTproBNP示N末端前体BNP；“-” 示无相关数据 133中华检验医学杂志 2020 年2月第 43 卷第2期Chin J Lab Med， February 2020, Vol. 43, No. 2负荷标志物以及多种标志物结合对 HFpEF 的诊断。HFpEF的诊断尚缺乏公认的可靠标准， 目前将之定义为出现心衰症状但射血分数（ejectionfraction， EF） 未出现显著降低的临床情况， 具有很强的主观性。因此， 结合生物标志物对HFpEF

26、的诊断很有意义， 目前这一领域正在进行广泛的研究和探索。心肌负荷标志物： HFpEF患者多表现为心室肌的增厚、 心室容量降低和室壁张力的轻度增高。因此， 其NP水平较正常人升高， 但低于HFrEF患者。目前推荐将 BNP 35100 pg/ml 或 NTproBNP 125800 pg/ml （不同指南定义界值存在差异） 定为HFpEF的诊断界值37。然而， 如果同时存在使BNP升高或降低的混杂因素， 应对这一界值进行调整，但具体调整幅度尚无定论。其他可能有诊断价值的标志物： 包括舒张功能不全标志物、 心肌重构标志物、 炎症标志物和微小RNA。舒张功能不全标志物： 大部分HFpEF患者伴有心室

27、舒张功能障碍。胰岛素样生长因子结合蛋白7被证实能够反映心室的舒张功能， 研究提示，其水平与心脏彩超测得的E/E， E/A比值和左房容积指数等指标相关3839。因此， 该标志物可能为HFpEF的诊断提供参考， 但目前尚缺乏可靠的临床试验。心肌重构标志物： HFpEF患者常伴有心肌重构和细胞外基质的堆积， 因此， 心肌重构标志物也能在一定程度上为HFpEF的诊断提供线索， 包括胶原代谢产物、 MMP等4041。但目前尚缺乏可靠的界值和证据。炎症标志物： 炎症标志物sST2被证实与左室舒张末压有相关性， 能够指导 HFpEF 的诊断42，Gal3也被证实有一定的诊断价值43， 尚待进一步研究证实。微

28、小RNA： 研究表明， HFpEF患者的血清中，微小 RNA29a、 1、 21 和 133a 可能与心肌重构有关44， 未来也有可能指导HFpEF的诊断， 但目前其快速检测手段尚不成熟。多种标志物结合对HFpEF的诊断： 多种标志物结合能够增加HFpEF的诊断效能， 有研究显示，结合心肌重构标志物MMP2、 MMP8、 MMP4抑制剂，N末端前体胶原蛋白和BNP能够提高HFpEF的诊断效能 （曲线下面积0.79）40。多种标志物结合也是未来HFpEF诊断手段的一个研究方向。推荐：BNP 100 pg/ml或 NTproBNP 800 pg/ml可作为 HFpEF 的诊断界值， 合并肺疾病、

29、肾功能不全、 肥胖等临床情况时， BNP的界值应上下微调。（a类推荐）BNP联合舒张功能标志物、 心肌重构标志物、 炎症标志物等可以提高 HFpEF 的诊断效能。（b类推荐）（三）心衰的预后评估1. 慢 性 心 衰 的 预 后 评 估 ：包 括 BNP /NTproBNP、 TnT/TnI、 炎症和心肌纤维化标志物和神经内分泌激素。心衰患者的预后与心衰的进程和进展速度有很大关系， 这些信息不能通过常规检查获得。心衰生物标志物能够体现心肌负荷状态、心肌损伤、 心肌重构及诱发重构的慢性炎症水平，因此对预后的评估有很大的意义45。BNP/NTproBNP： BNP/NTproBNP的水平与心衰的严重

30、程度呈正相关， 患者的纽约心功能分级、舒 张 末 压 、 血 流 动 力 学 紊 乱 程 度 均 与 BNP /NTproBNP 水 平 密 切 相 关46。 因 此 ，BNP /NTproBNP 可作为评估心衰患者预后的标志物。研究显示， BNP水平每升高100 pg/ml， 死亡风险升高35%47。TnT/TnI： 在不伴有冠心病或急性冠脉综合征的心衰患者中， TnT/TnI也可能轻度升高， 提示心衰会造成心肌细胞损伤。心肌损伤标志物水平与心功能分级、 血流动力学和死亡率呈独立正相关4849。在高敏cTn时代， 几乎所有心衰患者的血清中都可以检测到cTn， 因此， cTn作为心衰患者预后评

31、估标志物的可行性得到了提升50。研究提示，无论心衰患者的基础疾病是否存在缺血因素， 当TnT水平0.018 ng/ml时， 全因死亡、 心源性死亡及住院率均上升2倍以上51。炎症和心肌纤维化标志物： 血清sST2较为稳定， 与NP和心肌损伤标志物相比， 其水平不受年龄、 肾功能、 BMI的影响， 因此， sST2的特异度较高，尤其在心肌纤维化相关的疾病中， 具有较高的预后评估价值。一些研究显示， sST2的水平与慢性心衰患者的预后呈负相关， sST2界值定为35 pg/ml时，可以较好地区分高危和低危患者52。不过， 单次测量sST2对心衰患者预后的评价效能在另外一些研究中并不令人满意。重复测

32、量sST2能够获得更高的预测效能， 若心衰患者的sST2水平呈动态上升， 则提示预后不良 53 。研究显示， 首次测量sST235 pg/ml 134中华检验医学杂志 2020 年2月第 43 卷第2期Chin J Lab Med， February 2020, Vol. 43, No. 2的心衰患者， 若治疗后再次测量上升至35 pg/ml以上， 提示预后不良 （HR 3.64， P840 ng/ml者机械通气率和住院时间大幅上升33。NTproBNP986 pg/ml的急性心衰患者1年内死亡率较界值以下患者提高接近3倍 （P0.001）60。与 入 院 时 NP 水 平 相 比 ，出 院

33、前 BNP /NTproBNP水平和住院期间变化率与急性心衰患者预后的关系更为显著。研究显示， 出院前BNP水平430 pg/ml的急性心衰患者， 30 d再入院率显著下降61； 住院期间NTproBNP水平下降小于30%的患者， 死亡率和再次住院率较其他患者升高1倍以上6263。TnT/TnI： 急性心衰患者cTn的升高同样反映预后变差， cTn阳性的患者1年内死亡率较阴性患者升高3倍左右。cTn阴性可帮助识别急性心衰的低危患者64。同时， cTn的动态上升更加提示预后不良。hscTn为急性心衰预后评估开启了新的时代，急性心衰患者仅6%10%能检测到cTn的表达， 但几乎所有患者就能检测到h

34、scTn阳性， hscTn的基础水平、 住院期间的变化均与急性心衰的预后密切相关50。炎症和心肌纤维化标志物： sST2在急性心衰中也是特异性较高的一种标志物， 其水平与心功能分级、 射血分数独立相关， 同时不受年龄、 BMI、 缺血因素、 房颤等混杂因素的影响， 具有很好的应用前景。单次测量sST2大于35 ng/ml及多次测量动态升高均是预后不良的重要提示35， 6566。Gal3能在一定程度上反映急性心衰患者的短期预后和长期预后6768， 与其他标志物不同， Gal3的水平较为稳定， 受治疗的影响不大， 作为生物标志物很有前景， 但其具体界值还需要进一步研究。MRproADM： MRpr

35、oADM 在评估急性心衰的短期预后方面有重要作用。研究显示， 与BNP或cTn相比， MRproADM对急性心衰患者90 d死亡率的预测作用更强。对于通过BNP和cTn被分层为高危的急性心衰患者， 约1/3在测量MRproADM后被重新划分为低危患者， 且其预测能力更准确。MRproADM界值为1.985 nmol/ml时， 急性心衰患者90 d死亡率差异可达3倍以上69。推荐：BNP/NTproBNP可作为急性心衰的预后评估指标， BNP 大于480840 ng/ml 或NTproBNP 大于 1 000 pg/ml 的患者事件率显著升高， 出院前BNP/NTproBNP水平及住院期间变化率

36、对于急性心衰预后评估更有意义。（类推荐）cTn阴性可作为急性心衰高危患者的排除标准之一。（类推荐）sST2单次测量或多次测量动态升高提示急 135中华检验医学杂志 2020 年2月第 43 卷第2期Chin J Lab Med， February 2020, Vol. 43, No. 2性心衰患者预后不良， 可作为BNP/NTproBNP的补充。（a类推荐）MRproADM的升高对急性心衰短期预后有指导作用。（b类推荐）3.HFpEF的预后评估： 包括BNP/NTproBNP和炎症和心肌纤维化标志物。HFpEF近些年来才被提出， 其死亡率比HFrEF低1/3左右。尽管如此， 对HFpEF患者的

37、预后评估也很重要， 一些生物标志物在其中发挥了一定作用。BNP / NTproBNP： 尽 管 BNP / NTproBNP 在HFrEF中的作用被广泛证实， 但其在HFpEF预后评估中的证据相对较少7071。有研究证实， 虽然NTproBNP在HFpEF中的上升程度低于HFrEF患者， 但其对预后评估能力在两种类型的心衰中类似72。同时， NTproBNP的动态升高也提示HFpEF患者预后不良。炎症和心肌纤维化标志物： 一些研究提示Gal3 升 高 提 示 HFpEF 患 者 预 后 不 良 ，Gal325.9 ng/ml提示高危55， 73。不过， 伴有房颤、 肾功能衰竭等疾病时， 该界值

38、是否需要调整尚需进一步研究。sST2在HFpEF患者中升高与舒张功能障碍、室壁僵硬度相关。sST232 ng/ml 提示预后不良74， 但伴有混杂因素时是否需要调整尚不明确。另有研究显示， 在HFrEF和HFpEF中， sST2升高均提示不良预后， 提示sST2对HFpEF的预后评估也有一定的价值75。推荐：NTproBNP也可用作HFpEF预后的评估， 但证据较少。NTproBNP300 pg/ml提示预后不良。（a类推荐）Gal3在HFpEF的预后评估和危险分层中有一定作用， 但在肾功能不全患者中评估价值有限。（b类推荐）sST2 对 HFpEF 的预后评估有一定作用。（b类推荐）（四）指

39、导心衰治疗1.评估急性心衰的治疗效果： 急性心衰的主要诱因是心室容量负荷的迅速增加以及后续的氧供失衡导致的心肌缺血和心肌损伤， 在有效的减负荷治疗后， BNP/NTproBNP和cTn都能在一定程度上回落， BNP/NTproBNP的回落水平可能达到25%40%。sST2主要反映心肌的炎症水平和重构情况，同时与室壁张力存在相关性， 因此， 减负荷治疗后sST2也可以出现回落， 治疗有效的情况下， sST2的回落水平可达到20%以上。如果这些指标在治疗后没有达到应有的回落水平或反而上升， 则提示治疗效果不佳。但是， 各项指标的理想回落水平目前并无定论， 尚待进一步研究。Gal3 主要反映心肌的炎

40、症水平和纤维化情况， 因此急性心衰期间即使接受了有效的治疗， 短期内Gal3水平也不会出现大幅波动， 不适宜指导急性心衰的治疗。急性心衰可能引发心肾综合征， 影响肾功能。因此， 肾功能的标志物 （包括血肌酐、 尿素、 胱抑素C） 的波动也可以反映急性心衰的治疗效果， 但目前并无公认的评估界值。推荐：BNP/NTproBNP、 cTn和sST2在急性心衰治疗期间的回落水平有助于评价治疗效果， 但其理想回落水平尚未确定。（a类推荐）Gal3 不适合急性心衰治疗效果的评估。（类推荐）肾功能标志物 （血肌酐、 尿素、 胱抑素C） 对急性心衰的治疗效果有一定的指导作用。 （b类推荐）2. 指 导 慢 性

41、 心 衰 的 治 疗 ： 包 括 以 BNP /NTproBNP作为治疗目标和其他生物标志物对心衰治疗的指导。目前慢性心衰的治疗目标多基于患者心衰症状以及对改善预后治疗的耐受程度， 属于经验性治疗， 而目前的指南对改善预后治疗也仅仅做出了目标剂量的推荐， 缺乏指导个体化治疗的评估手段。自其诞生起， 心衰的生物标志物是否能够作为慢性心衰的治疗靶点就一直是研究热点。多项研究就以生物标志物为治疗目标和经验性治疗对慢性心衰患者的治疗效果进行了评估。以 BNP / NTproBNP 作 为 治 疗 目 标 ： BNP /NTproBNP是迄今为止应用最广泛的心衰生物标志物， 因此， 以其为治疗目标的研究

42、最为丰富， 其中， 近年来研究多以NTproBNP为靶点。各项研究制定的NTproBNP靶点不尽相同， 介于8501 700 pg/ml之间， 或是以NTproBNP较基线水平的降幅作为靶点。尽管一些研究取得了阳性结果， 提示以BNP/NTproBNP指导治疗能够改善慢性心衰患者的预后7677， 但更多的研究取得了中性结果7880。并且， 以BNP/NTproBNP指导治疗多数应用了更多的受体抑制剂、 RAAS抑制剂及利尿剂等药物， 其安 136中华检验医学杂志 2020 年2月第 43 卷第2期Chin J Lab Med， February 2020, Vol. 43, No. 2全性终点

43、结果也存在较大差异。有meta分析显示以NTproBNP为治疗目标能够为慢性心衰带来获益， 但其入选的随机对照试验均未能取得统计学差异， 仅通过统计学处理才得到显著获益的综合结果81。因此， BNP/NTproBNP指导治疗能否获益目前仍存在争议， 也未能确立合适的BNP/NTproBNP水平作为慢性心衰的治疗目标。近年来， 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptorneprilysin inhibitor，ARNI）逐渐在临床广泛应用。BNP作为ARNI的主要作用靶点 ， 其 治 疗 后的水平变化受到了广泛关注。PARADIGMHF研究显示， 接受ARNI治疗81

44、0周后， 患者的中位BNP水平出现升高， 其中18%的患者出现2倍以上升高， 6%的患者出现3倍以上升高， 但患者的NTproBNP水平并未出现显著变化，提示在ARNI治疗人群中， NTproBNP受到药物治疗的影响更小。但是， 在该项研究中， BNP升高明显的患者预后显著恶化， 提示 BNP 仍旧是接受ARNI治疗的心衰患者预后评估的有效指标82。此外， 在重组钠尿肽治疗的患者中， 药物应用对BNP监测值影响较大， 药物输注24 h内BNP水平存在大幅升高。监测BNP至少要在药物半衰期后， 代谢完成后采血， 在一定程度上延误疗效监测。因此， BNP在这部分患者中并不适合疗效评估使用， 但NT

45、proBNP的测量值则受药物影响较小， 仍可用作可靠的监测手段83。其他生物标志物对心衰治疗的指导： 一些回顾性研究提示， sST2和Gal3作为炎症指标和心肌纤维化的标志物， 能够在心衰治疗策略选择过程中发挥一定的作用。有研究提示， sST2升高的心衰患者心肌纤维化激活显著， 使用大剂量的RAAS抑制剂和受体抑制剂可以取得较好的治疗效果11， 54， 84。也有研究提示Gal3升高的患者对他汀治疗的反应不佳85。然而， 这些结果均为回顾性研究取得的结论， 对治疗选择有一定的提示， 真正用于治疗指导尚需前瞻性研究进行探索。推荐：以BNP/NTproBNP作为慢性心衰的治疗目标是否能够获益尚缺乏

46、可靠的证据。（b类推荐）sST2和Gal3水平对慢性心衰的治疗选择可能有一定的提示作用。（b类推荐）三、 心衰生物标志物的应用前景和挑战心衰的发病率与年龄呈正相关， 随着老龄化的进展， 心衰的发病率会进一步升高， 根据生物标志物对心衰进行早期诊断、 预后评估并指导治疗非常必要， 虽然近年来已发现多个有应用前景的标志物， 但将这些标志物用于指导临床仍然面临很多障碍和挑战。在 诊 断 方 面 ， 虽 然 大 量 研 究 证 实 BNP /NTproBNP拥有极高的敏感度， 但特异度较低影响了诊断的效率， 在应用于不同临床情境时， BNP/NTproBNP 的 界 值 也 多 有 调 整 。 同 时

47、 ， BNP /NTproBNP对各种类型的心衰区分能力较弱。近年来发现的sST2和Gal3的特异度相对较高， 为将来增加特异度指标提供了用力的支撑。此外， 对于不同病因和不同类型心衰进行鉴别对治疗的影响很大， 然而目前缺乏生物标志物可以对心衰的各种亚型进行识别， 未来需要进一步探索。在评估预后和指导治疗方面， 生物标志物还有很大的发展空间。一些标志物虽然被证实可以评估预后， 但其对治疗决策的指导标准目前还未能建立。临床既需要一些标志物对患者的治疗侧重方向进行指导， 也需要一些标志物作为治疗目标， 帮助心衰患者的治疗实现个体化、 精准化， 而不是单纯按照指南提出的药物目标剂量进行治疗。本专家共

48、识汇总了目前得到认可的心衰生物标志物的应用和缺陷， 希望能够对临床应用和未来的进一步探索提供参考。（俞梦越、 武德崴执笔）参与编写的专家委员会成员 （按姓氏汉语拼音排序）：陈晖（首都医科大学附属北京友谊医院心脏中心）；陈兴明 （战略支援部队特色医学中心检验科）；戴天然 （北京航天总医院心血管内科）；郭瑞威 （解放军昆明总医院心血管内科）；黄改荣 （河南省人民医院心血管内科）；贾克刚 （天津泰达心血管病医院检验科）；柯大智 （重庆医科大学附属第二医院老年病科）；李贵华（北京市垂杨柳医院心血管内科）；李琦（中国中医科学院西苑医院检验科）；刘健 （北京大学人民医院心脏中心）；卢长林 （首都医科大学附

49、属北京朝阳医院心脏中心）；钱海燕（中国医学科学院阜外医院心内科）；饶向荣 （中国中医科学院广安门中医院肾病科）；宋庆桥 （中国中医科学院广安门中医院心内科）；苏明 （北京大学人民医院检验科）；王贵松 （北京大学第三医院心内科）；王红石（首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心）；韦丙奇 （中国医学科学院阜外医院心内科）；许骥 （首都医科大学宣武医院心脏内科）；武德崴 （北京航天总医院心血管内科）；俞梦越 （中国医学科学院阜外医院心内科）；袁慧 （首都医科大学安贞医院检验科）；曾宪涛 （武汉大学中南医院循证与转化医学中心）；曾勇（首都医科大学安贞医院心内科）；张宇辉 137中华检验医学杂志 2020

50、 年2月第 43 卷第2期Chin J Lab Med， February 2020, Vol. 43, No. 2（中国医学科学院阜外医院心内科）；钟久昌 （上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科）；周洲 （中国医学科学院阜外医院实验诊断中心）利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC / AHA /HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline forthe Management of Heart Failure: A Report of t