药事管理及法规整理第三章药品质量及其监督检验.pdf

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1、第三章 药品质量及其监督检验 第一节：药品及其管理分类 药品的定义:是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等.药品管理分类：1.传统药与现代药 传统药是各国、地区、民族传承的历史上的药物，包括植物药、矿物药、动物药。其发现、生产、应用均基于传统医学的经验和理论。我国的传统药有中药、民族药（藏药、蒙药、维吾尔药、傣药等）。现代药一般指 19 世纪以来发展起来的化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品等.2.

2、处方药和非处方药 处方药:是指凭执业医师和执业助理医师处方方可购买、调配、使用的药品。非处方药：是指由国务院药品监督管理部门公布的，不需要凭执业医师和执业助理医师处方，消费者可以自行判断、购买、和使用的药品.3.新药、仿制药、医疗机构制剂 新药（new drugs）是指未曾在中国境内上市销售的药品。仿制药 是指仿制国家已批准上市的已有国家药品标准的药品品种.医疗机构制剂 指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。4.国家基本药物、医疗保险用药、新农合用药 国家基本药物（national essential medicines)是指那些满足人群卫生保健优先需要、必不可少的药品

3、。医疗保险用药指医疗保险、工伤保险、生育保险药品目录所列且保险基金可以支付一定费用的药品。新农合用药指新型农村合作医疗基金可以支付费用的药品。公费医疗用药指公费医疗经费中可以报销费用的药品。由省级卫生行政部门制定药品目录。5.特殊管理的药品 特殊管理的药品是指国家制定法律制度,实行比其他药品更加严格的管制的药品.药品管理法第三十五条规定国家对麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品实行特殊管理.除对上述 4 种药品实行特殊管理之外，药品管理法）第一百零四条规定国家对预防性生物制品的流通实行特殊管理。此外属于药品类易制毒化学品（如麻黄素)、兴奋剂(如蛋白同化制剂、肽类激素)等品种，国家也实

4、行一定的特殊管理.药品的质量特性和特殊性 质量特性：有效性 安全性 稳定性 均一性 特殊性：专属性 两重性 质量的重要性 时限性 第二节：药品监督管理 1.药品质量管理规范的名称、制定目的和适用范围 药品质量的差异直接关系到人体的生命安危。因此，为保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益，药品监督份理部门制定了一系列质量保证制度,如 GLP,GCP,GMP，GSP，GAP 等来规范药品研制、生产、经营、使用的行为.现分别简介如下:药物非临床研究质量管理规范 GLP 它是为申请药品注册而进行的非临床研究必须遵守的规定。要求药物研究过程中,药物非临床安全性评价研究机构必须执行药物非临床研

5、究质量管理规范。药品非临床研究是指为评价药品安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试脸.包括单独给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、致癌试验、生殖毒性试验、致突变试验、依赖性试验、局部用药的毒性试验及评价药物安全性有关的其他毒性试验.国家药品监督管理部门要求：自 2007 年 1 月 1 日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有关成分及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过 GLP 认证，符合 GLP 要求的实验室进行。药物临床试验质量管理规范GCP

6、为了保证药物临床试验过程的规范，结果科学可靠、保护受试者的权益并保障其安全,制定了药物临床试验质量管理规范。它是进行各期临床实验、人体生物利用度或生物等效性实验时必须遵守规定.药品临床试验是指任何在人体(病人或健康志愿者）进行的药品系统性研究，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等，对正确评价新药的安全有效、保证合格药品上市起到积极的保证作用。药品生产质量管理规范GMP 药品生产质量管理规范作为质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定生

7、产出符合预定用途和注册要求的药品.药品经营质量管理规范GSP 是药品经营管理和质量控制的基本准则。2013 年 1 月 22日，卫生部公布了新修订的药品经营质量管理规范（卫生部令第 90 号)新修订的药品GSP 主要适用于药品经营企业,药品生产企业销售药品、药品流通过程中其他涉及储存与运输药品的，也应当符合药品 GSP 相关要求。新修订的药品 GSP 自 2013 年 6 月 1 日起施行，国家食品药品监管局为其实施设置了 3 年过渡期到 2016 年规定期限后，对仍不能达到新修订药品 GSP 要求的企业，将依据药品管理法的有规定停止其药品经营活动。中药材生产质量管理规范(试行)其英文全称是

8、Good Agriculture Practice，简称为GAP 是 2012 年 4 月国家药品监督管理部门发布了中药材生产质量管理规范（试行）。GAP 是对中药材生产全过程进行规范化的质量管理制度，它和 GLP，GCP,GMP，GSP 共同形成较为完备的药品质最规范化管理体系。GAP 前在欧共体、美国、日本等国家受到广泛的重视。并成为国际共识和药材生产质最发展的方向。2.药品质量监督检验的性质、类型 概念:药品质量监督检验提指国家药品检验机构按照国家药品标准对需要进行质量监督的抽样、检测和验证并发出相关结果报告的药物分析活动。药品质量监督检验是质量监督的重要组成部分，质量监督离不开检验手段

9、，检验的目的是为了监督，如果检验技术不可靠、检验数据不真实，必然导致质量监督工作的失误和不公正，因此应当加强对药品质量监督检验工作的管理。性质:公正性 权威性 仲裁性 类型：1.抽查检验 评价抽验是药品监督管理部门为掌握、了解辖区内药品质量总体水平与状态而进行的抽查检验工作。监督抽验是药品监督管理部门在药品监督管理工作中，为保证人民群众用药安全而对监督检查中发现的质量可疑药品所进行的有针对性的抽验。药品抽查检验分为国家和省(自治区、直辖市）两级，国家药品抽验与评价抽验为主,省级药品抽验以监督抽验为主.抽查检验结果通过国家药品质量公告、省（直辖市、区)药品质量公告予以发布.药品抽查检验，不得收取

10、任何费用。2.注册检验 是指省级以上药品检验机构根据国家有关规定对药品注册丰请人所申请注册的药品进行的样品检验和药品标准复核。包括新药、仿制药、进口药品等的注册检验。3.委托检验 是指对行政管理部门、药品监管部门、药品检验机构在行政管理、监督检查、质量检验中，根据工作需要提出检验申请的药品进行检测、验证。包括行政委托、司法委托、其他委托检验。4.指定检验 是指由国家法律或药品监督管理部门规定,某些药品在销售前或进口时，必须经过指定的政府药品检验机构检验合格的才准予销售或进口。包括口岸检验、生物制品批签发检验.不得销售或者进口:国务院药品监督管理部门规定的生物制品；首次在中国销售的药品;国务院规

11、定的其他药品。口岸检验：是指 SFDA 确定的药品检验机构根据药品进口管理办法、进口药材管理办法(试行)的规定对抵达口岸的进口药品、进口药材进行的检验工作,包括现场核验药品、核查相关文件资料、抽样和检验以及复验等。生物制品批签发检验:是指由 SFDA 指定的药品检验机构按照生物制品批签发管理办法的规定对生产企业申请批签发的生物制品出厂上市或进口时进行的强制性检验。5.复验 药品被抽检者对药品检验机构的检验结果有异议而向药品检验机构提出的复核检验。当事人对药品检验结果有异议的，可以自收到药品检验结果之日起 7 日内提出复验申请，逾期不再受理复验.复验申请应向原药品检验所或原药品检验所的上一级药品

12、检验所提出，也可以直接向中国食品药品检定研究院提出，除此以外的其他药品检验所不得受理复验申请.第三节:药品生产质量管理规范（2010 年修订)我国于 1988 年第一次颁布药品 GMP，至今已执行 20 多年,期间经历 1992 年和 1998 年两次修订。根据药品的风险程度,采取了分剂型、分阶段、分步骤强制实施的政策,到 2004 年 7月 1 日，我国所有药品制剂和化学原料药均实现在符合 GMP 条件下进行生产。为了进一步强化药品生产企业的质最意识,建立药品质量管理体系.2011年1 月17日,卫生部以第79号令发布了药品生产质量管理规范(2010 年修），自 2011 年 3 月 1 日

13、起施行。1.新版 GMP 的主要特点 （1）加强了药品生产质最管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求细化了对构建实用、有效质量理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。（2）全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容。进一步明确职责。如现行版 GMP 明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。（3）细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和操作性(4）进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生

14、产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市药品质量的监控等方面，增加了供应商审计变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制,主动防范质量事故的发生。提高无菌药品的质量保证水平。增加了生产环境在线监测要求,提高了无菌药品的质量保证水平。2。药品生产质量管理的基本要求 新版 GMP 第二章质量管理第十条对药品生产质量管理的基本要求做了规定:（1）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；（2）生产工艺及其重大变更均经过验证；（3）配备所需的资源，至少包括：具有适当的资质并经培训合格的的人员；足够的厂房和空间

15、；适用的设备和维修保障;正确的原辅料、包装材料和标签；经批准的工艺规程和操作规程；适当的贮运条件。(4)应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；（5）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作;(6)生产全过程应当有记录,偏差均经过调查并记录;(7)批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存(8）降低药品发运过程中的质量风险；（9）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品;3.药品批次划分原则 无菌药品和原料药品批次的划分依据不同的标准，其体情况如下：1.大小容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次

16、灭菌的应当可以追溯。粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批冻于产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制生产的均质产品为一批连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内均质产品为一批间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批.4.贯彻实施新版 GMP 的有关规定 为做好新版药品生产质量管理规范的贯彻实施工作，2011 年 2 月 25 日，国家食品药品监督管理局以国食药监安（2011)101 号文件发布了关于贯彻实施“药品生产质量管理规

17、范(2010 年修订）的通知，就实施步骤及有关要求做了规定。自 2011 年 3 月 1 日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合药品生产质量管理规范（2010 年修订）的要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在 2013 年 12 月 31 日前达到 药品生产质量管理规范(2010年修订)要求。其他类别药品的生产均应在 2015 年 12 月 31 日前达到药品生产质量管理规范(2010 年修订要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。第四节：药品标准 1.国家药品标准含义：中华人民共和国药品管理法规定国务院药品监督管理部门颁布

18、的中华人民共和国药典和药品标准为国家药品标准.其内容包括质量指标检验方法及生产工艺等技术要求.2.分类：依据药品管理法规定，我国的药品标准分为国家药品标准和炮制规范(1）筒介中华人民共和国药典简称中国药典依据药品管理法组织制定和颁布实施，是中国的最高药品标准的法典.中国药典一经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。除特别注明版次外，中国药典均指现行版(中国药典）中国政府至今颁布了 9 版药典,分别是 1953 年版（第一版)、1963 年版（第二版、1977 年版（第三版)、1985 年版（第四版）、1990 年版(第五版)、1995 年版（第六版).2000 年版（第七版

19、）、2005 年版（第八版）、2010 年版(第九版）。现行中国药典为 2010 年版，分为一、二、三部,即中药、化学药品、生物制品卷,由卫生部令颁布,自 2010 年 10 月 1 日起执行.2010 年版 中国药典 是新中国成立以来第九版药典，本版药典收载品种总计 4567 个,与 2005 年版 中国药典 相比新增品种 1386 个;一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方和单味制剂共 2165 个.其中新增 1019 个，修订 634 个;二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品及药用辅料共 2271 个,其中新增 330 个，修订 1500 个;三部收载生物制品 13l 个品

20、种，其中新增 37 个，修订 94 个；药典附录新增 47 个，修订 154 个。药用辅料标准新增 130 个多种。2012 年，国家药典委员会编制了中国药典2010 年版第一增补本,收载新增品种 139个，修订或订正品种 541 个，删除品种 2 个.第一增补本经卫生部公告 2012 年第 12 号批准颁布，自 2012 年 10 月 1 日起实施。(2)国家食品药品监督管理局颁布的药品标准这类药品标准是指未列人中国药典而由国家食品药品监督管理局颁布的药品标准，以及与药品质量指标、生产工艺和检验方法相关的技术指导原则和规范。(3）药品标准是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，

21、生产该药品的生产企业必须执行该注册标准。药品注册标准不得低于中国药典的规定.炮制规范 是指中药饮片炮制规范。药品管理法规定，中药饮片必须按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，必须按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制.省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范应当报国务院药品监督管理部门备案。3.药品标准的管理 （1）药品标准的制定与颁布 中国药典的制定按立项、起草、复核、审核、公示、批准等环节进行。载入 中国药典 的药品标准，是国家对同品种药品质量的最基本的要求，该药品的研制、生产、经营、使用、监督及检验等活动的标准均不得低于中国药典的要求。药

22、品标准的载人应当按照中国药典收载原则进行，一般为质量可控、疗效确切且工艺成熟药品品种，其来源为药品注册标准、技术指导原则或规范及其他需要制定国家药品标准的,凡涉及到利的按照家有关规定执行。（2）药品标准的修订与废止 中国药典 的修订，是指对已载入的及需要载人的药品标准、按照中国药典收载原则的重新审定，一般短五年修订一次根据药品标准管理的需要，需增补本的.凉则上每年一版。对载人中国药典的药品标准修订及对经审定认为需要载人的药品标准，按照中国药典的制定程序进行。新版中国药典颁布实施后，原版中国药典载入的及增补本的药品标准同时废止。（3）2010 年版中国药典的管理 现行版中国药典于 2010 年

23、10 月 I 日起执行,原收载于历版药典、卫生部颁布药品标准、国家食品药品监督管理局颁布新药转正标准和地方标准上升国家标准的同品种药品标准同时废止。药品注册标准不符合新版中国药典有关要求的，药品生产企业应按药品注册管理办法的有关规定提出补充申请。对于药品注册标准收载的检验项目多于中国药典规定的或质量指标高于中国药典要求的，在执行中国药典标准的基础上,应同时执行原标准的相应项目和指标。药品生产企业应根据新版中国药典的增修订内容,按照国家食品药品监督管理局相关规定及程序、变更药品说明书和标签.2010 年 10 月 1 日后生产的药品必须使用变更后的说明书和标签.对于通用名称已作修订的药品,其原名

24、称可作为曾用名过渡使用.药品研制、生产、经营、使用和监督管理均应以中国药典为法定依据.第五节：国家药品编码 1.国家药品编码及其适用范围 对批准上市的药品实行编码管理 国家药品编码是指药品研制、生产、经营、使用和监督管理中由计算机使用的表示特定信息编码。国家药品编码以数字或数字-与字母组合形式表现，适用于药品研究、生产、经营、使用和监督管理等各个领域以及电子政务、电子商务的信息化建设。信息处理和信息交换。2 编制原则及分类（1)国家药品编码编制的原则 药品编码遵循科学性、实用性、规范性、完整性与可操作性的原则，同时兼顾扩展性与可维护性。(2）国家药品编码编制的分类 药品编码分为本位码、监管码和

25、分类码。本位码由药品国别码、,药品类别码、药品本体码、校验码依次连接而成。3.本位码的编制规则 国家药品编码本位码编制规则 药品编码本位码共 14 位,由药品国别码、药品类别码，.药品本体码和校验码依次连接组成，不留空格.前 2 位药品国别码为“86”，代表在我国境内生产、销售的所有药品:第 3 位药品类别码为“9”，代表药品；4 到 13 位为本体码，本体码的前 5 位为药品企业标识。根据企业法人营业执照、药品生产许可证,遵循一照一证的原则，按照流水的方式编制；本体码的后 5 位为药品产品标识，是指前 5 位确定的企业所拥有的所有药品产品。药品产品根据药品批准文号,依据药品名称、剂型、规格,遵循一物一码的原则,按照流水的方式编制。校验码是国家药品编码本位码中的最后一个字符，通过特定的数学公式来检验国家药品编码本位码中前 13 位数字的正确性，计算方法按照“GB 18937执行.图