热熔挤出技术在药物制剂中的应用进展.pdf

《热熔挤出技术在药物制剂中的应用进展.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《热熔挤出技术在药物制剂中的应用进展.pdf（6页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、热熔挤出技术在药物制剂中的应用进展 杨硕;王立;张文君;梁爽【摘 要】本文综述了作为一种新颖的药物制剂技术热熔挤出技术的优势、工艺与设备,以及热熔挤出技术在药物制剂中的诸多应用,并对该技术的应用前景进行展望。【期刊名称】药学研究【年(卷),期】2017(036)011【总页数】3 页(P664-666)【关键词】热熔挤出 固体分散体 缓释制剂 靶向给药【作 者】杨硕;王立;张文君;梁爽【作者单位】哈尔滨商业大学药学院,黑龙江哈尔滨 150076;哈尔滨商业大学药学院,黑龙江哈尔滨 150076;哈尔滨商业大学药学院,黑龙江哈尔滨 150076;哈尔滨商业大学药学院,黑龙江哈尔滨 150076【

2、正文语种】中 文【中图分类】R943 热熔挤出(hot melt extrusion，HME)技术是指将药物、聚合物或增塑剂等辅料于熔融状态下混合，以一定压力、速度、形状挤出形成产品的技术1。HME 最初由塑料工业开发，早期主要应用于塑料、橡胶和食品制造业。自二十世纪九十年代起，HME 在药物制剂领域受到广泛关注，成为药物制剂技术应用上的一项革新技术2。目前 HME 可用于制备多种剂型如颗粒剂、丸剂、片剂、栓剂、植入剂、支架、透皮给药系统和眼部插入剂等3。HME 制剂加工技术具有诸多优点:提高难溶性药物的溶解度和生物利用度；制剂过程中无须加入有机试剂；缩短生产时间，减少加工步骤，可持续性操作；

3、具有缓控释作用和靶向性；挤出物的含量均匀性更好；对有效成分的可压性无要求；可将颗粒均匀分散；不受 pH 和水分含量变化的影响，对人体安全；减少操作单元4。HME 设备包括挤出机、下游辅助设备、监控设备等。挤出机由进料斗、一或两个螺杆的温度控制筒、螺杆驱动系统、模具和加热/冷却装置组成3。将药物粉末、作为基质载体的热塑性聚合物或蜡、其他功能性赋形剂通过进料斗投料到料筒中。料筒包含不同的区域，每个区域有特定的温度5。筒内的旋转螺杆将粉末混合物输送到挤压模头。材料在旋转螺杆和料筒壁之间剪切，粉末混合物主要由于摩擦产生的热量而熔化，然后将粉末混合物泵送至挤出筒端部的模具，进一步进行下游处理。螺杆设计对

4、 HME 工艺的效率和最终产品的质量有重要的影响。螺杆构造直接影响熔体的产量、熔化速率、混合情况、产物温度和均匀性。螺杆构造的多样性可使料筒内的材料向挤出模具下游输送、熔融、混合、排放或脱挥发，并对熔融的物料进行泵送和压缩。这都需要多种类型的螺杆元件来提供熔体的输送。螺杆的设计也将不同的混合元件包含在内。其功能、分布或分散混合与其构造有关6。此外，螺杆也在将药物从其结晶转变为无定形形式中发挥关键作用。在药物 HME 中，双螺杆挤出优于单螺杆挤出。双螺杆挤出过程中，根据需求不同，螺杆可以是相反方向(反向旋转)或相同方向(同向旋转)旋转。若需要具有非常高的剪切区域，则使用反向旋转。同向旋转螺杆一般

5、是完全相互啮合的，当螺杆旋转时，一个螺杆上的元件与相邻螺杆上的元件磨蹭，使物料在两个螺杆之间传递7。它们可以以高旋转速度运行，使物料混合更均匀。药物在螺杆上的停留时间短，物料的受热时间短，进料过程更简单8。切割和成型等下游处理单元可进一步使挤出物冷却。挤出物的冷却可以利用空气、氮气、水或室温下的输送带或辊上实现9。如今，挤出机配有标准过程监控传感器。这些传统的监测选项提供料筒和模具温度、进料速率、螺杆转速、扭矩、熔体压力、熔体温度和熔体黏度等参数10。这些参数的测量能够尽可能地保证加工过程的稳定，并在一定程度上监测挤出物的性质。3.1 制备固体分散体 3.1.1 增溶作用 固体分散体是将一种或

6、多种药物高度分散于固体载体中。将药物制成固体分散体，其晶型转换成无定形，增加了药物的溶解度。常用于制备固体分散体的技术包括熔融法、溶剂法、溶剂熔融法等。HME 技术极其适合制备固体分散体，其主要优点是制备过程中可不使用溶剂。由于不存在残留的溶剂，因此制剂保存期间避免了可能发生的与溶剂相关的稳定性风险。高利芳等11利用 HME 技术制备的螺内酯固体分散体显著提高了螺内酯的体外溶出。3.1.2 掩味作用 许多药物具有苦味，当其在唾液中溶解后，会与舌头上的味觉受体味蕾相互作用，由味蕾的信号转导而产生苦味。因此，掩味对于改善苦味药物的口感至关重要。常用两种方式克服苦味，一是通过将药物从无定形变为晶体降

7、低药物溶解度；二是改变药物与味蕾间的相互作用12。HME 已被用于苦味药物的掩味技术，通过用掩味聚合物制备固体分散体，固体分散体可防止药物中的苦味释放，从而防止药物和味蕾之间发生相互作用。王勤等13利用 HME 制备的布洛芬 Eudragit EPO 固体分散体明显掩盖其苦味。3.2 制备缓释制剂 缓释制剂在规定介质中按要求以缓慢的非恒定的速率释药，具有毒副作用小、血药浓度平稳等优点。用于制备缓释制剂的方法有很多，HME 技术也被用于该制剂的制备。王君君等14采用 HME 制备的布洛芬缓释制剂经检测，布洛芬在 HME 制剂中的分散性优于直接压制的片剂。3.3 制备靶向制剂 靶向给药系统通过控制

8、药物分布将药物的疗效最大化，为达到这一目的，给药系统对靶组织或靶细胞需具有最佳选择性和特异性15。在过去几年中已经开发了针对靶向给药系统的多种技术，目前研究人员将重点放在 HME 上。Cassidy 等16利用 HME 制备的靶向制剂实现了光敏剂在结肠部位的靶向释药。Bruce 等17利用 HME 技术将 5氨基水杨酸进行结肠靶向给药。3.4 制备漂浮给药系统(floating drug delivery system，FDDS)FDDS 可以提高药物的生物利用度，为生物利用度差的药物的发展提供了潜能。FDDS 根据其漂浮机制的不同，一般分为泡腾型 FDDS 和非泡腾型 FDDS。Fukuda

9、 等18以乙酰肟酸和马来酸氯苯那敏作为模型药物，处方中加入碳酸氢钠，研究分别制得的 HME 片剂和直接压片片剂在培养皿中的释药和浮力情况，结果显示直接压片的片剂无浮力并释药迅速；HME 片剂释药缓慢、浮力稳定，横截面呈现出多孔结构，是由于在 HME 过程中处方中的丙烯酸聚合物软化，其中的碳酸氢钠热分解而产生二氧化碳气体所致。3.5 制备纳米药物制剂 纳米给药系统具有提高药物溶解度和生物利用度、靶向给药、延长药物在体内的滞留时间、载药量高等优点。HME 已被用于制备基于纳米技术的药物制剂，既增加了制剂的稳定性，又能节省制备时间，降低成本。Baumgartner 等19运用 HME 技术设计和开发

10、的一步纳米挤出法所制备的苯妥英纳米混悬液相比于苯妥英粉末，溶出速率显著增加。3.6 制备膜剂 涂膜法为目前主要用于制备膜剂的方法，由于其制备工艺条件的复杂性限制了相应溶剂的选择，而常需选用有机溶剂，即使干燥后仍存在溶剂残留，同时制备过程中产生的废弃物可能会对环境产生不良影响。因此，为了克服膜剂制备方法的局限性，目前将 HME 技术应用于制备膜剂。陈芳等20以聚乙烯醇 N10为成膜材料，采用 HME 制备伏格列波糖口溶膜剂，其在大鼠体内降血糖效果与国内外上市的分散片降血糖效果相当。3.7 制备植入剂 植入剂以及植入式医疗器械已广泛应用于医药行业。近年来，HME 技术作为制备植入剂的新型可行性方法

11、在许多研究性报告中证明了它的多功能性和优势。程亮等21采用 HME 技术制备喹诺酮植入剂，其体外释放符合Higuchi 释放模型。杨慧22发展了简易的 HME 设备，采用 HME 技术制备的酮咯酸氨丁三醇植入剂，可减少溶剂残留，并使主药与辅料混合充分，所制植入剂释放时间能持续 18 d。HME 技术渐渐成为药物制剂领域中富有吸引力的新技术。尽管 HME 具有无溶剂、短时、高效、可连续等优势，但在药物制剂领域中 HME 尚不是常用的制剂技术。目前，已上市的药品中应用 HME 技术的十分有限，因为 HME 制备过程中所需的剪切力和温度需要更高的耗能，许多热不稳定药物也不适用于 HME 技术，这些缺

12、点限制了 HME 的应用和发展。制药设备工程师、制药专家和管理者着力于完善HME 制药工业生产过程，新型的 HME 设备和增塑剂的添加可有助于降低加工温度和加工时间，降低温度对药物的影响。相信 HME 在药物制剂领域的广泛应用性和取代传统工业生产的潜力会使其在制药工业生产中占有一席之地。【相关文献】1 于宁，何承辉，黄伟，等.热熔挤出技术在药剂学研究中的应用J.国际药学研究杂志，2014，41(4):437443.2 黄健，顾王文，蒋世军，等.热熔挤出技术制备普罗布考固体分散体及其大鼠体内药动学研究J.中国医药工业杂志，2011，42(12):902906.3 MADANA S，MADANB

13、S.Hot melt extrusion and its pharmaceutical applicationsJ.Asian J Pharm Sci，2012，7(2):123.4 SINGHAL S，LOHAR V K，ARORA V.Hot melt extrusion techniqueJ.WebmedCentralPharm Sci，2011，2(1):WMC001459.5 CROWLEY M M，ZHANG F，REPKA M A，et al.Pharmaceutical applications of hotmelt extrusion:Part IJ.Drug Dev Ind

14、 Pharm，2007，33(9):909926.6 KOLTER K，KARL M，GRYCZKE A.HotMelt Extrusion with BASF Pharma Polymers:Extrusion Compendium:2nd edM.Ludwigshafen:BASF SE Pharma Ingredients and Services，2012.7 BREITENBACH J.Melt extrusion:from process to drug delivery technologyJ.Eur J Pharm Biopharm，2002，54(2):107117.8 AN

15、DREWS G P，MARGETSON D N，JONES D，et al.Hotmelt extrusion:an emerging drug delivery technologyJ.Pharm Tech，2009(1):21.9 LIEN S，CHRIS V，JEAN P R，et al.Process monitoring for analysis，understanding and control of pharmaceutical hotmelt extrusion process:A reviewJ.J Pharmacy and Pharmacology，2014，66(2):1

16、80203.10CHOKSHI R，ZIA Z.HotMelt Extrusion Technique:A ReviewJ.Iran J Pharm Res，2004(3):316.11高利芳，邵靖博，付强，等.热熔挤出技术制备螺内酯固体分散体J.沈阳药科大学学报，2016，33(11):844849，920.12GRYCZKE A，SCHMINKE S，MANIRUZZAMAN M，et al.Development and evaluation of orally disintegrating tablets(ODTs)containing Ibuprofen granules prepa

17、red by hot melt extrusionJ.Colloids Surf B:Biointerfaces，2011，86(2):275284.13王勤，崔岚.热熔挤出法增加布洛芬的溶出度并掩盖其苦味J.药学服务与研究，2012，12(2):123125.14王君君，赵会英.热熔挤出法制备不同载体系统布洛芬缓释制剂J.北京化工大学学报(自然科学版)，2008，35(2):6872.15YAMASHITA F，HASHIDA M.Pharmacokinetic considerations for targeted drug deliveryJ.Adv Drug Deliv Rev，201

18、3，65(1):139147.16MILLER D A，DINUNZIO J C，YANG W，et al.Targeted intestinal delivery of supersaturated itraconazole for improved oral absorptionJ.Pharm Res，2008，25(6):14501459.17BRUCE L D，SHAH N H，MALICK A W，et al.Properties of hotmelt extruded tablet formulations for the colonic delivery of 5aminosal

19、icylic acidJ.Eur J Pharm Biopharm，2005，59(1):85 97.18FUKUDA M，PEPPAS N A，MCGINITY J W.Floating hotmelt extruded tablets for gastroretentive controlled drug release systemJ.J Control Release，2006，115(2):121129.19BAUMGARTNER R，EITZLMAYR A，MATSKO N，et al.Nanoextrusion:a promising tool for continuous manufacturing of solid nanoformulationsJ.Int J Pharm，2014，477(12):111.20陈芳，夏怡然，侯惠民.伏格列波糖口溶膜剂的制备及质量评价J.中国医药工业杂志，2013，44(10):989992.21程亮，郭圣荣.吡喹酮植入剂的制备及体外释放的研究:2008 中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集C.2008:19.22杨慧.热熔挤出技术制备酮咯酸氨丁三醇缓释植入剂D.广州:广东药学院，2014.