激素类药物教案.docx

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1、化学药物与安康教案第十三章 激素类药物(共 2 课时)- 2 -2023.5.31.授课方式方法与手段授课题目星期六第 1、2 节地点：综合楼 308本章第 1 次讲依据教学内容和目的设计的教学方式如讲授、试验、争论等、教学方法、关心手段教具及多媒体关心教学手段、师生互动等。案例：以板书讲授为主，利用多媒体呈现教学内容和纲目学问框架、定义、概念，图、表以及课堂练习题，适当进展课堂争论与训练。第十三章 激素类药物学时数：2教1.把握甾体药物分类及构造特征。学2. 了解各种激素药物的作用机制。目3. 把握雌二醇、睾丸酮、黄体酮和氢化可的松的构造、化学名称、理化的与性质、体内代谢及用途要4.了解抗雌

2、激素、抗孕激素的构效关系。求5.了解雌二醇、丙酸睾酮的合成路线。教学肽类激素；甾体激素；雌二醇、睾丸酮、黄体酮、他莫昔芬、炔诺酮、重米非司酮、氢化可的松点教肽类激素；甾体激素学雌二醇、睾丸酮、黄体酮、他莫昔芬、炔诺酮、米非司酮、氢化可的松难点化学化工学院理论课教案教学根本内容激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。激素作用于某一或某些特定的器官或组织，在这些器官或组织中存在着承受激素信息的蛋白激素受体，这是药物起作用的靶部位。在人体已觉察的激素种类很多，但它们中很多尚不能成为药物，在构造尚未说明之前，常常把它们称为活性因子，只有那些性质相对稳定，有治疗价值且能工业生产的才有可能成为激素类药物。本

3、章介绍的激素药物包括前列腺素 /肽类激素及甾体激素 /自然激素及它们的合成类似物。第一节 前列腺素 Prostaglandins前列腺素PG是一类具有五元脂环带有二个侧链上侧链 7 个碳原子，下侧链 8 个碳原子的 20 个碳的酸。依据分子中五元脂环上取代基主要是羟基及氧的不同将PG 分为 A、B、C、D、E、F 等类型，用 PGA，PGB.PGF 表示。分子中侧链的双键数则标在E 或 F 等的右下角，如上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为PGE 或 PGF，再依据 9 位的立体状况在22命名时加上、 在数字之后，如PGE 。1OO9HO128531513161 OH20OHPGE1 PGE

4、和 PGF 类衍生物可使子宫猛烈收缩，可用于终止妊娠和催产。PGE 、PGE和12PGA 能抑制胃酸的分泌、保护胃壁细胞，可用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎。 PGE对血2小板功能有多种生理作用，是当前抗血栓形成药物争论的重要对象。在争论花生四烯酸生物合成及 PG 的衍生物代谢时觉察，PG 与导致炎症有关，血栓素 A2 侧是促使血小板分散形成血栓的缘由。这一觉察不但解释了非甾类抗炎药的作用机制，同时觉察了Aspirine 作为预防血栓的用途。常见的PGs 类药物见课本表 101。米索前列醇 MisoprostolOOOHOOHMisoprostol 是 PGE类似物，在环戊烷母核上取代有 C-

5、9 氧及 C11 的 羟基；与1PGE1 不同的是将 C15 羟基位移至 C-16，同时增加了 C16 甲基。自然 PGE1 由于通过血液流经肺和肝脏一次就失活 80，半衰期只有 1 分钟，主要缘由是在 15羟基前列腺素脱氢酶的13作用下，C15 的羟基被氧化成酮基而失活。甾进一步受 复原酶的作用使双键复原，再进展 及 氧化成代谢产物从尿中排泄。MIsoprostol 是为了防止 PGE1 在体内代谢快的现象而进展的构造改造，当C15 羟基位移到C16 之后，同时又引入了甲基，使该碳上的羟基因位阻增加，C15 没有了羟基不行能受酶的影响而氧化。不但毒性失活的时间变慢，作用时间延长而且可以口服，

6、这是 Misoprostol 的突出优点。其次节 肽类激素 Peptide Hormones常见的肽类激素见郑虎主编，药物化学349 表 112。第三节 甾体激素 Steroidhormones甾体激素是一类四环脂烃化合物，具有环戊烷并多氢菲母核。依据药理作用可分为性激素和皮质激素；依据化学构造可分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类，其母体构造如下：131217181811162021181CD10152914AB8734561919甾烷雌甾烷雄甾烷孕甾烷一甾体雌激素自然的雌激素有雌二醇Estradiol、雌酮Estrone及雌三醇Estriol。雌激素极具价值，用于治疗女性性功能疾病、更年期综合

7、征、骨质疏松，作为口服避孕药以及对预防放射 线、对脂质代谢都格外有利的作用。雌二醇 EstradiolOHHOEstradiol 有极强的生物活性， 10 810 10mol/L 的浓度对靶器官即能表现出活性。因此以EStradiol 为先导化合物的构造改造的主要目的往往不是为了提高活性，而是为了使用便利， 如为了能够口服，或能够长效，或其他的专一用途。乙炔雌二醇Ethinylestradiol是一种口服有效的化合物。这是由于 17- 位引入乙炔基后，在肝脏中 17 -羟基的硫酸酯化受阻，在胃肠道也可抵抗微生物的降解所致。现在已成为口服甾体避孕药中最常用的雌激素组分。二非甾体雌激素及抗雌激素非

8、甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物，抗雌激素主要是三苯乙烯类化合物。己烯雌酚 DiethylstibestrolOHHODiethylstibestrol 是人工合成的非甾体雌性激素。由于雌激素的药理活性的构造专一性相当差，复合雌激素构造活性的根本要求，不管是否含有甾核均有活性。反式的己烯雌酚分子构型与雌二醇相像，所以有相像的活性，而顺式己烯雌酚则无效。枸橼酸他莫昔芬 Tamoxifen CitrateOOOHOHHOOHONOTamoxifen 为三苯乙烯类化合物，以己烯雌酚为先导化合物进展出来的抗雌激素药物。广泛用于不育症和乳腺癌的治疗。Tamoxifen 的代谢物中，代谢物 B 为活性代谢

9、物，也是完全的雌激素拮抗剂，与雌激素受体的亲和力比他莫昔芬高，对人体乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的 100 倍，苯环上的羟基增加了药物与受体的亲和力。氯米芬能选择性地对卵巢的雌激素受体具有亲和力，通过与受体竞争结合，阻断雌激素的 负反响，引起LH 及 FSH 分泌，促进排卵，治疗不孕症成功率为 2080。但是它对乳腺的雌激素受体只有很小的亲和力，因而治疗雌激素依靠性乳腺癌的效果不抱负。 Tamoxifen 正好相反，它对卵巢雌激素受体的亲和力较小，而对乳腺中的雌激素受体具有较大的亲和力。OClHONOClomifenNSOOHRaloxifen雷洛昔芬 Raloxifen是近期觉察的抗雌激素类化

10、合物。乍一看，其化学构造与氯米芬有很大差异，但认真分析，其构造仍可归入三苯乙烯类化合物。它对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用，而特别有意义的是它对骨雌激素受体则产生感动作用，可用于治疗骨质疏松。三雄激素和蛋白质同化激素雄激素具有雄性活性和蛋白质同化活性。对雄激素的化学构造修饰的结果导致得到一些雄 性活性很弱，而蛋白质同化活性增加的化合物。雄激素的构造专一性很强，对睾丸素的构造 稍加变化，如 19 去甲基、A 环取代、A 环骈环等修饰，就可以使雄性活性降低及蛋白质同化活性增加。但要完全没有雄性活性是格外困难的，因此雄性活性仍是蛋白质同化激素的主要副作 用。常见的雄激素及蛋白质同化激素见课本表10

11、-6。丙酸睾丸素 Testosterone propionateOOOTestosterone 是自然雄性激素，口服后在胃肠道几乎不被吸取，将其制成丙酸酯后，其油溶液肌肉注射有长效作用，进入体内渐渐水解释放出Testosterone 而起作用。对睾丸素进展构造修饰的目的主要为了使用便利和长效。睾丸素的 17- 甲基衍生物口服吸取快，生物利用度好，又不易在肝脏内被破坏。甲基睾丸素 Methyltestosterone为常用的口服雄激素，对肝脏的毒性是主要的副作用。四孕激素黄体酮及 17 -羟基黄体酮是自然的孕激素，它们与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服

12、避孕药，也用雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的药物。黄体酮 ProgesteroneOOProgesterone 是最早觉察的自然孕激素其化学构造为具有4-3-酮的 C-21-甾体。从化学构造看 Progesterone 与 Testosterone 的甾核及4-3-酮是完全一样的，仅 17 位前者是乙酰基后者是羟基。药物代谢争论中觉察，孕酮类化合物失活的主要途径是 6 位羟基化，16 和 17 位氧化，或3，20 位二酮被复原成二醇。因此构造修饰主要是在 C6 及 C16 位上进展，如用烷基、卤素、双键等进展取代，结果是满足的。 17 -乙酰氧基黄体酮的 6 -甲基衍生物，即醋酸甲羟孕酮，6

13、-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮，及 6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮都是强效口服孕激素，也是目前常用地孕激素药物。炔诺酮 NorethisteroneOHCCHO有意思的是，在查找口服孕激素的争论中，第一个成为口服有效药物的不是黄体酮衍生 物，而是睾丸素的衍生物炔孕酮，17 -位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕激素活性，且口服有效。炔诺酮的化学构造可以从 3 各方面看：可被看作是 19 去甲基雄甾烷将 17 -乙炔基作为取代基，或 19 去甲基孕甾烷将 17 -乙炔基作为母核的一局部，也可以看成雌甾烷19 位原来就没有甲基。虽然炔孕酮的口服活性比黄体酮强 15 倍，但仍保存相当于 1/

14、10 睾丸素的雄性活性，妇女使用中带来副作用。经进一步构造修饰，将分子中的 19 位甲基除去后，觉察其口服孕激素活性比炔孕酮又增加了 5 倍，而雄激素活性只有睾丸素的 1/20，治疗剂量已很少显示男性化副作用。这一成功大大推动了 19-去甲睾酮类孕激素的争论，消灭了很多的口服避孕药。炔诺酮的 17 -羟基醋酸酯及庚酸酯为炔诺酮的前药，由于在分子中引入了长链脂肪酸酯可以延效。五甾体避孕药此种分题方法有些混乱，由于前述的避孕药大局部为甾体避孕药，且下述的左炔诺孕酮为炔诺酮的衍生物。为了便于学习，只好按书上的编排。左炔诺孕酮 LevonorgestrelOHCCHOLevonorgestrel 的化

15、学构造特点除了C-13 是乙基取代外其他均与炔诺酮的化学构造完全一样，其孕激素活性比炔诺酮大。六抗孕激素抗孕激素作用的靶部位是孕激素受体，目前主要用于抗早孕，也有些抗孕激素药物用于乳腺癌的治疗。米非司酮 MifepristoneNOHCCHOMifepristone 的制造与抗雌激素药物的觉察是有联系的，他莫昔芬及其它的抗雌激素化合物具有三苯乙烯基的构造，其构造中的双键不同碳上连接的 2 个苯环相当于甾体激素分子中的A 环和 D 环，他莫昔芬中的第三个环所处位置相当于甾体母核中的侧的 C-11 位，这种构造特点对抗激素作用极为重要。米非司酮是孕激素拮抗剂，竞争性地作用于黄体酮受体和糖皮质激素受

16、体而具有抗孕激素和抗皮质激素地作用。七肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素按其生理作用特点分为盐皮质激素Mineralcorticoids和糖皮质激素Glucocorticoids，前者主要调整机体水、盐代谢和维持电介质平衡，本身的临床用途不确 切，其代谢拮抗物作为利尿剂在利尿药中介绍。后者主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育有亲热关系，是一类重要药物。糖皮质激素有极广泛的、效果格外明显的临床用途。糖皮质激素化学构造修饰的主要目的为如何将糖、盐两种活性分开，以削减副作用。氢化可的松 HydrocortisoneOOHHOOHO氢化可的松的化学构造可以看成是黄体酮的衍生物，是黄体酮的 11 ，17 ，2

17、1三羟基取代物。氢化可的松是皮质激素类药物的根本活性构造。通过构效关系的争论，找到了一些专 一性号，副作用完可能小的药物，取得满足的效果。1. c-21 位的修饰 氢化可的松分子中的 3 个羟基用常规方法进展酯化时，只有 C-21 羟基能被酯化，C-11 羟基因C-10 及 C-18 角甲基的位阻、C-17 羟基因侧链的位阻均不能形成酯。所以氢化可的松只有 C-21 酯衍生物醋酸氢化可的松，为氢化可的松的前药，作用双键延长及稳定性增加C-20 羰基的吸电子作用，C-21 位羟基易氧化。为了制成水溶液供注射用氢化可的松可制成琥珀酸酯钠或磷酸酯钠。C-21 位的修饰不转变糖皮质激素的活性。2. C

18、-1 的修饰 以醋酸氢化可的松位先导化合物，在A 环 1，2 位引入双键得到醋酸氢化泼尼松Hydroprednisone Acetate，抗炎活性比氢化可的松大 4 倍，而钠潴留作用不变。3. 有关C-6、C-9 及 C-17 的修饰在下述醋酸地塞米松中介绍。醋酸地塞米松 Dexamethasone AcetateoOoHOOHCH3FODexamethasone Acetate 有明显地构造特点，在孕甾烷地母核上，几乎在可能被取代的位置上都引入了取代基。如 C-1,2 及 C4,5 的双键，C-3 的酮基，C-9 的氟，C-11 、C-17羟基及 C-21 羟基酯化，C-16 甲基取代，本品

19、为C-16 甲基C-16 甲基取代为倍他米松。Dexamethasone Acetate 是目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素，而盐皮质激素活性副作用大为减弱。化学化工学院理论课教案教学根本内容主要参考文献:1. 郑虎主编.药物化学第 5 版，北京：人民卫生出版社，2023 主2.药物化学教学课件，华西医科大学视听教育中心，2023 要3.药物化学统编教材第三版，人民卫生出版社参4方舟子，科学成就安康，北京：华出版社，2023考5郭宗儒，药物化学总论，北京：中国医药科技出版社，2023书本次作业课外思考题不交作业作业及课外训练可以是以下 1 项或假设干项：课1、课后自我总结分析：指对教师本次课堂教学的分析或总结，既包括对课程后教学中学问的科学性、完整性及学术观点的分析总结，还包括对教学过程、学生 小学习效果等状况的分析评价，为以后的教学供给阅历和素材。结2、课后小结：可以依据状况需要，随着备课、授课进程写入此教案，3、课后说明：说明本次课堂教学过程中消灭的问题，或以后应当留意的问题。