第四章循环系统药物优秀PPT.ppt

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1、第四章 循环系统药物Circulatory System Agents分 类疾病n n强心药n n抗心绞痛药n n抗心律失常药n n抗高血压药n n降血脂药n n抗血栓药n n作用于离子通道n n作用于受体和有关递质n n作用于酶 分 类作用机制第一节-受体阻滞剂-Adrenergic Block Agentsn n 1.非选择性-受体阻滞剂：对1和2 n n 受体产生相像幅度的拮抗作用n n n n 2.选择性-受体阻滞剂：无支气管收的 n n 副作用（美 托洛尔）n n 3.非典型-受体阻滞剂n n n n -受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类 激烈剂激烈剂激烈剂激烈剂 拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂

2、 11：收收收收缩缩缩缩血血血血管管管管平平平平滑滑滑滑肌肌肌肌 升升升升压压压压和和和和抗抗抗抗休休休休克克克克 改改改改善善善善微微微微循循循循 环环环环，降压降压降压降压 增加心肌收缩力增加心肌收缩力增加心肌收缩力增加心肌收缩力 抑制血管活动抑制血管活动抑制血管活动抑制血管活动 2 2 抑制去甲肾上腺素的释放抑制去甲肾上腺素的释放抑制去甲肾上腺素的释放抑制去甲肾上腺素的释放 降压降压降压降压 削减去甲肾上腺素更新削减去甲肾上腺素更新削减去甲肾上腺素更新削减去甲肾上腺素更新 使血小板聚集使血小板聚集使血小板聚集使血小板聚集 11：增增增增加加加加心心心心肌肌肌肌收收收收缩缩缩缩力力力力 强

3、强强强心心心心、抗抗抗抗休休休休克克克克 抗抗抗抗心心心心绞绞绞绞痛痛痛痛、降压降压降压降压 扩扩扩扩张张张张冠冠冠冠状状状状动动动动脉脉脉脉和和和和松松松松弛弛弛弛肠肠肠肠肌肌肌肌 抗抗抗抗心心心心律律律律失常失常失常失常 2 2：扩张血管和支气管：扩张血管和支气管：扩张血管和支气管：扩张血管和支气管 平平平平 喘、预防早产喘、预防早产喘、预防早产喘、预防早产 并使子宫肌松弛并使子宫肌松弛并使子宫肌松弛并使子宫肌松弛 改善微循改善微循改善微循改善微循 环环环环（一）非选择性-受体阻滞剂n n本世纪药学进展的里程碑之一n n广泛应用 心绞痛、心率失常、高血压 盐酸普萘洛尔Propranolol

4、 Hydrochloride结构特点结构特点n n取代芳环取代芳环n n氧代丙醇（仲醇）氧代丙醇（仲醇）n n异丙氨基异丙氨基n nS S构型，左旋体构型，左旋体 药用外消旋体药用外消旋体发发 现现发发 现现n n异丙肾上腺素（IsoprenalineIsoprenaline）n n第一个-受体阻滞剂二氯特诺（DichloroisoproterenalDichloroisoproterenal，DCIDCI ）在高浓度时能阻断肾上腺素激烈剂引起的心脏兴奋和四周血管扩张，而不影响其它血管收缩作用，但由于DCI有较强的内源性肾上腺素样活性而未曾用于临床。n n丙萘洛尔n n 动物试验发觉有致癌倾向

5、n n引入一个氧亚甲基n n 普萘洛尔（二）选择性（二）选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂 -受体阻滞剂用于治疗心率失常和高血压受体阻滞剂用于治疗心率失常和高血压时可发生支气管痉挛，并延长血糖的复原，时可发生支气管痉挛，并延长血糖的复原，使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制。使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制。相识到相识到1和和2受体亚型分布和生理功能的不同受体亚型分布和生理功能的不同后，起先发展有选择性作用于后，起先发展有选择性作用于1受体的药物。受体的药物。（普拉洛尔）（普拉洛尔）酒酒石石酸酸美美托托落落尔尔（Metoprolol Tartrate）白色、无溴的结晶性粉末，固体及溶液均较稳定。

6、比比索索洛洛尔尔（Bisoprolol）是特异性最高的1受体阻断剂之一，为长效药，对胰腺受体抑制较轻，因此对伴有糖尿病的高血压患者更有利 Atenolol和 Metoprolol是目前世界上应用最广的-受体阻滞剂。（三）非典型（三）非典型（三）非典型（三）非典型-受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂 单纯的单纯的单纯的单纯的-受体阻滞剂血流淌力学效应使外周血管阻受体阻滞剂血流淌力学效应使外周血管阻受体阻滞剂血流淌力学效应使外周血管阻受体阻滞剂血流淌力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产力增高，致使肢端循环发生障碍，在

7、治疗高血压时产力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生拮抗，所以兼有扩张血管的生拮抗，所以兼有扩张血管的生拮抗，所以兼有扩张血管的生拮抗，所以兼有扩张血管的受体阻滞作用更加优受体阻滞作用更加优受体阻滞作用更加优受体阻滞作用更加优越。越。越。越。拉贝洛尔Labetalol水杨酰胺的衍生物,也属于苯乙醇胺类，结构中有两个手性中心，应有4个旋光异构体。SR构型为1受体阻断剂，RR构型为-受体阻滞剂，药用为其消旋体。其次节 钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers 抗心律失常药的分类(Vaughan Williams分类法)分分分分类类类类典型典型典型典型药药药药物物物物

8、作用作用作用作用I I I IA A A A、奎尼丁、普奎尼丁、普奎尼丁、普奎尼丁、普鲁鲁鲁鲁卡因胺、丙卡因胺、丙卡因胺、丙卡因胺、丙吡胺吡胺吡胺吡胺降低去极化最大速率，延降低去极化最大速率，延降低去极化最大速率，延降低去极化最大速率，延长动长动长动长动作作作作电电电电位位位位时间时间时间时间I I I IB B B B利多卡因、妥卡尼、美西利多卡因、妥卡尼、美西利多卡因、妥卡尼、美西利多卡因、妥卡尼、美西律律律律降低去极化最大通量，降低去极化最大通量，降低去极化最大通量，降低去极化最大通量，缩缩缩缩短短短短动动动动作作作作电电电电位位位位时间时间时间时间I I I IC C C C氟尼卡氟尼

9、卡氟尼卡氟尼卡降低去极化最大速率，降低去极化最大速率，降低去极化最大速率，降低去极化最大速率，对动对动对动对动作作作作电电电电位位位位时间时间时间时间无影无影无影无影响响响响普普普普萘萘萘萘洛洛洛洛尔尔尔尔抑制交感神抑制交感神抑制交感神抑制交感神经经经经活性活性活性活性IIIIIIIIIIII胺碘胺碘胺碘胺碘酮酮酮酮、托西溴、托西溴、托西溴、托西溴苄苄苄苄胺、索胺、索胺、索胺、索他洛他洛他洛他洛尔尔尔尔抑制抑制抑制抑制钾钾钾钾离子外流，延离子外流，延离子外流，延离子外流，延长长长长心肌心肌心肌心肌动动动动作作作作电电电电位位位位时时时时程程程程维维维维拉帕米拉帕米拉帕米拉帕米抑制抑制抑制抑制钙

10、钙钙钙离子离子离子离子缓缓缓缓慢内流慢内流慢内流慢内流 钙通道阻滞剂（钙通道阻滞剂（Calcium Channel BlockersCalcium Channel Blockers）是在通道水平）是在通道水平上选择性的阻滞上选择性的阻滞Ca2+Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，削减细胞内削减细胞内Ca2+Ca2+浓度的药物浓度的药物,亦称钙离子拮抗剂（亦称钙离子拮抗剂（Calcium Calcium AntagonistsAntagonists）。钙离子通道阻滞剂作为治疗心血管系统药物）。钙离子通道阻滞剂作为治疗心血管系统药物的运用是重大发觉，不但在治

11、疗上具有重大价值，并且推的运用是重大发觉，不但在治疗上具有重大价值，并且推动了离子通道作为一个新的药物靶点深化的基础及应用探动了离子通道作为一个新的药物靶点深化的基础及应用探讨，具有划时代的意义。讨，具有划时代的意义。细胞内钙离子对细胞有极重要的生理功能，它是重要的细胞内钙离子对细胞有极重要的生理功能，它是重要的细胞内其次信使，调整很多细胞反应和活动。细胞内其次信使，调整很多细胞反应和活动。Ca2+Ca2+作为其次信使可参与神经递质释放、肌肉收缩、腺作为其次信使可参与神经递质释放、肌肉收缩、腺体分泌及血小板激活等。体分泌及血小板激活等。特殊是对心血管系统的功能起到重要的作用。特殊是对心血管系统

12、的功能起到重要的作用。Ca2+Ca2+是心肌和血管平滑肌兴奋是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关收缩偶联中的关键物质，钙拮抗剂可抑制细胞外键物质，钙拮抗剂可抑制细胞外Ca2+Ca2+内流，降低内流，降低细胞内细胞内Ca2+Ca2+浓度，从而抑制了浓度，从而抑制了Ca2+Ca2+调整的细胞功调整的细胞功能，故主要可对心血管方面产生影响。可导致心能，故主要可对心血管方面产生影响。可导致心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量削减，同时肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量削减，同时血管松弛，外周血管阻力下降，血压降低，因而血管松弛，外周血管阻力下降，血压降低，因而削减心肌作功量和耗氧量，对血小板聚集和释放削减

13、心肌作功量和耗氧量，对血小板聚集和释放也有确定的抑制作用，在较大剂量时还能抑制兴也有确定的抑制作用，在较大剂量时还能抑制兴奋奋分泌偶联过程而影响一些激素（如胰岛素、分泌偶联过程而影响一些激素（如胰岛素、促肾上腺皮质激素等）的分泌。促肾上腺皮质激素等）的分泌。钙拮抗剂的作用机制在于它可与钙拮抗剂的作用机制在于它可与Ca2+Ca2+通道的通道的特异部位（受体或位点）相结合而影响特异部位（受体或位点）相结合而影响Ca2+Ca2+经通经通道的内流。道的内流。钙拮抗剂在临床上的用途：心脏和血管系统疾病，钙拮抗剂在临床上的用途：心脏和血管系统疾病，如心律失常、高血压、心肌缺血性疾病（冠心病、心如心律失常、

14、高血压、心肌缺血性疾病（冠心病、心绞痛）；脑血管性疾病；慢性心功能不全等。绞痛）；脑血管性疾病；慢性心功能不全等。按按WHOWHO分类：分类：选择性钙通道阻滞剂：选择性钙通道阻滞剂：芳烷胺类芳烷胺类(Aralkylamine derivatives)(Aralkylamine derivatives)，如维拉帕米，如维拉帕米 （VerapamilVerapamil）二氢吡啶类二氢吡啶类(Dhydropyridines)(Dhydropyridines)，如硝苯地平（，如硝苯地平（NifedipineNifedipine）苯并硫氮类（苯并硫氮类（Benzothiazepine derivativ

15、esBenzothiazepine derivatives），如地尔硫卓），如地尔硫卓 （DiltiazemDiltiazem）非选择性钙通道阻滞剂：氟桂利非选择性钙通道阻滞剂：氟桂利嗪类；普尼拉明类。嗪类；普尼拉明类。（一）硝苯地平 Nifedipine化学名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 二氢吡啶类目前临床上特异性最高、作用最强的一类钙拮抗剂，已经上市的不下30种，Nifedipine是第一代DHP类的代表药物，临床适用于预防和治疗冠心病、心绞痛及抗高血压等。其具有抑制Ca2+内流作用，能松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，因此

16、特殊适用于冠状动脉痉挛所致的心绞痛。还可提高心肌对缺血的耐受性，同时能扩张四周小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降。没有一般的血管扩张剂常有的水钠潴留和浮肿等不良反应。1 1、理化性质、理化性质 Nifedipine Nifedipine黄色结晶性粉末；无臭，无味；不溶于黄色结晶性粉末；无臭，无味；不溶于水，易溶于丙酮或氯仿等。水，易溶于丙酮或氯仿等。化学性质表现为易氧化，在光和氧化剂存在下分别化学性质表现为易氧化，在光和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物，故在生产、运用及贮存中，生成两种降解氧化产物，故在生产、运用及贮存中，应留意遮光。应留意遮光。光。3 3、化学合成、化学合成 Nif

17、edipine Nifedipine结构中含有一个对称二氢吡啶衍生物部结构中含有一个对称二氢吡啶衍生物部分，所以以醛、二分子分，所以以醛、二分子二羰基化合物和氨为原料，二羰基化合物和氨为原料，这种方法叫这种方法叫HantzschHantzsch法。法。Hantzsch法适用于制备对称取代的吡啶衍生物，由于接受二分子二羰基化合物，使杂环上的取代基位置对称性，醛基碳原子则变成吡啶环上碳原子。本法的反应条件限制极为重要。尤其是醛的用量不能过量，因为过量醛的存在可作为氧化剂，氧化二氢吡啶衍生物为吡啶衍生物。4 4、构效关系、构效关系1）二氢吡啶环为活性必需，如变成吡啶环或六氢吡啶环则活性小，环上氮不被

18、取代时活性最佳。（2）甲酸甲酯为活性必需，若为乙酰基或氰基则活性下降。若为硝基则激活钙通道。（3）4-取代基与活性关系依次为H甲基环烷基顺式dl-顺式l反式dl-体，冠状扩张作用对d-Cis异构体具立体选择性，临床仅用其d-Cis异构体。Diltiazem是一个高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用，特殊是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强的扩张作用，所以临床上用于治疗高血压和各种缺血性心脏病。如遇用硝酸酯和/或阻断剂不能限制的心绞痛状态，单服或加服本品可见显著效果。1 1、代谢、代谢 Diltiazem Diltiazem口服吸取快速完全，但有较高的首过效应，导致生物口服吸取快速完全，但有较高

19、的首过效应，导致生物利用度下降，大约为利用度下降，大约为25%25%60%60%左右，体内有效期为左右，体内有效期为6 68h,Diltiazem8h,Diltiazem经肝肠经肝肠循环，主要代谢途径为脱乙酰基、脱循环，主要代谢途径为脱乙酰基、脱N-N-甲基和脱甲基和脱O-O-甲基化。甲基化。2 2、构效关系、构效关系 以甲基、甲氧基取代具较高活性，增加甲氧基数目，活性大大减小，以氯原子或羟基取代则活性极小或无活性氯原子取代活性减小未取代无活性，叔胺才具活性，仲胺和季胺无活性以酰氧基或烷基取代活性高，尤以乙酰氧基或乙氧羰基活性最高延长碳链长度活性降低以甲基取代活性最高（三）盐酸维拉帕米（Ver

20、apamil Hydrochloride）Verapamil是在对罂粟碱进行结构改造中发觉的，临床用于治疗心绞痛、心律失常及高血压。长期服用对肝和造血系统无影响，但可抑制心肌，诱发心衰。Verapamil为手性化合物，有不对称中心，右旋异构体比左旋异构体具超过数量级的强大钙通道阻滞作用。其左旋体是室性心动过速病人的首选药物，右旋体用于治疗心绞痛。本品化学稳定性好，但其甲醇水溶液经紫外线照射2h降解50%。第三节 钠、钾通道阻滞剂Sodium and Potassium Channels Blockers 一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂 钠通道阻滞剂的作用机制主要是抑制钠通道阻滞剂的作用机制主

21、要是抑制Na+Na+通过心肌通过心肌细胞膜内流，使膜反应性降低（抑制心脏细胞的动作细胞膜内流，使膜反应性降低（抑制心脏细胞的动作电位及超射幅度，使其传导速度减慢，延长有效不应电位及超射幅度，使其传导速度减慢，延长有效不应期。所以也称膜稳定剂或快通道阻滞剂）。期。所以也称膜稳定剂或快通道阻滞剂）。钠通道阻滞剂为一类抗心律失常药。心律失常是钠通道阻滞剂为一类抗心律失常药。心律失常是心动规律和频率的异样，此时心房心室正常激活和运心动规律和频率的异样，此时心房心室正常激活和运动依次发生障碍，是严峻的心脏疾病。抗心律失常药动依次发生障碍，是严峻的心脏疾病。抗心律失常药可粗分为两大类：治疗快速心律失常和缓

22、慢心律失常可粗分为两大类：治疗快速心律失常和缓慢心律失常的药物。的药物。（一）（一）IaIa类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂硫酸奎尼丁（硫酸奎尼丁（硫酸奎尼丁（硫酸奎尼丁（QuinidineQuinidineSulfateSulfate）Quinidine是最早发觉并用于临床的Ia类抗心律失常药，主要用于治疗阵发性心动过速、心房抖动和早搏等。结构特点：结构特点：（1 1）喹啉环通过一个羟甲基连接到奎核碱环的）喹啉环通过一个羟甲基连接到奎核碱环的8 8位上；位上；（2 2）奎核碱环）奎核碱环3 3位上连有一个乙烯基；位上连有一个乙烯基；（3 3）喹啉环）喹啉环6 6位上连有一个甲氧基；位上连有一个甲

23、氧基；（4 4）3 3，4 4，8 8，9 9位位C C原子是手性原子是手性C C原子，其构型分别是原子，其构型分别是 3R 3R，4S4S，8R8R，9S9S，为右旋体。，为右旋体。性质特点：性质特点：Quinine Quinine游离碱为白色无定形粉末，分子中含游离碱为白色无定形粉末，分子中含2 2个个NN原子，原子，为二元碱，奎核碱叔为二元碱，奎核碱叔NN原子碱性较强，可成盐。原子碱性较强，可成盐。Quinidine Sulfate Quinidine Sulfate在稀水溶液中产生蓝色荧光。在稀水溶液中产生蓝色荧光。Quinidine Sulfate Quinidine Sulfate

24、可产生典型的绿奎宁反应，即在可产生典型的绿奎宁反应，即在1 1滴样滴样品水溶液中假如品水溶液中假如1 1滴溴水混匀，当溴的橙色消逝而溶液变滴溴水混匀，当溴的橙色消逝而溶液变黄时，在加入过量的氨溶液后生成二氢吲哚胺铵盐，呈翠黄时，在加入过量的氨溶液后生成二氢吲哚胺铵盐，呈翠绿色，此为奎宁生物碱的特征鉴定反应。绿色，此为奎宁生物碱的特征鉴定反应。QuinidineQuinidine常用其硫酸盐、盐酸盐、葡萄糖酸盐及常用其硫酸盐、盐酸盐、葡萄糖酸盐及聚半乳糖醛酸盐等，硫酸盐水溶度小，只适于制作片聚半乳糖醛酸盐等，硫酸盐水溶度小，只适于制作片剂，盐酸盐的注射部位易引起局部炎症，现已少用。剂，盐酸盐的注

25、射部位易引起局部炎症，现已少用。惟葡萄糖酸盐水溶性大，稳定性好，刺激性小。惟葡萄糖酸盐水溶性大，稳定性好，刺激性小。Quinidine Quinidine是一种从金鸡纳树皮中提取出来的生物是一种从金鸡纳树皮中提取出来的生物碱，同时提取出来的还有奎宁，两者为非对映异构碱，同时提取出来的还有奎宁，两者为非对映异构体，具抗疟作用，体，具抗疟作用，19141914年发觉年发觉QuinineQuinine有抗心律失常有抗心律失常作用，在探讨一系列与作用，在探讨一系列与QuinineQuinine有关的生物碱后发觉有关的生物碱后发觉QuinidineQuinidine是一个较好的药物。临床上用的是一个较好

26、的药物。临床上用的Ia Ia类还有普类还有普鲁卡因胺（鲁卡因胺（ProcainamideProcainamide）作用与奎尼丁相像，但更）作用与奎尼丁相像，但更平安，可口服或注射给药。丙吡胺（平安，可口服或注射给药。丙吡胺（DisopyramideDisopyramide）为广谱抗心律失常药，作用与用途与为广谱抗心律失常药，作用与用途与QuinidineQuinidine相像，相像，对某些对某些QuinidineQuinidine无效的病例亦有效，副作用小，故无效的病例亦有效，副作用小，故认为可替代认为可替代QuinidineQuinidine与与ProcainamideProcainamid

27、e。（二）（二）IbIb类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂 临床常用的药物有利多卡因（临床常用的药物有利多卡因（LidocaineLidocaine）、妥卡）、妥卡尼（尼（TocainideTocainide）、以及美西律（）、以及美西律（MexiletineMexiletine）等。）等。为一局麻药，可用于治疗各种室性心律失常，是一个平安有效的药物。口服易被肝脏破坏，一般静脉注射给药。口服有效，用于治疗室性早搏，无明显负性肌力作用。盐酸美西律（盐酸美西律（盐酸美西律（盐酸美西律（Mexiletine HydrochlorideMexiletine Hydrochloride）分子中有手性分子中有手

28、性C C原子，药用原子，药用外消旋化合物。外消旋化合物。本品具烃胺结构，水溶液加碘试液生成棕红色复盐沉淀。本品具烃胺结构，水溶液加碘试液生成棕红色复盐沉淀。Mexiletine Hydrochloride为含氮有机物，可与四苯硼钠反应生成白色沉淀。本品原是一个局麻药和抗惊厥药，1972年发觉它有抗心律失常作用。适用于室性心律失常，尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所引起者，可口服。（三）（三）IcIc类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂 此类药物有恩卡尼（此类药物有恩卡尼（EncainideEncainide）适用于持续）适用于持续性心动过速，亦用于有症状的非持续性室性心性心动过速，亦用于有症状的非

29、持续性室性心动过速及频发室性早搏患者。氟卡尼动过速及频发室性早搏患者。氟卡尼（FlecainideFlecainide）是目前已知作用最强的抗心律失）是目前已知作用最强的抗心律失常药物，有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用，常药物，有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用，用于抑制和限制室性和室上性心律失常。口服用于抑制和限制室性和室上性心律失常。口服后在胃肠道能快速吸取，生物利用度达到后在胃肠道能快速吸取，生物利用度达到85%85%90%90%，具有良好耐受性，但有潜在致心律失，具有良好耐受性，但有潜在致心律失常作用。常作用。普罗帕酮（Propafenone）对心肌传导细胞有局麻作用和膜稳定作用，还有确

30、定程度的阻滞活性和钙拮抗活性，适用于室性和室上性心律失常。口服吸取完全，肝内快速代谢，本品可平安地与Quinidine或Procainamide并用，耐受性良好。二、钾通道阻滞剂 钾通道是最为困难的一类离子通道，广泛分布于各类组织细胞中。钾通道阻滞剂又称为延长动作电位时程药或复极化抑制药，是属于Vaughan Williams抗心律失常药分类法中的第类抗心律失常药。目前认为第类药物对APD（动作电位时程）延长效应主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用。这类药物的作用原理是选择性作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电位的时程，即二期（平台）延长。盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮Amiodar

31、one HydrochlorideAmiodarone Hydrochloride固态Amiodarone Hydrochloride应避光保存，水溶液可发生不同程度的降解，在有机溶剂中更稳定。分子中具有羰基结构，可与2，4-二硝基苯肼反应，生成黄色的胺碘酮-2，4-二硝基苯腙沉淀。本品与硫酸共热，有紫色的碘蒸气产生。主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时间和有效不应期。本品还有抗抖动作用。主要用于室性和室上性心动过速和早搏、阵发性心房扑动和抖动等，作用长久且平安，但由于含碘久用可影响甲状腺功能。血管惊惶素转化酶抑制剂及血管惊惶素受体拮抗剂 Angiotensin Convertin

32、g Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Antagonists 肾肾 素素 血血 管管 惊惊 惶惶 素素 醛醛 固固 酮酮 系系 统统（Renin-Renin-angiotensin-aldosterone angiotensin-aldosterone systemsystem，RASRAS或或RAASRAAS）对对血血压压调调整整有有重重要要影影响响，在在不不同同阶阶段段抑抑制制或或阻阻断断某某些些活活性性物物质质都都可可达达降降压压目目的的。血血管管惊惊惶惶素素转转化化酶酶是是体体内内调调整整血血压压的的RASRAS的的关关键键酶酶，肾肾

33、素素是是一一种种蛋蛋白白水水解解酶酶，肾肾素素对对底底物物的的 要要 求求 极极 严严，只只 作作 用用 于于 血血 管管 惊惊 惶惶 素素 原原（AngiotensinogenAngiotensinogen）。）。AngiotensinogenAngiotensinogen为为一一种种糖糖蛋蛋白白，经经肾肾素素作作用用后后裂裂说说明明放放出出血血管管惊惊惶惶素素是是一一个个无无活活性性的的多多肽肽，但但经经血血管管惊惊惶惶素素转转化化酶酶（Angiotensin Angiotensin Converting Converting EnzymeEnzyme）酶酶 解解，得得 到到 八八 肽肽

34、的的 血血 管管 惊惊 惶惶 素素。血血 管管 惊惊 惶惶 素素（AngAng）是是一一种种具具有有猛猛烈烈的的收收缩缩外外周周小小动动脉脉的的作作用用，还还可可促促进进肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素的的合合成成和和分分泌泌醛醛固固酮酮，引引发发进进一步重吸取钠离子和水，增加了血容量，导致血压上升。一步重吸取钠离子和水，增加了血容量，导致血压上升。ACEI可抑制ACE，使Ang合成受阻，内源性Ang削减，导致血管舒张，血压下降；而Ang受体拮抗剂可阻滞Ang的生理作用，同样使血管扩张，血压下降。一一、血血管管惊惊惶惶素素转转化化酶酶抑抑制制剂剂 （Angiotensin Angiotensin

35、Converting Enzyme InhibitorsConverting Enzyme Inhibitors，ACEIACEI）ACEI ACEI与其他降压药相比，具有以下特点：与其他降压药相比，具有以下特点：（1 1）适适用用于于各各型型高高血血压压，在在降降压压的的同同时时不不伴伴有有反反射射性性心率加快。心率加快。（2 2）长期服用不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。）长期服用不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。（3 3）可可防防止止和和逆逆转转高高血血压压患患者者血血管管壁壁的的增增厚厚和和心心肌肌细细胞增生肥大，可发挥干脆及间接的心脏爱护作用。胞增生肥大，可发挥干脆及间接的心脏爱护作用。

36、ACEI ACEI能使血管舒张、血压下降的作用机制为：能使血管舒张、血压下降的作用机制为：（1 1）抑抑制制ACEACE，即即抑抑制制AngAng的的生生成成而而引引起起作作用用，对对血血管、肾有干脆影响。管、肾有干脆影响。（2 2）通通过过抑抑制制交交感感神神经经系系统统及及醛醛固固酮酮分分泌泌而而发发生生间间接接作用。作用。（3 3）削减缓激肽的降解。）削减缓激肽的降解。卡托普利Captopril 1-(2S)-2-1-(2S)-2-甲基甲基-3-3-巯巯基基-1-1-氧代丙基氧代丙基-L-L-脯氨酸脯氨酸CaptoprilCaptopril具具有有酸酸性性，结结晶晶固固体体稳稳定定好好，

37、水水溶溶液液则则发发生生氧氧化化反反应应，能能过过巯巯基基双双分分子子键键合合成成为为二二硫硫化化物物，在猛烈条件下，在猛烈条件下，酰酰胺也可水解胺也可水解1 1、构效关系、构效关系 ACEI ACEI是一是一类进类进展展较较快快的抗高血的抗高血压药压药物，最初用物，最初用于于临临床的是替普床的是替普罗肽罗肽（TeprotideTeprotide），），结结构构为为九九肽肽。（谷（谷色色脯脯精精脯脯谷谷亮亮脯脯-脯）脯）TeprotideTeprotide为为有效的抗高血有效的抗高血压药压药，但口服无效。，但口服无效。通通过过对对ACEACE的的探探讨讨，推推断断出出ACEACE有有一一Zn2

38、+Zn2+，用用对对Zn2+Zn2+亲亲和和力力大大的的功功能能团团取取代代羧羧基基。得得到到了了一一类类ACEIACEI巯巯基基烷烷酰酰基基脯脯氨氨酸酸对对ACEACE的的抑抑制制活活性性可可增大增大10001000倍。（倍。（CaptoprilCaptopril），活性超），活性超过过替普替普罗肽罗肽。（1 1）SHSH可可由由COOHCOOH替替代代，或或将将SHSH酯酯化化，使使其其提提高高活活性性，削削减减不不良良反反应应（CaptoprilCaptopril的的毒毒副副作作用用如如皮皮疹疹、嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞增增高高，味味觉觉丢丢失失及及蛋蛋白白尿尿的的副副作作用用，可可能能

39、都都与与其其结结构构中中的的SHSH有有关关）。苯苯丁丁酯酯脯脯氨氨酸酸用用羧羧基基替替代代巯巯基基，又又引引入入氨氨基基，同同时时增增加加疏疏水水性性。其其其其次次个个羧羧基基引引入入后后，影影响响了了口口服服吸吸取取，通通常常作作成成单单乙乙酯可改善口服吸取。如依那普利（酯可改善口服吸取。如依那普利（EnalaprilEnalapril）：）：Enalapril为一前药，体内水解游离出羧基，可选择性与活性中心亲和，是一种很强的ACEI（活性比Captopril强），皮疹及味觉丢失发生率较低。如再用赖氨酸取代如再用赖氨酸取代L-脯氨酸，则为赖诺普利脯氨酸，则为赖诺普利（Lisinopril）

40、（2 2）脯脯氨氨酸酸的的五五元元环环可可引引入入双双键键，使使成成平平面面环环，仍仍能能保保持持活活性性。脯脯氨氨酸酸的的2 2位位C C以以L-L-构构型型活活性性高高，D-D-构构型型活活性性低低，如如将将脯脯氨氨酸酸换换成成丙丙氨氨酸酸或或苯苯丙丙氨氨酸酸，活活性性可能更高。可能更高。（3 3）脯脯氨氨酸酸环环上上3 3位位引引入入亲亲酯酯取取代代基基，活活性性增增加加，延长作用时间。如福辛普利。延长作用时间。如福辛普利。口服吸取性好，活性强，服用后24h有效，不与血浆蛋白结合，不经肝代谢以原形经肾排泄。二、血管惊惶素二、血管惊惶素受体拮抗剂受体拮抗剂 (Angiotensin Rec

41、eptor Antagonists)(Angiotensin Receptor Antagonists)AA是是RASRAS发发挥挥作作用用的的活活性性物物质质，阻阻断断AA与与受受体结合就可阻断体结合就可阻断RASRAS的生物效应。的生物效应。现在已知血管惊惶素是由现在已知血管惊惶素是由AngAng受体介导的。受体介导的。AngAng受受体体有有两两种种亚亚型型：AT1AT1、AT2AT2。而而AngAng的的作作用用是是由由AT1AT1所所介介导导的的，AT1AT1受受体体在在体体内内分分布布广广泛泛，主主要要分分布布于于心心脏脏、血血管管、肾肾上上腺腺皮皮质质、肾肾脏脏以以及及心心血血管

42、管运运动动中中枢枢、垂垂体体等等，因因而而AngAng在在维维持持心心脏脏、血血管管、肾脏等功能方面具有重要的作用。肾脏等功能方面具有重要的作用。AngAng受受体体拮拮抗抗剂剂干干脆脆阻阻断断AngAng分分子子与与相相应应受受体的结合，达到抗高血压作用。体的结合，达到抗高血压作用。AT1AT1受受体体拮拮抗抗剂剂分分为为肽肽类类（沙沙拉拉新新，7070年年头头发发展展起起来来，价价格格昂昂贵贵，口口服服无无效效，不不能能在在临临床床上上推推广广）和非肽类（氯沙坦）和非肽类（氯沙坦）氯沙坦（氯沙坦（氯沙坦（氯沙坦（LosartanLosartanLosartanLosartan）化学名：化学

43、名：化学名：化学名：2-2-2-2-丁基丁基丁基丁基-4-4-4-4-氯氯氯氯-1-2-(1H-1-2-(1H-1-2-(1H-1-2-(1H-四唑四唑四唑四唑-5-5-5-5-基基基基)1,1-)1,1-)1,1-)1,1-联苯联苯联苯联苯-4-4-4-4基基基基 甲基甲基甲基甲基-1H-1H-1H-1H-咪唑咪唑咪唑咪唑-5-5-5-5-甲醇甲醇甲醇甲醇 第一个上市的血管惊惶素第一个上市的血管惊惶素第一个上市的血管惊惶素第一个上市的血管惊惶素受体拮抗剂，疗效与常用的受体拮抗剂，疗效与常用的受体拮抗剂，疗效与常用的受体拮抗剂，疗效与常用的ACEACEACEACE抑制剂相像，具有良好的抑制剂相

44、像，具有良好的抑制剂相像，具有良好的抑制剂相像，具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心抗高血压、抗心肌肥厚、抗心抗高血压、抗心肌肥厚、抗心抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰及利尿作用。衰及利尿作用。衰及利尿作用。衰及利尿作用。1976 1976 1976 1976年发觉年发觉年发觉年发觉1-1-1-1-苄基咪唑苄基咪唑苄基咪唑苄基咪唑-5-5-5-5-乙酸衍生物在体外能拮乙酸衍生物在体外能拮乙酸衍生物在体外能拮乙酸衍生物在体外能拮抗大鼠、兔动脉中分别出来的血管惊惶素抗大鼠、兔动脉中分别出来的血管惊惶素抗大鼠、兔动脉中分别出来的血管惊惶素抗大鼠、兔动脉中分别出来的血管惊惶素的受体，作用的受体，作用的受体

45、，作用的受体，作用虽然很弱，却有很高的选择性，若要与受体发生更好的亲虽然很弱，却有很高的选择性，若要与受体发生更好的亲虽然很弱，却有很高的选择性，若要与受体发生更好的亲虽然很弱，却有很高的选择性，若要与受体发生更好的亲和性，还需依据底物分子的结构构象进行改造。和性，还需依据底物分子的结构构象进行改造。和性，还需依据底物分子的结构构象进行改造。和性，还需依据底物分子的结构构象进行改造。构效关系：构效关系：体积大，电负性高的亲酯性基团以能形成氢键的小基团为佳，如醇、醛、酸应是酸性基团，酸性越强，活性越高，位于邻位则有口服活性，若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基，如CN、CF3等邻位有取代基活性下降

46、必须是3-4个碳原子的正烷烃基，分支烷烃、环烷烃、芳环均降低活性第五节 NO供体药物NO Donor Drugs NONO信信使使分分子子又又称称内内皮皮舒舒张张因因子子（EDRFEDRF）。NONO在在多个系多个系统统多种多种细细胞内具有广泛的生理功能。胞内具有广泛的生理功能。在在心心血血管管系系统统，NONO是是具具有有多多种种作作用用的的细细胞胞信信使使，在在维维持持血血管管张张力力、血血压压及及血血流流淌淌力力学学方方面面起起着着重重要要的的作作用，可松弛血管平滑肌，用，可松弛血管平滑肌，扩张扩张血管。血管。在在免免疫疫系系统统，NONO既既是是白白细细胞胞、淋淋巴巴细细胞胞、巨巨噬噬

47、细细胞胞的的效效应应分分子子，也也是是他他们们的的调调整整分分子子，在在生生理理状状况况下下，NONO作作为细为细胞毒性分子胞毒性分子杀灭杀灭入侵的微生物和入侵的微生物和肿肿瘤瘤细细胞。胞。在在中中枢枢神神经经系系统统，NONO作作为为一一种种信信息息物物质质起起重重要要作作用用，参参与与细细胞胞内内的的很很多多生生理理功功能能，它它可可能能作作为为一一种种长长时时程程抑抑制制效效应应。NONO还还可可能能参参与与动动物物的的学学习习、记记忆忆过过程程，参参与与神神经经递递质质释释放放的的调调整整、脑脑血血流流的的调调整整以以及及痛痛觉觉的的调调制等。制等。在在外外周周神神经经系系统统，NON

48、O可可能能是是非非肾肾上上腺腺素素能能、非非胆胆碱碱能能神神经经递递质质或或介介质质，参参与与胃胃肠肠功功能能调调整整，如如括括约约肌肌部部位的开放、胃肠下段蠕动的松弛以及胃的容受性扩张。位的开放、胃肠下段蠕动的松弛以及胃的容受性扩张。NONO供供体体药药物物即即可可和和细细胞胞中中的的巯巯基基形形成成不不稳稳定定的的S-S-亚亚硝硝基基硫硫化化合合物物，进进而而分分解解成成不不稳稳定定的的有有确确定定酯酯溶溶性的性的NONO分子（外源性的分子（外源性的NONO分子）。分子）。硝酸甘油硝酸甘油 Nitroglycerin 化学名：化学名：1 1，2 2，3-3-丙三醇三硝酸酯。丙三醇三硝酸酯。

49、为为防防治治、治治疗疗心心绞绞痛痛的的药药物物，有有机机硝硝酸酸酯酯类类是是经经典典的的血血管管扩扩张张药药，包包括括有有机机硝硝酸酸酯酯类类和和有有机机亚亚硝硝酸酸酯酯类类以及亚硝酸硫醇酯等。以及亚硝酸硫醇酯等。NitroglycerinNitroglycerin为为舌舌下下含含服服药药，约约2-52-5minmin即即发发挥挥作作用用，作用大，约维持作用大，约维持3030minmin。1 1、理化性质：理化性质：Nitroglycerin Nitroglycerin为淡黄色、无臭、带甜味的油状液体。为淡黄色、无臭、带甜味的油状液体。NitroglycerinNitroglycerin在在中

50、中性性和和弱弱酸酸性性条条件件下下相相对对稳稳定定，在在碱碱性性条条件件下下迅迅即即水水解解，由由于于碱碱水水解解的的机机制制和和途途径径不不同同，其产物分别为其产物分别为（1 1）亲核取代（）亲核取代（SNSN2 2）反应生成相应的醇。反应生成相应的醇。（2）氢消退反应（E2）生成烯类化合物：（3）氢消退反应（ECO2）生成相应的醛：（4 4）加加入入KOHKOH试试液液加加热热生生成成甘甘油油，加加入入硫硫酸酸氢氢钾钾加加热热生成恶臭的丙烯醛气体，可作为鉴别反应生成恶臭的丙烯醛气体，可作为鉴别反应2、代谢 目前对催化硝酸酯类进行生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清晰，有人认为，单硝酸基分子