诊断试验设计与循证评价优秀PPT.ppt

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1、一一.诊断试验（诊断试验（diagnostic test）是对疾病进行诊断的试验方法。包括试验室检查，各种物理诊断如各种影像诊断（X线诊断、CT、磁共振成像）、超声诊断以及放射性核素检查、纤维内窥镜、电镜等方法。诊断试验评价的意义诊断试验评价的意义应用流行病学的方法对新的诊断试验进行评应用流行病学的方法对新的诊断试验进行评价探讨，将有助于临床医师正确选用各种诊价探讨，将有助于临床医师正确选用各种诊断试验，科学地说明诊断试验的各种结果，断试验，科学地说明诊断试验的各种结果，从而提高诊断水平。从而提高诊断水平。二二.诊断试验探讨的设计原则诊断试验探讨的设计原则确定“金标准”选择探讨对象样本含量的估

2、计诊断试验临界值的制定盲法比较诊断试验与金标准的结果（一）金标准（一）金标准（gold standardgold standard）是指当前临床医学界公认的诊断疾病的最牢靠的是指当前临床医学界公认的诊断疾病的最牢靠的方法。也称为标准诊断。方法。也称为标准诊断。通常包括：活检、手术发觉、微生物培育、尸检、通常包括：活检、手术发觉、微生物培育、尸检、特殊检查和影像诊断，以及长期随访的结果。特殊检查和影像诊断，以及长期随访的结果。关于金标准关于金标准可正确区分可正确区分“有病有病”或或“无病无病”。当新试验事实上更优于传统当新试验事实上更优于传统“金标准金标准”方法时，应接受最方法时，应接受最新的病

3、理生理学问去更新传统的新的病理生理学问去更新传统的“金标准金标准”常见问题常见问题金金标标准准选择选择不不当当:会会造成造成对对受受试试者者诊断诊断分分类类上的上的错误错误,使整使整个试验个试验的的评评价失去精确性的基价失去精确性的基础础。探探讨设计讨设计方法不熟悉方法不熟悉,或是或是对对金金标标准在准在诊断诊断性性试验评试验评价中价中的重要性相的重要性相识识不足以及疾病不足以及疾病诊断诊断的金的金标标准准过过于困于困难难或或风险风险较较大等大等缘缘由由,常常选选用用简洁简洁得到得到结结果的、但精确性不高的果的、但精确性不高的诊诊断断方法作方法作为为金金标标准。准。导导致致结论结论的可信度低甚

4、至是的可信度低甚至是错误错误的的结论结论。（二）探讨对象（二）探讨对象病例组：是指用金标精确诊病例组：是指用金标精确诊“有病有病”的病例，应包含典型的、不典型病例，的病例，应包含典型的、不典型病例，早、中、晚期病例，轻、中、重病例，有和无并发症的患者。早、中、晚期病例，轻、中、重病例，有和无并发症的患者。比照组：是指用金标准证明没有目标疾病的其他病例，特殊是与该病简洁比照组：是指用金标准证明没有目标疾病的其他病例，特殊是与该病简洁混淆的病例。混淆的病例。正常人一般不宜纳入比照组。正常人一般不宜纳入比照组。探讨对象的代表性影响评价指标的真实性探讨对象的代表性影响评价指标的真实性常见错误常见错误将

5、已知某病患者作为病例组将已知某病患者作为病例组,然后再选择健康人或其他疾然后再选择健康人或其他疾病患者作为比照组病患者作为比照组只对诊断试验阳性的患者行金标准检查只对诊断试验阳性的患者行金标准检查仅选用经金标精确诊的患者及非患者为探讨对象；而将仅选用经金标精确诊的患者及非患者为探讨对象；而将曾疑为某病曾疑为某病,但因某诊断试验阴性暂未接受金标准检查但因某诊断试验阴性暂未接受金标准检查的患者除外的患者除外只选用金标精确诊有病的患者作为探讨对象而无比照组只选用金标精确诊有病的患者作为探讨对象而无比照组（三）样本含量的估计（三）样本含量的估计诊断试验要求有确定数量诊断试验要求有确定数量的视察对象，即

6、样本含量。的视察对象，即样本含量。依据统计学中有关总体率依据统计学中有关总体率的样本含量估算方法，分的样本含量估算方法，分别计算病例组和比照组的别计算病例组和比照组的样本含量。样本含量。样本含量计算举例：（五）诊断试验结果的测量1.1.同步盲法比较同步盲法比较受检对象在检测前不分组，在整理资料时才按受检对象在检测前不分组，在整理资料时才按金标准进行分组，尽可能让全部受试患者同时金标准进行分组，尽可能让全部受试患者同时接受诊断试验和金标准方法接受诊断试验和金标准方法接受同步盲法判定结果接受同步盲法判定结果(尤其是定性结果尤其是定性结果)，由，由不知另一试验结果的人独立、客观地对诊断试不知另一试验

7、结果的人独立、客观地对诊断试验或金标准结果做出推断验或金标准结果做出推断 （四）结果测量与处理（四）结果测量与处理（五）诊断试验结果的测量1.1.同步盲法比较同步盲法比较假如先做诊断试验或金标准假如先做诊断试验或金标准,然后由了解前一试验然后由了解前一试验结果的人推断后一试验结果结果的人推断后一试验结果,则会发生推断倾向性则会发生推断倾向性,使两种方法一样性增高使两种方法一样性增高当评估者了解受试者是患者当评估者了解受试者是患者,就会潜意识地找寻可就会潜意识地找寻可能存在的阳性结果；相反，假如知道受试者不是能存在的阳性结果；相反，假如知道受试者不是患者，则可能放弃细致找寻阳性信息的机会患者，则

8、可能放弃细致找寻阳性信息的机会,使可使可能存在的阳性信息被遗漏能存在的阳性信息被遗漏,从而导致敏感度和特异从而导致敏感度和特异度高于真实值度高于真实值偏倚的缘由偏倚的缘由2.2.诊断试验的测量偏倚诊断试验的测量偏倚应留意诊断试验的重复性及测量结果的牢靠性应留意诊断试验的重复性及测量结果的牢靠性,防止测量偏倚。防止测量偏倚。如须要由操作者推断结果的试验如须要由操作者推断结果的试验,至少应当用部分受试者对操作至少应当用部分受试者对操作者的变异性进行简要评估。者的变异性进行简要评估。试验结果由仪器推断时试验结果由仪器推断时,应对仪器的变异性进行简要估计。应对仪器的变异性进行简要估计。对诊断试验中不确

9、定结果出现的频率对诊断试验中不确定结果出现的频率,计算评价指标时是否包括计算评价指标时是否包括了这些不确定结果均应说明。了这些不确定结果均应说明。偏倚的缘由偏倚的缘由不同诊断界值时敏度与特异度间的平衡0204060801005060708090100特异度灵敏度百分率（）（五）诊断试验临界值的制定（五）诊断试验临界值的制定ROC曲线法确定诊断试验临界值是目前较为志向的方法ROC曲线反映了灵敏度与特异度间的平衡曲线反映了灵敏度与特异度间的平衡。在在ROC曲线空间，假如曲线沿着左边线，然后沿着曲线空间，假如曲线沿着左边线，然后沿着上边线越紧密，则试验精确度越高。上边线越紧密，则试验精确度越高。在在

10、ROC曲线空间，假如曲线沿着机会线（曲线空间，假如曲线沿着机会线（45度对角度对角线）越紧密，则试验精确度越低。线）越紧密，则试验精确度越低。ROC曲线下面积是重要的试验精确度指标。曲线下面积是重要的试验精确度指标。完备与无用的ROC曲线诊断精确度较低（诊断精确度较低（0.9）0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPRA0.938ROCROC曲线下面积（曲线下面积（AreaArea）与诊断精确度凹凸）与诊断精确度凹凸高高 0.90-1.00=excellent(A)0.90-1.00=excellent(A)中中 0.80-0.90=good(B)0.

11、70-0.80=fair(C)0.80-0.90=good(B)0.70-0.80=fair(C)低低 0.60-0.70=poor(D)0.50-0.60=fail(F)0.60-0.70=poor(D)0.50-0.60=fail(F)临界值的选择临界值的选择其选择干脆影响到敏感度和特异度等评价指标其选择干脆影响到敏感度和特异度等评价指标诊断试验不仅要有区分健康或非某病与某病的界值，最好诊断试验不仅要有区分健康或非某病与某病的界值，最好还有须要治疗与推断预后的界值（如：医学确定水平）还有须要治疗与推断预后的界值（如：医学确定水平）其选择取决于诊断试验的目的与权衡漏诊和误诊的利弊其选择取决于

12、诊断试验的目的与权衡漏诊和误诊的利弊有时还要依据探讨对象中不同年龄组、不同临床特征时临有时还要依据探讨对象中不同年龄组、不同临床特征时临界值的差异对诊断试验精确性的影响等多种临床实际状界值的差异对诊断试验精确性的影响等多种临床实际状况况,分别选用多个临界值分别选用多个临界值参考区间的差别参考区间的差别正常参考区间的获得可依据常用的统计学方法正常参考区间的获得可依据常用的统计学方法,如正态分如正态分布法及百分位数法布法及百分位数法资料必需来源于健康人的结果资料必需来源于健康人的结果,同时要留意不同人种、地同时要留意不同人种、地区、性别、年龄、不同的检测方法和系统误差等对参考值区、性别、年龄、不同

13、的检测方法和系统误差等对参考值的影响的影响正态分布法要求资料呈正态分布正态分布法要求资料呈正态分布,且样本含量要大且样本含量要大(120(120例例以上以上),),以保证样本的代表性和结果的稳定性以保证样本的代表性和结果的稳定性,一般用一般用(X2SD)(X2SD)作为正常参考值作为正常参考值资料呈偏态分布时资料呈偏态分布时,要求运用百分位数法要求运用百分位数法三、诊断试验评价三、诊断试验评价诊断试验评价就是将待评诊断试验与诊断目标疾病的标准方法，即“金标准”(gold standard)，进行同步盲法比较，判定该方法对疾病“诊断”的真实性、牢靠性和好用性。目目标标人人群群金标准金标准病人病人

14、病人病人非病非病非病非病人人人人待评价诊待评价诊断试验断试验评价指标评价指标评价指标评价指标有效有效有效有效无效无效无效无效有效有效有效有效无效无效无效无效诊断试验评价程序诊断试验评价程序诊断试验与金标准比较的四格表诊断试验的评价指标灵敏度与特异度的优缺点优点：灵敏度与特异度不受患病率的影响，其取值范围均在（0,1）之间，其值越接近于1，说明其诊断精确性越好。缺点：当比较两个诊断试验时，单独运用灵敏度或特异度，可能出现冲突。解决方法：将两指标结合：Youden指数、阳性似然比、阴性似然比等诊断试验的指标（续）例例:阳性预料值阳性预料值=215/231X100%=93.07%阴性预料值阴性预料值

15、=114/129X100%=8837%PPV=93.07%表示用表示用CPK诊断心肌梗死，结果阳性诊断心肌梗死，结果阳性者中有者中有93.07%的确患心肌梗死，或者说某受检者得到阳的确患心肌梗死，或者说某受检者得到阳性结果时，有性结果时，有93.07%的可能患心肌梗死。的可能患心肌梗死。NPV=88.37%则表示结果为阴性者不患心肌梗死的则表示结果为阴性者不患心肌梗死的比例，即得到阴性结果时，解除患心肌梗死的概率。比例，即得到阴性结果时，解除患心肌梗死的概率。预料值与灵敏度、特异度、患病率的关系预料值与灵敏度、特异度、患病率的关系1预料值与患病率的关系预料值与患病率的关系 当灵敏度、特异度确定

16、时，阳性预料值随着患病当灵敏度、特异度确定时，阳性预料值随着患病率的上升而上升；阴性预料值随着患病率的降低而上率的上升而上升；阴性预料值随着患病率的降低而上升。升。Sketch做了一个冠状动脉狭窄的诊断探讨，取了做了一个冠状动脉狭窄的诊断探讨，取了195个受试者。动脉造影以动脉狭窄个受试者。动脉造影以动脉狭窄75作为异样，作为异样，而运动试验以心电图推断，结果见下表。而运动试验以心电图推断，结果见下表。患病率高时，阳性预料值高；患病率低时，阴性预料值高。患病率高时，阳性预料值高；患病率低时，阴性预料值高。注注：a，真阳性；，真阳性；b，假阳性；，假阳性；c，假阴性；，假阴性；d，真阴性，真阴性

17、诊断试验的指标（续）临床实践中似然比应用的粗略推断原则关于诊断性能指标特点：*灵灵敏度和特敏度和特异异性性 是最基本、必需具是最基本、必需具备备的的独独立指立指标标，不受患病率影，不受患病率影响响。*诊断诊断性能性能 其他指均其他指均来来自自S S和和SpSp的的计计算。算。*预预料料值值 凹凸常取凹凸常取决决于患病率。于患病率。*似然比似然比 同同时时反映反映S S和和SpSp的的复复合指合指标标，比，比S S和和SpSp指指标标更更稳稳定。定。关于诊断试验临床好用性评价指所获证据的诊断试验是否能鉴别目标疾病和非目标疾病，其鉴别诊断的临界点是什么，假如运用此试验或不运用此试验，对目标疾病的结

18、局有何不同。受试者操作特性曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）：常被用来确定诊断试验,鉴别诊断的最佳临界点。四四.诊断试验的临床应用诊断试验的临床应用稳定的指标：敏感性、特异性、稳定的指标：敏感性、特异性、LRLR、LRLR（是最重要的指标）（是最重要的指标）相对稳定的指标：精确性相对稳定的指标：精确性不稳定的指标：阳性预料值、阴性预料不稳定的指标：阳性预料值、阴性预料值、患病率值、患病率 似然比的应用似然比的应用计算验后概率计算验后概率验前比（验前比（Pretest OddsPretest Odds）=验前概率验前概率/（1-1-验前

19、概率）验前概率）验后比（验后比（Post-test OddsPost-test Odds）=验前比验前比似然比似然比 验后概率（验后概率（Post-test ProbabilityPost-test Probability）=验后比验后比/（1+1+验后比）验后比）诊断性试验证据的应用示例诊断性试验证据的应用示例该患者患病（该患者患病（IDAIDA）概率的计算）概率的计算估计验前概率为估计验前概率为30%30%该患者血清铁为该患者血清铁为4040m mg/Lg/L，LR 8.2LR 8.2验前比验前比0.3/0.3/（1 10.30.3）0.430.43验后比验后比0.438.2=3.530.

20、438.2=3.53验后概率验后概率3.53/3.53/（1+3.531+3.53）77.9%77.9%Quality assessment of diagnosis study1疾病疾病谱谱是否包含了各是否包含了各种种病例及易混淆的病例？病例及易混淆的病例？Was the spectrum of patients representative of the patients who will receive the test in practice?2探探讨对讨对象的象的选择标选择标准是否明确准是否明确?Were selection criteria clearly described?3参

21、参考考标标准是否能精确准是否能精确区区分有病、无病分有病、无病状态状态？Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?五.诊断试验证据的质量评价4参参考考标标准准与诊断试验与诊断试验的的实实施是否施是否时间间时间间隔隔够够短，以避短，以避开开病情病情变变更的影更的影响响?Is the time period between reference standard and index test short enough to be reasonably sure that the target

22、 condition did not change between the two tests?5是否全部的是否全部的样样本或本或随随机机选择选择的的样样本均接受了本均接受了参参考考标标准的准的验证验证？Did the whole sample or a random selection of the sample,receive verification using a reference standard?6不管不管试验结试验结果如何果如何,是否全部的是否全部的纳纳入病人均接受了同一入病人均接受了同一参参考考标标准的准的证证明明?Did patients receive the same

23、reference standard regardless of the index test result?7参参考考标标准是否准是否与与探探讨试验独讨试验独立不相干（即立不相干（即参参考考标标准不包含探准不包含探讨试验讨试验）?Was the reference standard independent of the index test(i.e.the index test did not form part of the reference standard)?8诊断诊断性性试验试验的的细细微微环节环节是否已充分描述是否已充分描述并并可重可重复复?Was the execution o

24、f the index test described in sufficient detail to permit replication of the test?9参参考考标标准的准的细细微微环节环节是否已充分描述是否已充分描述并并可重可重复复?Was the execution of the reference standard described in sufficient detail to permit its replication?10诊断试验诊断试验的的结结果果说说明是否是在不知明是否是在不知晓参晓参考考标标准准试验结试验结果的果的状况状况下下进进行的？行的？Were the

25、index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?11参参考考标标准准试验试验的的结结果果说说明是否是在不知明是否是在不知晓诊断晓诊断性性试验结试验结果的果的状况状况下下进进行的行的？Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?12当说当说明明试验结试验结果果时时可可获获得的得的临临床床资资料是否料是否与实际应与实

26、际应用中可用中可获获得的得的临临床床资资料料一一样样?Were the same clinical data available when test results were interpreted as would be available when the test is used in practice?13是否是否报报道了道了异样异样/难难以以说说明明/中中间试验验间试验验的的结结果？果？Were uninterpretable/intermediate test results reported?14对对退出探退出探讨讨的病例是否的病例是否进进行了行了说说明？明？Were withdrawals from the study explained?六、诊断试验的系统评价六、诊断试验的系统评价确定临床问题确定临床问题某病的诊断方法某病的诊断方法查找全球范围内所能收集到的同类探讨结果查找全球范围内所能收集到的同类探讨结果评价探讨质量评价探讨质量提取试验数据提取试验数据合并分析（如合并分析（如MetaMeta）评估其临床好用性评估其临床好用性诊断试验的系统评价指标诊断试验的系统评价指标合合并并敏感度敏感度合合并并特特异异度度合合并阳并阳性似然比性似然比合合并阴并阴性似然比性似然比合合并诊断并诊断比比数数比比综综合合ROC曲曲线线致致 谢谢