心肌的能量代谢治疗课件.ppt

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1、心肌的治疗心力衰竭的流行病学心衰已成为一个亟待解决的全球性问题约510万人有临床表现的心衰在过去的几十年内，每年新诊断的心衰病例超过65万例20132013年年ACCF/AHAACCF/AHA心衰指南心衰指南1 1中国流行情况中国流行情况中国流行情况中国流行情况35-75岁成年人中约有400多万的心衰患者25年存活率与恶性肿瘤相仿3心衰住院率只占同期心血管病的20%，但死亡率却占40%4美国美国FraminghamFramingham研研究究5 5从症状开始后5年病死率约50%NYHA 2-3级2年病死率约30%，4级则约为75%1.Yancy CW,et al.Circulation,201

2、3.128(16):p1810-52.2.顾东风,等.中国心血管病杂志,2003.31(1):3-6.3.荣梅,等.山东医药,2004,44(31):72 4.桂芬,等.中国老年学杂志，2008,28(17):1752-3.5.Creager MA.Drugs,1990,39 Suppl 4:4-9.心力衰竭的病理生理进展与靶向治疗的演变Cognition of pathophysiology and targeting therapy in haert failure Fluid retentionHemodynamicabnormityNeurohormoneabnormityWillia

3、m Withering 40-60 era 70-80 era80-90 era1875Neurohormone antagonistExpand vessel/cardiotonic Diuretic Digitalis 被忽视的被忽视的“能量饥饿能量饥饿”Braunwalds Heart Disease,8th edition,P558左室重构左室重构进行性扩张进行性扩张凋亡凋亡坏死坏死心肌牵拉心肌牵拉适应不良适应不良性肥厚性肥厚生长因子生长因子细胞外基细胞外基质变性质变性ATP合成减少合成减少能耗增加能耗增加能量饥饿能量饥饿Braunwald心脏病学第八版心脏是一个高耗能的器官心肌心肌细

4、细胞必胞必须须不断再合成不断再合成ATP以以维维持正常的持正常的泵泵功能和功能和细细胞活力胞活力每天搏动约10万次，泵到全身8000L左右的血液每天消耗 35 kg ATP心肌细胞ATP浓度极低，成年心室组织ATP约为5mol/g这个ATP仅维持50次心跳8.李佳蓓,等.心血管康复医学杂志,2009,18(1):85-88.9.Ingwall JS，et a1.USA:Churchill Livigstone,1997:75-85.主要内容心肌能量代谢1心衰能量代谢治疗2心脏的能量来源脂肪酸脂肪酸氧化氧化葡萄糖葡萄糖脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖酰基辅酶酰基辅酶A 酰基辅酶酰基辅酶A 脂肪酸脂肪酸氧

5、化氧化线粒体线粒体糖酵解途径乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸 丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A 葡萄糖氧化葡萄糖氧化分解分解 氧化脱羧氧化脱羧三羧酸三羧酸循环循环13.祝善俊,等.中华医学会第十一次全国心血管病学术会议,2009:188-192.第一步：底物利用脂肪酸/葡萄糖途径葡萄糖葡萄糖游离脂肪酸游离脂肪酸能量能量(ATP)(ATP)丙酮酸丙酮酸乳乳酸酸有有氧氧氧氧化化糖酵解糖酵解有有氧氧氧氧化化乙酰辅酶A 心脏收缩心脏收缩肌肌酸酸激激酶酶穿穿梭梭机机 制制 ATPADP+线粒体线粒体肌酸激酶肌酸激酶+肌酸（肌酸（Cr）磷酸肌酸（磷酸肌酸（PCr）肌纤维肌纤维肌酸激酶肌酸激酶ADP+磷酸肌酸（磷酸肌酸（

6、PCr）+肌酸（肌酸（Cr）ATP14.Ingwall JS.MA,USA:Kluwer Academic Publishers,2002:197-216.第三步ATP的转移和利用心肌重构与能量饥饿假说Braunwalds心脏病学指出，心肌能量缺乏可导致左室重构的恶性循环16.Braunwalds Heart Disease:A Textbook of Cardiovascular Medicine,Eighth Edition.能量代谢过程的紊乱主要表现主要表现 氧化磷酸化氧化磷酸化的损伤的损伤高能磷酸化合物高能磷酸化合物代谢的改变代谢的改变底物利用底物利用的改变的改变氧化磷酸化的损伤表现心

7、衰时心肌线粒体结构异常，数量增加，且氧化呼吸功能减退衰竭心肌的氧衰竭心肌的氧耗和能量生成耗和能量生成显著降低著降低心衰患者心衰患者辅酶Q10降低，干降低，干扰心心肌肌细胞胞电子子传递，氧化磷酸化，氧化磷酸化调节能力受能力受损20.Casademont J,et al.Heart Fail Rev,2002,7(2):131-139.21.Lewandowski ED.J Nucl Cardiol,2002,9(4):419-428.主要内容心肌能量代谢1心衰能量代谢治疗2不改变心率、血压和冠脉血流的前提通过改善心肌细胞的能量代谢过程使心肌细胞获得更多的能量，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能

8、 定义定义促进人体自身产生更多的能源消除代谢产物的不良影响是对传统治疗的补充与完善，从而改善治疗心力衰竭症状、预后 作用作用能量代谢治疗概述能量代谢治疗机制及现状调节底物利用促进ATP转运和利用刺激氧化磷酸化能量代谢能量代谢治疗的关治疗的关键点键点能量代谢治疗现状能量代谢治疗现状之前，国内外心衰指南将能量代谢治疗归入“心肌营养药”的行列随着近年来发展，能量代谢治疗相关研究取得了长足进展2014中国心衰防治指南指出心中国心衰防治指南指出心肌细胞能量代谢障碍可能导致心肌细胞能量代谢障碍可能导致心衰的发生发展衰的发生发展心脏能量代谢过程1.Neubauer S.N Engl J Med.2007 M

9、ar 15;356(11):1140-51.21针对氧化磷酸化环节辅酶Q1023CoQ10作用1：呼吸链的重要组成部分直接参与ATP生成过程辅酶辅酶Q10Q10传递电子给传递电子给CytCCytC促进促进ATPATP生成生成恢复心肌能量恢复心肌能量李伟静.生物技术通讯.2007,18(5):882-884.24心衰者心肌中CoQ10含量与心衰程度呈负相关一项基础研究显示：充血性心力衰竭患者心肌辅酶Q10 含量较正常人低，且心衰程度越严重辅酶Q10含量越低 Folkers K,et al.Proc Natl Acad Sci U S A.1985;82(3):901-426 IV级患者的辅酶Q1

10、0水平显著低于I级患者（P0.01），III级和IV级患者的辅酶Q10的含量显著低于I和II级患者（P0.001）CoQ10是心衰死亡风险的独立预测因子27Sarah L.Molyneux,et al,Journal of the American College of Cardiology 2008;18(52).心衰患者血浆辅酶Q10浓度的受试者工作特征曲线（ROC）（左图）及ROC分界点上下患者的生存率（右图）。一项纳入236例心衰患者的队列研究显示：当CoQ100.73 mol/L时，心衰患者的生存率显著更高（P0.001），全因死亡率显著更低（P=0.007）外源性补充辅酶Q10显著

11、提高动物受损心肌细胞内辅酶Q10含量曲润波,等.中华医学杂志,2012,92(26):1854-1857.28Effect of coenzyme Q10 supplementation on heart failure:a meta-analysis.辅酶Q10补充治疗对心力衰竭的作用：一项Meta分析Fotino AD,Thompson-Paul AM,Bazzano LA.The American Journal of Clinical Nutrition2013 Feb;97(2):268-75.影响因子：6.669Fotino AD,et al.Am J Clin Nutr.2013

12、 Feb;97(2):268-75.30研究结果：辅酶Q10可有效改善患者NYHA分级共纳入13项随机对照研究（395例患者）综合分析的NYHA分级净改变为-0.30Fotino AD,et al.Am J Clin Nutr.2013 Feb;97(2):268-75.31Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure.辅酶Q10用于心力衰竭辅助治疗的安全性和有效性：一项意大利多中心研究Baggio E,Gandini R,P

13、lancher AC,et al.Molecular Aspects of Medicine 1994;15 Suppl:s287-94.影响因子：10.375Baggio E,et al.Mol Aspects Med.1994;15 Suppl:s287-94.32研究结果：辅酶Q10可显著改善患者临床体征及症状 Baggio E,et al.Mol Aspects Med.1994;15 Suppl:s287-94.33First drug to improve heart failure mortality in over a decade:coenzyme Q10 decreases

14、 all-cause mortality by half in randomized double blind trial.近10年内首个可改善心衰死亡率的药物：随机双盲试验证实辅酶Q10可减半心血管死亡事件European Heart Journal2013 Aug;34(32):2496-7.影响因子：14.097Q-SYMBIO.Eur Heart J.2013 Aug;34(32):2496-7.34研究结果：辅酶Q10可减半心衰患者的全因死亡率和主要不良心脏事件发生率Q-SYMBIO.Eur Heart J.2013 Aug;34(32):2496-7.3520132013年年5 5

15、月月2525日日 欧洲心脏病学心衰论坛欧洲心脏病学心衰论坛辅酶辅酶辅酶辅酶QQQQ10101010 是近十年，继血管紧张素转换酶抑制剂和是近十年，继血管紧张素转换酶抑制剂和是近十年，继血管紧张素转换酶抑制剂和是近十年，继血管紧张素转换酶抑制剂和 受体阻滞剂以来，受体阻滞剂以来，受体阻滞剂以来，受体阻滞剂以来，首个首个首个首个证实在慢性心衰领域可以显著改善慢性心衰患者生存率的药物，应该添加到证实在慢性心衰领域可以显著改善慢性心衰患者生存率的药物，应该添加到证实在慢性心衰领域可以显著改善慢性心衰患者生存率的药物，应该添加到证实在慢性心衰领域可以显著改善慢性心衰患者生存率的药物，应该添加到标准心力衰

16、竭治疗中去。标准心力衰竭治疗中去。标准心力衰竭治疗中去。标准心力衰竭治疗中去。欧洲心脏病学心衰论坛指出欧洲心脏病学心衰论坛指出辅酶辅酶Q10Q10应加入心衰标准治疗应加入心衰标准治疗36总 结12据临床流行病学研究报道，心衰发病率与死亡率与据临床流行病学研究报道，心衰发病率与死亡率与日俱增，已成为一个亟待解决的全球性问题；能量日俱增，已成为一个亟待解决的全球性问题；能量饥饿假说指出，能量缺乏是导致心肌重构的根本原饥饿假说指出，能量缺乏是导致心肌重构的根本原因，因此能量代谢问题的解决可进一步阻止心肌重因，因此能量代谢问题的解决可进一步阻止心肌重构，这一理论为心衰治疗提供了新的思路。构，这一理论为心衰治疗提供了新的思路。能量代谢的三个重要环节（调节底物利用、刺激氧化能量代谢的三个重要环节（调节底物利用、刺激氧化磷酸化以及磷酸化以及ATPATP转运和利用），是能量代谢治疗的三个转运和利用），是能量代谢治疗的三个关键点。能量代谢疗法是治疗心衰的一种有前景的新关键点。能量代谢疗法是治疗心衰的一种有前景的新方法，目前已经取得部分令人鼓舞的临床效果。方法，目前已经取得部分令人鼓舞的临床效果。2Thank you for your attention!Thank you for your attention!