(课件)-2型糖尿病口服药物治疗及进展北京煤炭总医院内分泌科李.ppt

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1、格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 2 2型糖尿病型糖尿病 口服药物治疗及进展口服药物治疗及进展 北京煤炭总医院北京煤炭总医院 内分泌科内分泌科 李洪梅李洪梅 格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍30201007 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9A.M.P.M.早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐7550250基础胰岛素基础胰岛素基础血糖基础血糖胰岛素胰岛素(U/mL)血糖血糖(mg/dL)时时 间间健康人胰岛素和血糖曲线健康人胰岛素和血糖曲线 格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌 合成的胰

2、岛素储存在合成的胰岛素储存在合成的胰岛素储存在合成的胰岛素储存在 细胞内，通过细胞内，通过细胞内，通过细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液细胞排粒作用，释放入血液细胞排粒作用，释放入血液细胞排粒作用，释放入血液 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的 基础分泌量：约基础分泌量：约基础分泌量：约基础分泌量：约24U24U，进餐刺激：，进餐刺激：，进餐刺激：，进餐刺激：24U24U左右左右左右左右格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 胰岛素分泌为搏动

3、式分泌胰岛素分泌为搏动式分泌胰岛素分泌为搏动式分泌胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加进餐后胰岛素分泌迅速增加进餐后胰岛素分泌迅速增加进餐后胰岛素分泌迅速增加,形成早期胰岛素分泌高峰，形成早期胰岛素分泌高峰，形成早期胰岛素分泌高峰，形成早期胰岛素分泌高峰，使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 -该高就立即高、

4、该多高就多高、该降就立即降该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍2 2型糖尿病高血糖的构成型糖尿病高血糖的构成Riddle MC.Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血浆葡萄糖浓度(mg/dl)06001200180024000600时间(小时)餐时血糖峰值空腹高血糖正常格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍Time0600100014

5、001800220002000600800600400200Insulin secretion(pmol/min)Normal subjectsType 2 diabetes正常人及正常人及2型糖尿病人的胰岛素分泌差异型糖尿病人的胰岛素分泌差异PolonskyKSet al.N Engl J Med1996;334:7770格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍理想口服降糖药物的标准理想口服降糖药物的标准 能否恢复胰岛素的生理分泌特点能否恢复胰岛素的生理分泌特点能否恢复胰岛素的生理分泌特点能否恢复胰岛素的生理分泌特点 即即即即“按需分泌按需分泌按需分泌按需分泌”时间、峰值、回落

6、时间、峰值、回落时间、峰值、回落时间、峰值、回落 能否减轻而不是加重能否减轻而不是加重能否减轻而不是加重能否减轻而不是加重 细胞的负担、延缓而不是加快细胞的负担、延缓而不是加快细胞的负担、延缓而不是加快细胞的负担、延缓而不是加快 细细细细胞的凋亡胞的凋亡胞的凋亡胞的凋亡 即：细胞保护作用即：细胞保护作用即：细胞保护作用即：细胞保护作用 能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍经典的口服降糖药分类经典的口服降糖药分类qq促胰岛素分泌

7、剂促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物非磺脲类药物非磺脲类药物非磺脲类药物:瑞格列奈等瑞格列奈等瑞格列奈等瑞格列奈等 磺脲类药物磺脲类药物磺脲类药物磺脲类药物:优降糖等优降糖等优降糖等优降糖等qq增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物双胍类药物双胍类药物:二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍-格华止格华止格华止格华止 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂:罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮qq葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖等阿卡波糖等阿卡波糖等阿卡波糖等qq其他：其他：其他：其

8、他：格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物碳水化合物胃胃-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂磺脲类和磺脲类和苯甲酸苯甲酸双胍类（格华止）双胍类（格华止）Adapted from Kobayashi M.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S32S40.噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮口服抗糖尿病药物的主要作用位点口服抗糖尿病药物的主要作用位点口服抗糖尿病药物的主要作用位点口服抗糖尿病药物的主要作用位点格格华华止止GLUCO

9、PHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍第一大类第一大类促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂 格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍适用于：适用于：胰岛内尚有胰岛内尚有细胞残留的细胞残留的2 2型糖尿病人型糖尿病人禁用于：禁用于：1 1、以胰岛素抵抗为主的早期、以胰岛素抵抗为主的早期2 2型糖尿病型糖尿病 （可加速（可加速细胞衰竭）细胞衰竭）2 2、细胞基本凋亡殆尽的晚期细胞基本凋亡殆尽的晚期2 2型糖尿病型糖尿病 和所有和所有1 1型糖尿病型糖尿病 格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍一、磺脲类降糖药物一、磺脲类降糖药物格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍

10、一、磺脲类降糖药物：一、磺脲类降糖药物：机理：机理：1 1、与胰岛、与胰岛细胞膜上的分子量为细胞膜上的分子量为140Kda140Kda的磺脲受体结合，的磺脲受体结合，通过关闭通过关闭ATPATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；2 2、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素 的敏感性；的敏感性；格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍3 3、可能有胰外降糖作用；、可能有胰外降糖作用；4 4、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用：、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用：降低血小板粘附性、减少血小板聚集；降低血

11、小板粘附性、减少血小板聚集；降低低密度脂蛋白浓度降低低密度脂蛋白浓度 -从而预防糖尿病血管并发症从而预防糖尿病血管并发症 格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍种类种类 安全剂量安全剂量 第一代：甲苯磺丁脲（第一代：甲苯磺丁脲（D860D860）500mg/#5003000mg/d500mg/#5003000mg/d 氯磺丙脲氯磺丙脲 250mg/#100500mg/d 250mg/#100500mg/d 第二代：格列本脲（优降糖）第二代：格列本脲（优降糖）2.5mg/#2.520mg/d2.5mg/#2.520mg/d 格列吡嗪（迪沙片）格列吡嗪（迪沙片）5 mg/#2.53

12、0mg/d5 mg/#2.530mg/d 格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）80mg/#80240mg/d80mg/#80240mg/d 格列吡嗪（美吡达格列吡嗪（美吡达)5mg/#520mg/d)5mg/#520mg/d 格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）30mg/#30180mg/d30mg/#30180mg/d 格列波脲（克糖利）格列波脲（克糖利）25mg/#12.5100mg/d25mg/#12.5100mg/d格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍评评 价价 甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（D860D860）：中等强度，安全、副作用少，）：中等强度，安全、副作用少，单纯降

13、糖、对并发症无作用单纯降糖、对并发症无作用格列本脲（优降糖）：格列本脲（优降糖）：强效、易发低血糖，强效、易发低血糖，可降低血小板粘滞度可降低血小板粘滞度格列吡嗪（美吡达）：安全，低血糖发生率低。格列吡嗪（美吡达）：安全，低血糖发生率低。格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍瑞易宁瑞易宁按按“需需”刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌Dataonfile,PfizerInc,NewYork,NY格列吡嗪水平格列吡嗪水平(ng/mL)胰岛素水平胰岛素水平(mU/L)进餐时间进餐时间格列吡嗪格列吡嗪胰岛素胰岛素格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片剂量剂量20mg每日一次每日一次本研究入选本研究入选

14、20例男性例男性2型糖尿病患者，分别给予型糖尿病患者，分别给予格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片20mg每日一次或格列每日一次或格列吡嗪速释片吡嗪速释片10mg每日两次，共每日两次，共5天，格列吡嗪控释片组：天，格列吡嗪控释片组：虽然并未出现进餐后格列吡嗪血药浓度峰值，但在平稳血药浓度下呈现进餐依赖虽然并未出现进餐后格列吡嗪血药浓度峰值，但在平稳血药浓度下呈现进餐依赖(餐后血糖峰值餐后血糖峰值)的餐后胰岛素分泌峰值，从而有效降低餐后血糖的餐后胰岛素分泌峰值，从而有效降低餐后血糖24小时平稳的血药浓度，维持有效的基础胰岛素分泌，有效降低空腹血糖小时平稳的血药浓度，维持有效的基础胰岛素分泌，有效降低空腹

15、血糖格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍瑞易宁瑞易宁有效减少全天血糖波有效减少全天血糖波动动0:00时时间间3:006:009:0012:0015:0018:0021:00血糖血糖浓浓度度(mmol/L)基基线线格列吡格列吡嗪嗪控控释释片片治治疗疗02468101214一一项项随随机机、开开放放、对对照照研研究究，入入选选20例例新新诊诊断断2型型糖糖尿尿病病患患者者。给给予予格格格格列列列列吡吡吡吡嗪嗪嗪嗪控控控控释释释释片片片片5mg每每日一次，随日一次，随访访8周，周，图图中中显显示示为为患者服用患者服用格列吡格列吡格列吡格列吡嗪嗪嗪嗪控控控控释释释释片片片片后全天血糖

16、波后全天血糖波动动情况情况Yu-QianBao.etal.ClinExpPharmacolPhysiol.2010May;37(5-6):564-8格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍格列齐特（达美康）：中等强度、安全可降低血脂格列齐特（达美康）：中等强度、安全可降低血脂 老年人首选老年人首选 格列喹酮（糖适平）：格列喹酮（糖适平）：95%95%从肝脏排泄，从肝脏排泄，5%5%以下从肾脏排泄，以下从肾脏排泄，合并糖尿病肾病患者适用；合并糖尿病肾病患者适用；格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍副副 作作 用用低血糖低血糖低血糖低血糖 不易早期察觉、持续时间长，

17、可导致永久性神经损害不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害 心血管不良反应心血管不良反应心血管不良反应心血管不良反应 关闭心肌细胞膜上关闭心肌细胞膜上关闭心肌细胞膜上关闭心肌细胞膜上ATPATPATPATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺敏感的钾通道，妨碍心脏对缺敏感的钾通道，妨碍心脏对缺敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应；血时的正常扩张反应；血时的正常扩张反应；血时的正常扩张反应；格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪

18、最轻格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻 对胰岛素抵抗综合征没有直接作用对胰岛素抵抗综合征没有直接作用对胰岛素抵抗综合征没有直接作用对胰岛素抵抗综合征没有直接作用 增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加InsInsInsIns水平，加速水平，加速水平，加速水平，加速细胞凋亡细胞凋亡格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍第三代磺脲类降糖药：第三代磺脲类降糖药：格列美脲格列美脲 glimepiride glimepiride，又称：亚莫里，又称：亚莫里AmarylAmaryl

19、 作用机理：作用机理：1 1、与与65KDa65KDa的的磺磺脲脲类类受受体体结结合合，强强力力刺刺激激胰胰岛岛细细胞胞产产生生胰胰岛素；岛素；2 2、通通过过：增增加加葡葡萄萄糖糖摄摄取取、增增强强葡葡萄萄糖糖运运载载体体GluT1GluT1、GluT4GluT4的的表表达达-来来提提高高外外周周组组织织对对胰胰岛岛素素的的敏敏感感性性，减减轻轻胰胰岛素抵抗岛素抵抗 3 3、对心血管系统钾通道的选择性强、抑制作用轻、对心血管系统钾通道的选择性强、抑制作用轻 格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍二、苯甲酸衍生物类二、苯甲酸衍生物类 格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍

20、酸二甲双胍（一）一）瑞格列奈瑞格列奈 Repaglinide Repaglinide 作用机理：作用机理：与与胰胰岛岛细细胞胞膜膜上上的的分分子子量量为为64Kda64Kda的的磺磺脲脲受受体体结结合合，通通过关闭过关闭ATPATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；作用特点：作用特点：1 1、不不进进入入胰胰岛岛细细胞胞内内，不不直直接接抑抑制制细细胞胞内内的的蛋蛋白白质质合成，合成，-所以不会引起胰岛所以不会引起胰岛细胞衰竭；细胞衰竭；2 2、与与磺磺脲脲类类的的结结合合位位点点不不同同，不不受受胰胰岛岛细细胞胞膜膜上上磺磺脲脲类受体的数目影响；类受体的数目影响；格

21、格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍2NUCLEUSInsulinGlucoseATP-sensitiveK+channelVoltagedependentCa2+channelCa2+dependentK+channelNa+channelCl-channel13NovoNorm-诺和龙诺和龙作用机理：作用机理：Fuhlendorff J et al,1998.Vinambres et al,1996Fuhlendorff J et al,1998.Vinambres et al,1996MetabolismATPMembranepotentialCa2+Proteinsyn

22、thesisInsulingranules格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 3 3、快速吸收：、快速吸收：服药后服药后1 1小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生理情况下胰岛素的第一时相分泌；理情况下胰岛素的第一时相分泌；4 4、快速代谢：、快速代谢：半衰期为半衰期为1 1小时，小时，2 2小时完全排泄小时完全排泄 所以：基本上所以：基本上模拟模拟了正常人的生理性胰岛素分泌特点了正常人的生理性胰岛素分泌特点格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍Diabetes Care,Volume21,Number 11,N

23、ovember 1998瑞格列奈瑞格列奈的降糖能力的降糖能力降低餐后血糖降低餐后血糖5.7mmol/L5.7mmol/L降低空腹血糖降低空腹血糖4.1mmol/L4.1mmol/L降低降低 HbAHbA1c1c 1.8%1.8%格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,2000 瑞格列奈瑞格列奈的降糖特点的降糖特点 明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖 不会引起体重增加不会引起

24、体重增加不会引起体重增加不会引起体重增加 进餐时服药，提供灵活的生活方式，进餐时服药，提供灵活的生活方式，进餐时服药，提供灵活的生活方式，进餐时服药，提供灵活的生活方式，在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 不影响心肌细胞，对心血管无负面作用不影响心肌细胞，对心血管无负面作用不影响心肌细胞，对心血管无负面作用不影响心肌细胞，对心血管无负面作用 不加速不加速不加速不加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭细胞功能衰竭细胞功能衰竭格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍瑞格列奈的特点和益

25、处瑞格列奈的特点和益处格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍血浆胰岛素和血糖水平血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（治疗前（）经）经4周治疗后（周治疗后（）Diabetes Care,Volume 25,Number 2,February 2002瑞格列奈瑞格列奈：恢复生理性胰岛素分泌：恢复生理性胰岛素分泌0.750.600.300.450.15004208121624时间时间(小时小时)血血浆浆胰胰岛岛素素 nmol/L瑞格列奈使用剂量：瑞格列奈使用剂量：0.75mg/天天血血糖糖 mmol/L时间时间(小时小时)170111591370 04812162024格格华华止止GLUC

26、OPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈：提供灵活的生活方式提供灵活的生活方式International Journal of Obesity 24(Suppl):S38-44,200077.2%77.2%的患者认为使用的患者认为使用瑞格列奈瑞格列奈后，不用再担心进餐时间延误。后，不用再担心进餐时间延误。40.2%40.2%的患者认为使用的患者认为使用瑞格列奈瑞格列奈后，他们可以有机会改变饮食习惯。后，他们可以有机会改变饮食习惯。40403535303025252020151510105 50 0%*OHAOHA联合治疗组联合治疗组未接受未接受过治疗组过治疗组OHAOHA转换组转换组

27、磺脲类磺脲类转换组转换组总体总体试验前试验前试验后试验后认为必须规律进餐是一种限制的患者的百分数认为必须规律进餐是一种限制的患者的百分数格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍Meta analysis based on 4 one year comparative,double blind studies*瑞格列奈瑞格列奈比磺脲类比磺脲类:p0.0300.511.522.533.54瑞格列奈瑞格列奈格列苯脲格列苯脲 格列齐特格列齐特 格列吡嗪格列吡嗪 磺脲类磺脲类 联合用药联合用药 *低低血血糖糖发发生生率率%瑞格列奈瑞格列奈：引起低血糖的引起低血糖的危险性最低危险性最低格格华

28、华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍（二）（二）那格列奈（那格列奈（NateglinideNateglinide）快速、短暂地作用于胰岛快速、短暂地作用于胰岛细胞、关闭细胞、关闭K KATPATP通道，增加通道，增加 InsIns第一时相分泌，同时还可刺激第二时相胰岛素分泌的早第一时相分泌，同时还可刺激第二时相胰岛素分泌的早期反应期反应 所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖，所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖，-号称号称“新型餐时血糖调节剂新型餐时血糖调节剂”格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍第二类第二类胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 格格华华止止GLUCOPH

29、AGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍胰岛素抵抗的概念胰岛素抵抗的概念定义：定义：定义：定义：正常剂量胰岛素产生低于正常正常剂量胰岛素产生低于正常正常剂量胰岛素产生低于正常正常剂量胰岛素产生低于正常 生物学效应的一种状态生物学效应的一种状态生物学效应的一种状态生物学效应的一种状态形式形式形式形式：胰岛素敏感性降低：胰岛素敏感性降低：胰岛素敏感性降低：胰岛素敏感性降低 胰岛素反应性降低胰岛素反应性降低胰岛素反应性降低胰岛素反应性降低 胰岛素敏感性及反应性降低胰岛素敏感性及反应性降低胰岛素敏感性及反应性降低胰岛素敏感性及反应性降低格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍COCO2 2+H+H2

30、 2OO丙酮酸丙酮酸丙酮酸丙酮酸G-6-PG-6-P葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖糖原合成酶糖原合成酶糖原合成酶糖原合成酶PDHPDHPFKPFK葡萄糖转运葡萄糖转运葡萄糖转运葡萄糖转运因子因子因子因子4 4糖原糖原糖原糖原葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖胰岛素对糖代谢的作用胰岛素对糖代谢的作用格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍COCO2 2+H+H2 2OO丙酮酸丙酮酸丙酮酸丙酮酸G-6-PG-6-P葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖糖原合成酶糖原合成酶糖原合成酶糖原合成酶PDHPDHPFKPFK葡萄

31、糖转运葡萄糖转运葡萄糖转运葡萄糖转运因子因子因子因子4 4糖原糖原糖原糖原葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素抵抗对糖代谢的影响胰岛素抵抗对糖代谢的影响格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征 中心性肥胖中心性肥胖中心性肥胖中心性肥胖 运动减少运动减少运动减少运动减少 前胰岛素前胰岛素前胰岛素前胰岛素 微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原 小儿密小儿密小儿密小

32、儿密LDLLDL PAI-1 PAI-1 TG TG BP BP IGT IGT、DM HDLDM HDL 高胰岛素血症高胰岛素血症胰岛素抵抗胰岛素抵抗格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍胰岛素抵抗的流行病学胰岛素抵抗的流行病学 正常人群中的发生率为正常人群中的发生率为20%，无代谢紊乱的超重人群中可达无代谢紊乱的超重人群中可达40%。2型糖尿病患者有胰岛素抵抗占型糖尿病患者有胰岛素抵抗占83.9%，糖耐量低减者占糖耐量低减者占65.9%，有高血压占有高血压占58.0%，高胆固醇血症者占高胆固醇血症者占53.5%，在高尿酸血症中占在高尿酸血症中占88.1%。格格华华止止GLU

33、COPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍胰岛素胰岛素敏感性敏感性 胰岛素分泌胰岛素分泌大血管并发症大血管并发症发生率发生率 30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2 2型糖尿病型糖尿病糖耐量低减糖耐量低减 血糖代谢受损血糖代谢受损 正常糖代谢正常糖代谢 胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与 细胞功能细胞功能Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制；1997；第22章；P131156格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷两者共存于胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷两者共存于2型糖尿型糖尿 病的全过程。病的全过程。不同病人，抵抗和缺

34、陷的程度可有差别。不同病人，抵抗和缺陷的程度可有差别。同一病人，抵抗和缺陷的程度也可此消彼长。同一病人，抵抗和缺陷的程度也可此消彼长。对胰岛素抵抗者只有在对胰岛素抵抗者只有在细胞功能缺陷不能代偿细胞功能缺陷不能代偿 时才发生糖尿病。时才发生糖尿病。格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍胰岛素增敏剂：胰岛素增敏剂：就是治疗胰岛素抵抗的专用药物！就是治疗胰岛素抵抗的专用药物！格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍适用于：适用于：1 1、以胰岛素抵抗为主的、以胰岛素抵抗为主的2 2型糖尿病型糖尿病 2 2、配合磺脲类降糖药治疗、配合磺脲类降糖药治疗细胞基本凋亡的细胞基

35、本凋亡的1 1型糖尿病型糖尿病 -改善其中的胰岛素抵抗问题改善其中的胰岛素抵抗问题 3 3、配合胰岛素治疗、配合胰岛素治疗1 1型糖尿病型糖尿病 -减少胰岛素用量减少胰岛素用量禁用于：禁用于：1 1、消瘦的病人；、消瘦的病人；2 2、有酮症倾向、可能发生酸中毒的病人、有酮症倾向、可能发生酸中毒的病人 格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍一、双胍类：一、双胍类：种类：种类：苯乙双胍苯乙双胍 phenformin phenformin（降糖灵）（降糖灵）二甲双胍二甲双胍 metformin metformin 国产：降糖片、盐酸二甲双胍、美迪康；国产：降糖片、盐酸二甲双胍、美迪康

36、；进口：进口：格华止、格华止缓释片格华止、格华止缓释片格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍机理：机理：1 1、促进外周组织摄取、利用葡萄糖；、促进外周组织摄取、利用葡萄糖；2 2、抑制糖原异生；、抑制糖原异生；3 3、延缓葡萄糖的吸收；、延缓葡萄糖的吸收；4 4、纠正受体及受体后缺陷、提高组织对胰岛素的敏感性；、纠正受体及受体后缺陷、提高组织对胰岛素的敏感性；5 5、降低血浆胰岛素浓度、减少高胰岛素血症；、降低血浆胰岛素浓度、减少高胰岛素血症；6 6、抑制钠吸收、抑制交感神经活性，从而改善患者血、抑制钠吸收、抑制交感神经活性，从而改善患者血 液动力学、减轻心血管系统负荷；液动

37、力学、减轻心血管系统负荷；格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍7 7、抑制、抑制型纤维蛋白酶原活化物抑制物的活性，减少血型纤维蛋白酶原活化物抑制物的活性，减少血 小板的粘附和聚集；小板的粘附和聚集；8 8、抗微血管血栓形成、抗微血管糖化；、抗微血管血栓形成、抗微血管糖化；9 9、有独立于降糖之外的降血脂作用；、有独立于降糖之外的降血脂作用；格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止（二甲双胍）格华止（二甲双胍）的特点和益处的特点和益处格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍UKPDS:UKPDS:UKPDS:UKPDS:格华止减少心肌梗塞的发生

38、格华止减少心肌梗塞的发生格华止减少心肌梗塞的发生格华止减少心肌梗塞的发生 绝对事件绝对事件绝对事件绝对事件 每每每每1000 1000 病人年病人年病人年病人年 P P值值值值磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类/胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素常规治疗常规治疗(n=1126)(n=1126)17.4 17.4强化治疗强化治疗(n=2729)(n=2729)14.7(14.7(16%)16%)0.052 0.052格华止格华止(n=342)11.0(39%)0.01格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍UKPDS:UKPDS:UKPDS:UKPDS:格华止降低心血管事件的死亡率格华止降低心血管事件

39、的死亡率格华止降低心血管事件的死亡率格华止降低心血管事件的死亡率 绝对事件绝对事件绝对事件绝对事件 每每每每1000 1000 病人年病人年病人年病人年 P P值值值值磺脲类磺脲类/胰岛素胰岛素常规治疗常规治疗(n=1126)(n=1126)10.8 10.8强化治疗强化治疗(n=2729)(n=2729)10.1(10.1(6.4%)6.4%)NS NS格华止格华止(n=342)7.3(43%)0.02格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍UKPDS:UKPDS:UKPDS:UKPDS:格华止减少任何糖尿病相关的死亡格华止减少任何糖尿病相关的死亡格华止减少任何糖尿病相关的死亡

40、格华止减少任何糖尿病相关的死亡 绝对事件绝对事件绝对事件绝对事件 每每每每1000 1000 病人年病人年病人年病人年 P P值值值值磺脲类磺脲类/胰岛素胰岛素常规治疗常规治疗(n=1126)(n=1126)11.5 11.5强化治疗强化治疗(n=2729)(n=2729)10.4(10.4(10%)10%)0.34 0.34格华止格华止(n=342)7.5(39%)0.02格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止-改善脂肪组织、肌肉的胰岛素敏感性改善脂肪组织、肌肉的胰岛素敏感性 脂肪肌肉中胰岛素受体数目和脂肪肌肉中胰岛素受体数目和脂肪肌肉中胰岛素受体数目和脂肪肌肉中

41、胰岛素受体数目和/或亲和力或亲和力或亲和力或亲和力 脂肪肌肉中胰岛素受体酪氨酸激酶活性脂肪肌肉中胰岛素受体酪氨酸激酶活性脂肪肌肉中胰岛素受体酪氨酸激酶活性脂肪肌肉中胰岛素受体酪氨酸激酶活性 脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式：脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式：脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式：脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式：转运因子转运因子转运因子转运因子4(GLUT-4)4(GLUT-4)4(GLUT-4)4(GLUT-4)的基因表达的基因表达的基因表达的基因表达 转运因子转运因子转运因子转运因子4(GLUT-4)4(GLUT-4)4(GLUT-4)4(GLUT-4)的活性的

42、活性的活性的活性 脂肪肌肉中葡萄糖氧化和糖原合成脂肪肌肉中葡萄糖氧化和糖原合成脂肪肌肉中葡萄糖氧化和糖原合成脂肪肌肉中葡萄糖氧化和糖原合成 脂肪合成、肌肉糖原合成脂肪合成、肌肉糖原合成脂肪合成、肌肉糖原合成脂肪合成、肌肉糖原合成Cusi&DeFronzoDiabetes Reviews,6:89-131,1998格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止格华止格华止-改善肝脏胰岛素敏感性改善肝脏胰岛素敏感性改善肝脏胰岛素敏感性改善肝脏胰岛素敏感性 肝脏中肝脏中肝脏中肝脏中 胰岛素受体酪氨酸激酶的活性胰岛素受体酪氨酸激酶的活性胰岛素受体酪氨酸激酶的活性胰岛素受体酪氨酸激酶

43、的活性 格华止格华止格华止格华止拮抗拮抗拮抗拮抗:高脂餐高脂餐高脂餐高脂餐(鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗)TNF-TNF-TNF-TNF-(鼠鼠鼠鼠)逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝 抑制肝脏中糖异生抑制肝脏中糖异生抑制肝脏中糖异生抑制肝脏中糖异生;促进糖原合成促进糖原合成促进糖原合成促进糖原合成 胰岛素刺激下肝脏的脂质合成胰岛素刺激下肝脏的脂质合成胰岛素刺激下肝脏的脂质合成胰岛素刺激下肝脏的脂质合成格格华华止止GL

44、UCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍-30-20-100102030吡格列酮吡格列酮吡格列酮吡格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮格华止格华止格华止格华止脂质变化（脂质变化（%）LDL-C格华止格华止格华止格华止-对脂质变化的影响对脂质变化的影响对脂质变化的影响对脂质变化的影响HDL-CTG*临床试验的最大变化临床试验的最大变化.Actos prescribing information.Avandia prescribing information.Gluophage prescribing information.Mathisen A et al.Diabetes.1999;48(su

45、ppl 1):A102格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止-改善向心性肥胖改善向心性肥胖 HbA1cHbA1c从从6.6%6.6%下降到下降到6.0%6.0%（P0.001P0.001）体重下降了体重下降了4%(3.34%(3.31 1公斤公斤;P0.001;P0.001）内脏脂肪减少内脏脂肪减少16163%3%，皮下脂肪减少，皮下脂肪减少6 63%3%Kurukulasuriya et al,Diabetes 48,A315,1999Kurukulasuriya et al,Diabetes 48,A315,1999格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸

46、二甲双胍PAI-1PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用在纤溶系统中起主要调节作用在在存存在在胰胰岛岛素素抵抵抗抗的的患患者者（如如高高甘甘油油三三酯酯血血症症、肥肥胖胖、冠冠心心病病、动动脉脉粥粥样样硬硬化化和和型型糖糖尿尿病病等等患患者）中者）中PAI-1PAI-1的血浆水平较高的血浆水平较高用用格格华华止止治治疗疗型型糖糖尿尿病病可可以以降降低低PAI-1PAI-1水水平平，起起到预防心血管事件的作用到预防心血管事件的作用格华止格华止-降低降低PAI-1PAI-1PAI-1PAI-1水平水平水平水平格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止格华止格华止-降低体外血小

47、板聚集性、减少血栓素降低体外血小板聚集性、减少血栓素降低体外血小板聚集性、减少血栓素降低体外血小板聚集性、减少血栓素2 2 2 2的形成的形成的形成的形成时间时间时间时间(min)(min)(min)(min)De Catarina,Diab Metab 14:544,1988De Catarina,Diab Metab 14:544,1988150150150150100100100100505050500 0 0 0*对照对照对照对照格华止格华止格华止格华止*对照对照对照对照格华止格华止格华止格华止2.42.42.42.41.61.61.61.60.80.80.80.80 0 0 0浓度浓

48、度浓度浓度(mg/ml)(mg/ml)(mg/ml)(mg/ml)血小板聚集性血小板聚集性血小板聚集性血小板聚集性 血栓素血栓素血栓素血栓素2 2形成形成形成形成格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 格华止格华止格华止格华止-对血管的保护机理对血管的保护机理对血管的保护机理对血管的保护机理 增加小动脉的血管收缩性，灌注性和血管扩张性增加小动脉的血管收缩性，灌注性和血管扩张性增加小动脉的血管收缩性，灌注性和血管扩张性增加小动脉的血管收缩性，灌注性和血管扩张性 对血管平滑肌细胞的增殖有直接的抑制作用对血管平滑肌细胞的增殖有直接的抑制作用对血管平滑肌细胞的增殖有直接的抑制作用对血管

49、平滑肌细胞的增殖有直接的抑制作用 通通通通过过过过预预预预防防防防高高高高胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素血血血血症症症症和和和和抑抑抑抑制制制制平平平平滑滑滑滑肌肌肌肌细细细细胞胞胞胞的的的的增增增增殖殖殖殖来来来来改改改改善内皮功能善内皮功能善内皮功能善内皮功能格格华华止止GLUCOPHAGE盐酸二甲双胍酸二甲双胍 格华止格华止格华止格华止-改善平滑肌细胞舒缩功能改善平滑肌细胞舒缩功能改善平滑肌细胞舒缩功能改善平滑肌细胞舒缩功能每每每每分分分分钟钟钟钟收收收收缩缩缩缩的的的的次次次次数数数数121212129 9 9 96 6 6 63 3 3 30 0 0 0动脉直径动脉直径动脉直径动脉直径10

50、m10m10m10m10m10m10m对照对照对照对照 0.5 1.0 0.5 1.0 0.5 1.0 0.5 1.0 格华止格华止格华止格华止(g/100g)(g/100g)(g/100g)(g/100g)对照对照对照对照 0.5 1.0 0.5 1.0 0.5 1.0 0.5 1.0 格华止格华止格华止格华止(g/100g)(g/100g)(g/100g)(g/100g)Colantuoni,Colantuoni,Diab Metab 14:554,1988Diab Metab 14:554,1988给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射格华止格华止来观察其对小动脉舒