从DECREASEⅢ和LIPS研究进一步审视他汀的临床应用.ppt

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1、吴吴 宗宗 贵贵上海长征医院心内科上海长征医院心内科从从DECREASEDECREASE和和LIPSLIPS研究研究进一步审视他汀的临床应用进一步审视他汀的临床应用2008ESC大会公布大会公布DECREASE研究结果研究结果研究者Poldermans,Don(Netherlands)Professor of Medicine&Head of Perioperative Cardiac Care,Erasmus Medical Centre,Rotterdam,The Netherlands鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心内科学教授，围手术期心脏监护中心主任内科学教授，

2、围手术期心脏监护中心主任 欧洲心脏病学会院士，荷兰麻醉学会名誉会员，多个指南制定委员会成员。欧洲超声心电图协会杂志（欧洲心脏病学会分会的会刊）副主编，美国心脏病学杂志、心脏、冠状动脉疾病杂志，美国心脏病学会杂志编委会成员。长期应用减少事件Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo (DECREASE).DECREASE研究研究研究结果在研究结果在2008年年9月欧洲心脏病学会上公布月欧洲心脏病学会上公布前瞻、随机、双盲、安慰剂对照研究前瞻、随机、双盲、安慰剂对照研究短期应用减少事件40.000.000133.00

3、0950.00019.000每年非心脏手术人数围手术期心源性死亡(0.3%)每年非心脏的血管手术围手术期心源性死亡(2%)血管手术（非心脏）围手术期血管手术（非心脏）围手术期心脏事件高发心脏事件高发短期应用减少事件围手术期心脏事件高发的可能原因围手术期心脏事件高发的可能原因短期应用减少事件研究设计研究设计入选患者随机入选患者随机分为分为氟伐他汀氟伐他汀80mg/80mg/日日 阻滞剂安慰剂安慰剂 阻滞剂中位中位中位中位3737天天天天手术手术氟伐他汀氟伐他汀80mg/80mg/日日 阻滞剂安慰剂安慰剂 阻滞剂至少至少1 1个月个月主要终点主要终点为术后30天内发生心肌缺血次要终点次要终点为术后

4、30天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率安全性终点安全性终点为CK增高、AST/ALT增高、肌病以及横纹肌溶解497名患者，单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。所有患者入选时均未应用他汀Poldermans D.European Society of Cardiology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany.短期应用减少事件n手术后连续手术后连续7272小时动态心电监测小时动态心电监测n第第1 1、3 3、7 7和和3030天测量肌钙蛋白天测量肌钙蛋白T Tn第第7 7和和3030天记录心电图天记录心电图主要终点：术后心肌主要终点：术后

5、心肌缺血的判断方法缺血的判断方法Poldermans D.European Society of Cardiology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany.短期应用减少事件研究对象基线情况研究对象基线情况安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂（n=247)n=247)氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀(n=250)(n=250)P P值值值值年龄（岁）年龄（岁）年龄（岁）年龄（岁）65.765.765.865.80.90.9男性男性男性男性%727277770.20.2缺血性心脏病缺血性心脏病缺血性心脏病缺血性心脏病%404037370.50.5心梗心梗

6、心梗心梗%27272929心绞痛心绞痛心绞痛心绞痛%24242121心衰心衰心衰心衰%8 85 5糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病17172222脑血管病或脑血管病或脑血管病或脑血管病或TIA%TIA%272730300.50.5肾衰肾衰肾衰肾衰13139 90.20.2497名患者，48%的患者行腹主动脉手术，39%的患者行下肢动脉重建.所有患者入选时均未应用他汀Poldermans D.European Society of Cardiology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany.0.60.40.40.2短期应用减少事件研究对象基线情况研究

7、对象基线情况氟伐他汀N=250TC5.39 1.14HDL-C1.61 0.81LDL-C3.35 0.98TG1.83 1.21hs-CRP中位数5.93IL-6中位数1.53 0.763.26 0.931.87 1.30安慰剂N=247N=2475.301.215.808.768.55P值0.950.940.950.980.760.66Poldermans D.European Society of Cardiology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany.实验室指标短期应用减少事件研究结果：主要终点研究结果：主要终点25201510

8、50 0 5 10 15 20 25 30术后30天内心肌缺血发生率47%安慰剂安慰剂47/247(18.9%)47/247(18.9%)氟伐他汀氟伐他汀27/250(10.9%)27/250(10.9%)p=0.016手术后天数手术后天数术后30天内心肌缺血发生率%Poldermans D.European Society of Cardiology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany.短期应用减少事件研究结果：次要终点研究结果：次要终点52%心血管死亡与非致死性心梗联合发生率151296300 5 10 15 20 25 300 5

9、10 15 20 25 30p=0.039安慰剂安慰剂25/247(10.1%)25/247(10.1%)氟伐他汀氟伐他汀12/250(4.8%)12/250(4.8%)手术后天数手术后天数心心源源性性死死亡亡和和非非致致死死性性心心梗梗发发生生率率%Poldermans D.European Society of Cardiology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany.短期应用减少事件研究结果：血脂变化研究结果：血脂变化0-5-10-15-20-25510LDL-C-3%-21%TC-4%-20%HDL-C2%4%TG0%1%n 安慰

10、剂（n=247)n 氟伐他汀(n=250)与安慰剂比P0.001Poldermans D.European Society of Cardiology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany.较基线变化率1.57mmol/l1.85mmol/l3.31mmol/l5.35mmol/l基线值短期应用减少事件氟伐他汀氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰剂安慰剂(n=247)较基线变化率较基线变化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%3%-33%-4%P0.001P10倍正常上限倍正常上限氟伐他汀氟伐他汀80mg/d(n=2

11、50)安慰剂安慰剂(n=247)P=0.3谷丙转氨酶谷丙转氨酶3倍正常上限倍正常上限氟伐他汀组不良事件发生率与安慰剂组相似研究结果：不良事件发生率研究结果：不良事件发生率Poldermans D.European Society of Cardiology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany.短期应用减少事件结论结论进行血管手术（非心脏）的患者在围手术期间应用氟伐他汀治疗可显著降低心肌缺血事件的发生。氟伐他汀出色的安全性保障了可以在围手术期肌病发生高危人群中的应用。Poldermans D.European Society of Card

12、iology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany.DECREASE 思考Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo 思考思考主要终点47%心肌缺血发生率次要终点心血管死亡与非致死性心梗联合发生率51%37+30天血管手术围手术期停用他汀血管手术围手术期停用他汀心脏事件发生率增加心脏事件发生率增加294名长期应用他汀治疗的患者，进行择期血管手术（非心脏）。其中70人中断他汀，中位中断时间3天（四分位数间距：2.7-8天）010203040506070持续应用他

13、汀中断他汀治疗事件发生率心肌缺血心肌梗死心源性死亡心源性死亡/非致死性心梗联合终点16.7%60.0%5.7%30.0%1.8%7.1%5.7%31.4%与持续应用比P0.05Olaf Schouten et al.Am J Cardiol 2007;100:316-20.围手术期他汀停药原因：1:顾虑发生肌病和横纹肌溶解。2:部分病人术后出现麻痹性肠梗阻停用他汀停用他汀引起炎症因子的引起炎症因子的“反弹反弹”时间时间 hs-CRP(mg/l)loghs-CRP(mg/l)IL-6(pg/dl)基线基线 1.5(0.94,2.88)0.28 0.16 8.4 0.6 6周周 1.0(0.71,

14、2.53)0.20 0.08 6.7 0.4 撤药撤药 Day 1 1.0(0.81,2.68)0.21 0.09 6.8 0.5 Day 3 1.4(0.92,2.76)0.27 0.12 7.7 0.6 Day 7 1.6(1.05,3.07)0.30 0.14 8.7 0.8 Li JJ,et al.Clin Chim Acta 2006;366:269-73.与6周比p0.01停用他汀7天时血脂水平较撤药前无变化，然而炎症因子反弹随访时间（年）Ridker et.al.N Engl J Med 2005;352:20-284162个病人，8个国家349个中心招募，患者入选前10天发生过

15、急性冠脉综合症。观察应用他汀后，炎症和愈后的关系。排除LDL-C水平，CRP2mg/L随访结束时事件发生率为7.6%,CRP2mg/l随访结束时事件发生率为5.4%,P=0.006.PROVE IT：CRP水平是心水平是心血管事件的独立预测因子血管事件的独立预测因子再次心梗或心源性死亡的累计发生率JUPITOR研究17802人入组人入组所有入选人群男性50岁，女性60岁，均无心血管疾病史。LDL-C130mg/l,CRP2.0mg/l且TG500mg/l。中位随访时间1.9年，最长5年。随机1:1瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg/日日安慰剂安慰剂主要终点：第一次心血管事件的发生第一次心血管事件：非

16、致死性心梗、非致死性卒中、不稳定型 心绞 痛入 院治疗、动脉血运重建，心源性死亡次要终点：主要终点各事件的比率，任何原因死亡Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.JUPITOR研究瑞舒伐他汀组CRP较基线降低37%（P0.001)主要终点事件较安慰剂减少44%。(P0.00001)Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.卒中卒中任何原因死亡任何原因死亡心梗心梗危险比 支持安慰剂0

17、.601.000.400.801.20支持瑞舒伐他汀(95%CI,0.30-0.70).(95%CI,0.67-0.97)危险比95%CI0.200.00OR=0.80OR=0.52OR=0.46(95%CI,0.34-0.79)OR=0.53(95%CI,0.40-0.69)心梗、卒中，任何原因死亡联合终点P值0.000010.00020.0020.02Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.JUPITOR研究对于那些表面健康、血脂水平正常，但对于那些表面健康、血脂水平正常，但CRP增

18、高的人群，他汀能降低他们的心脑血管事件。增高的人群，他汀能降低他们的心脑血管事件。研究者研究者PoldermansPoldermans认为认为:n疗效源于他汀多效性疗效源于他汀多效性预防斑块破裂、抗炎。预防斑块破裂、抗炎。他汀组他汀组炎性标记物水平显著降低：炎性标记物水平显著降低：CRP CRP 降低程度为降低程度为21%21%，对照，对照组为组为3%(p0.001),IL-6 levels 3%(p0.001),IL-6 levels 降低程度为降低程度为33%33%，而积极，而积极治疗的对照组为治疗的对照组为4%(p0.001)4%(p0.001)。根据此项研究结果可以。根据此项研究结果可

19、以对对PADPAD的治疗指南进行修改的治疗指南进行修改n要想改善外周动脉疾病的预后，就应该在手术前早期使要想改善外周动脉疾病的预后，就应该在手术前早期使用他汀类药物。且对于用他汀类药物。且对于血胆固醇水平不高的血胆固醇水平不高的需要外科手需要外科手术治疗的术治疗的PADPAD患者也能受益于他汀类药物，而且用药初患者也能受益于他汀类药物，而且用药初期、远期均能获益，因此不要等到手术后才开始他汀类期、远期均能获益，因此不要等到手术后才开始他汀类药物治疗。药物治疗。专家点评专家点评n会议主席会议主席 Dr.Dr.ChristianChristian HammHamm评述评述:该研究结论该研究结论明确

20、，意义重大，对血管外科的未来将产生重大明确，意义重大，对血管外科的未来将产生重大影响。影响。n会议共同主席会议共同主席Dr.Dr.PetrPetr WidimskyWidimsky称，该研究提示称，该研究提示对那些计划接受外科手术、既往存在严重动脉硬对那些计划接受外科手术、既往存在严重动脉硬化的患者，均应使用他汀类药物治疗，从临床实化的患者，均应使用他汀类药物治疗，从临床实践来看，此项研究显示了一个新时代的到来，其践来看，此项研究显示了一个新时代的到来，其结论应该被指南所推荐。结论应该被指南所推荐。DECREASE DECREASE 研究在揭示了令人鼓舞的结论研究在揭示了令人鼓舞的结论同时也带

21、给我们许多问题同时也带给我们许多问题,是氟伐地汀的独特疗效是氟伐地汀的独特疗效还是他汀类药物的共性导致这种差异。这些问题还是他汀类药物的共性导致这种差异。这些问题的答案有待进一步的大规模试验证据来揭示。的答案有待进一步的大规模试验证据来揭示。问题与探索问题与探索思考思考2思考思考2n术后患者长期服用他汀是否可以进一术后患者长期服用他汀是否可以进一步减少心脏事件，长期服用的安全性步减少心脏事件，长期服用的安全性如何？如何？思考思考2独特的代谢途径确保独特的代谢途径确保极少发生药物间相互作用极少发生药物间相互作用与其他通过与其他通过CYP3A4代谢的他汀类药物代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐

22、他汀例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀与临床常用药物联合相比，氟伐他汀与临床常用药物联合应用时应用时很少发生药物间相互作用很少发生药物间相互作用BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257277与与CYP4503A4相互作用的常用药物相互作用的常用药物心血管药物心血管药物(华法令，钙离子拮抗剂，华法令，钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)抗菌药抗菌药(克拉霉素、红霉素克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物抗哮喘药物(茶碱茶碱)免疫抑制剂免

23、疫抑制剂(环孢素环孢素)辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀来适可来适可 不良反应不良反应药物积聚药物积聚来适可来适可 的途径的途径较危险的途径较危险的途径CYP4503A4CYP4502C9短期应用减少事件n 同样是血管手术，经皮冠脉介入手术（PCI）的患者应用氟伐他汀会减少事件吗？思考思考3长期应用减少事件LescolInterventionPreventionStudy来适可来适可干预预防研究干预预防研究长期应用减少事件研究设计研究设计Serruys et al.Int J Cardiovasc Intervent 2001;4:16571主要终点主要终点:在在PCI术后无术后无MACE

24、-的生存时间的生存时间成功进行成功进行首次首次PCI的患者的患者1677氟伐他汀氟伐他汀40mg,bid34年（年（n=844)安慰剂安慰剂bid34年年n=(833)随机分组、安慰剂对照、双盲、多中心试验。涉及随机分组、安慰剂对照、双盲、多中心试验。涉及10国国57中心。中心。随机研究结果研究结果长期应用减少事件研究结果：研究结果：LDL-CLDL-C的改变的改变随机化后年数Serruys PW.JAMA.2002;287(24):3215-22.LDL 胆固醇（mg/dL）安慰剂6 周氟伐他汀0.51.522.533.5410010015075130P0.00138%长期应用减少事件Ser

25、ruys PWJC et al.JAMA.2002;287:3215-3222.研究结果：主要终点研究结果：主要终点n在胆固醇水平中等的患者中，氟伐他汀显著增加了无MACE的生存时间。MACE发生的危险性下降22%(p=0.01)随访时间（年）随访时间（年）危险下降危险下降22%无无MACE患者比例患者比例(%)07080901000.00.51.52.53.5安慰剂安慰剂氟伐他汀氟伐他汀2.03.04.01.0P=0.0127长期应用减少事件Serruys PW.JAMA.2002;287(24):3215-22无无MACE患者比例患者比例(%)07080901000.00.51.52.53

26、.52.03.04.01.0安慰剂氟伐他汀P=0.0004随访时间（年）随访时间（年）排除6个月内同一部位再次进行干预的患者(氟伐他汀组46人，安慰剂组35人）后，氟伐他汀组与安慰剂组无MACE发生的生存时间曲线在6个月时就出现了分离。研究结果：次要终点研究结果：次要终点6个月危险下降危险下降33%长期应用减少事件MACE,主要不良心血管事件.ITT,意向性分析.*应用Cox危险比例模型Serruys PW.JAMA.2002;287(24):3215-22.所有患者MACE 0.78（0.64-0.95）0.0130无再狭窄事件患者的MACE 0.67（0.54-0.84）0.0004P 值

27、*危险比（95%CI）支持安慰剂危险比（95%CI）0.501.000.250.751.25支持氟伐他汀氟伐他汀降低氟伐他汀降低MACE的发生的发生长期应用减少事件MACE,主要不良心血管事件;ITT,意向性分析.*应用Cox 危险比例模型.Serruys PW.JAMA.2002;287(24):3215-22.研究结果：次要终点研究结果：次要终点事件危险比事件危险比 主要不良心血管事件0.78（0.64-0.95）0.013 心源性死亡0.53（0.27-1.05）0.068 非心源性死亡0.84（0.48-1.49）0.555 所有死亡0.69（0.45-1.07）0.097 心源性死亡

28、/MI0.69（0.46-1.02）0.065 所有死亡/MI0.75（0.54-1.03）0.076危险比（95%CI）P 值*支持氟伐他汀支持安慰剂0.501.000.250.751.501.25危险比（95%CI）研究结果研究结果试验亚组分析试验亚组分析长期应用减少事件研究结果：糖尿病亚组研究结果：糖尿病亚组 与服用安慰剂的糖尿病患者相比,服用氟伐他汀的糖尿病患者发生MACE的危险性降低了51%60非糖尿病 氟伐他汀(n=724)非糖尿病 安慰剂(n=751)糖尿病 安慰剂(n=82)糖尿病 氟伐他汀(n=120)无事件发生率(%)0809010001234时间(年)705Arampat

29、zis et al.Am Heart J.2005;149:329-335下降下降51%长期应用减少事件研究结果：多支血管病变亚组研究结果：多支血管病变亚组n氟伐他汀使多血管病变组主要不良心血管事件下降了43%(43%(安慰剂MACE发生率29.5%VS 氟伐他汀组MACE发生率17.7%RR=0.57 P=0.002)无事件无事件发生率发生率(%)060809010001234时间时间年年)70单支血管病变组多支血管病变组无事件无事件发生率发生率(%)060809010001234时间时间(年年)70单支血管病变组多支血管病变组p=0.0002(log-ranktest)p=0.19(log

30、-ranktest)安慰剂组氟伐他汀组Lemos et al.International Journal of Cardiol 2005;98:479-486长期应用减少事件n 在入组时，肾功能的损伤可以使冠状动脉硬化事件增加42%(p=0.048)；使用来适可之后，动脉硬化事件的发生和入组时肾功能正常者无差异(p=0.912)。两组均无肾功能的进一步恶化。Lemos et al.Am J Cardiol,2005;95:445-451*轻度肾功能损伤，即肌酐清除率 55.9 mL/min研究结果：肾功能损伤亚组研究结果：肾功能损伤亚组安慰剂氟伐他汀事件发生率(%)年年032104事件发生率(

31、%)3530252015105轻度肾功能损伤*3530252015105032104年年肾功能正常肾功能正常轻度肾功能损伤*随访时间（年）随访时间（年）研究结果研究结果氟伐他汀氟伐他汀80mg/日安全性日安全性长期应用减少事件研究结果：安全性类似于研究结果：安全性类似于安慰剂安慰剂n来适可治疗组中没有肌酸激酶来适可治疗组中没有肌酸激酶(CK)10 倍正常值上限倍正常值上限(安慰剂组有安慰剂组有3例例)；n在来适可中没有横纹肌溶解的报告在来适可中没有横纹肌溶解的报告Serruys et al.JAMA 2002;287:32159长期应用减少事件nLIPS试验中试验中160名患者入选时名患者入选

32、时肌酐清除率 55.9 mL/min，应用氟伐他汀80mg/日，3.80.1年后肾功能无恶化安全用于安全用于轻度肾功能不全患者轻度肾功能不全患者长期应用减少事件结论结论nLIPS 是第一个在首次进行是第一个在首次进行PCI成功患者中使用他汀类药物成功患者中使用他汀类药物前瞻性的试验。前瞻性的试验。LIPS试验表明使用来适可试验表明使用来适可,80 mg/天可天可以减少这组患者心血管事件的危险性。以减少这组患者心血管事件的危险性。nLIPS 试验还证明了来适可试验还证明了来适可出众的安全性。没有横纹肌溶出众的安全性。没有横纹肌溶解和肌酸激酶增高解和肌酸激酶增高 10 ULN(upper limi

33、t of normal)的报的报道。道。nLIPS试验支持在试验支持在PCI术后患者早期使用来适可术后患者早期使用来适可 进行降脂进行降脂治疗治疗n根据根据LIPS的结果，来适可的结果，来适可 成为他汀类药物中第一个美国成为他汀类药物中第一个美国SFDA批准在心脏导管手术之后用于冠心病的二级预防。批准在心脏导管手术之后用于冠心病的二级预防。总结总结uDECREASE 结果证实血管手术（非心脏）的患者在围手术期间应用氟伐他汀降低心肌缺血47%，降低心血管死亡与非致死性心梗联合发生率52%。u氟伐他汀具有显著的抗炎作用，多项研究表明他汀的多效性是使患者获益的机制之一。u他汀应该坚持长期应用，氟伐他汀卓越的安全性保证了长期服用的效果。长期应用减少事件