EGFR突变阳性患者的临床治疗选择.ppt

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1、EGFR突变阳性患者的临床治疗选择仅供医学专业人士参考444,926.0222016年9月19日-2017年9月18日精准治疗，检测先行支修益等.中华肿瘤杂志2015;37(1):67-78.对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌，在诊断的同时常规进行表皮生长因子(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)等基因突变检测十个临床验证，TKI单药治疗是EGFR基因突变阳性患首选ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract

2、9041.研究治疗患者例数中位PFS(月)RR(%)IPASS吉非替尼vs.卡铂-紫杉醇132vs.1299.5vs.6.371.2vs.47.3WJTOG3405吉非替尼vs.顺铂-多西他赛86vs.869.2vs.6.362.1vs.32.2NEJ002吉非替尼vs.卡铂-紫杉醇114vs.11410.8vs.5.473.7vs.30.7OPTIMAL厄洛替尼vs.卡铂-吉西他滨82vs.7213.1vs.4.683vs.36First-Signal吉非替尼vs.顺铂-吉西他滨26vs.168.0vs.6.384.6vs.37.5EURTAC厄洛替尼vs.顺铂-多西他赛/吉西他滨86vs.

3、879.7vs.5.258vs.15LUX-Lung3阿法替尼vs.顺铂-培美曲塞230vs.11511.1vs.6.956vs.23LUX-Lung6阿法替尼vs.顺铂-吉西他滨242vs.12211.0vs.5.666.9vs.23ENSURE厄洛替尼vs.顺铂-吉西他滨110vs.10711.0vs.5.562.7vs.33.6CONVINCE1埃克替尼vs.培美曲塞-顺铂148vs.137296dvs.219d64.8vs.33.8NCCN指南显示，TKI是明确EGFR突变患者唯一推荐NCCNGuidelinesNon-SmallCellLungCancerNCCNEvidenceBl

4、ocksTM,Version4.2016.CSCO肺癌指南推荐，常规检测+TKI首选EGFR常规检测EGFR-TKI作为EGFR M+aNSCLC首选分子分型基本策略可选策略晚期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子检测，根据分子分型指导治疗非鳞癌EGFR突变ARMS法检测(1类证据)ALK融合基因Ventana免疫组化检测(1类证据)如果组织标本不足或难以获得，可利用血浆游离DNA ARMS法检测EGFR突变(2A类证据)ALK FISH或RT-PCR法检测(2A类)ROS1检测(2Al类证据)鳞癌EGFR ARMS法检测(1类证据)基本策略可选策略一线治疗PS=0-2一代EGFR T

5、KI(1类证据)吉非替尼、厄洛替尼+化疗(交替或同步)(PS=0-1)(2A类证据)含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)(2A类证据)肺癌指南发布临床上的EGFR-TKI我们该选哪个？目前临床上的EGFR-TKI通用名称吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼化学名易瑞沙（吉非替尼）厄洛替尼埃克替尼NA生产厂家阿斯利康罗氏贝达勃林格殷格翰分子式C22H24ClFN4O3C22H23N3O4HClC22H21N3O4HClC32H33ClFN5O11分子量446.90429.9427.88718.1T1/2(小时)4836.26-822.3-47.1治疗窗225-700mg/d100-150

6、mg/d300-1875mg/dNACYP代谢酶系的影响CYP3A4,2D6CYP3A4/5，CYP1A2CYP2C19并非CYP代谢酶系的抑制剂或诱导剂(体外研究)oNNNHNooClFNNHNNiJ,ZhangL.ChinMedJ(Engl)2016;129(3):332-340.KeatingGM.Drugs2014;74(2):207-221.EngleJA,etal.AmJHealthSystPharm2014;71(22):1933-1938.盐酸厄洛替尼片说明书2013年12月05日版;吉非替尼片说明书2015年02月13日版.ChenX,etal.PLoSOne2014;9(5

7、):e95897.各TKI对于一线突变阳性患者中位PFS相当ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.IPASSFirst-SignalNEJ002ENSUREEURTACOPTIMALCONVINCELL3LL60510159.5810.89.79.713.19.711.111吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼mPFS(月)各TKI对于一线突变阳性患者缓解率相当ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016

8、;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.IPASSFirst-SignalNEJ002ENSUREEURTACOPTIMALCONVINCELL3LL6100908070605040302010071.284.673.762.7588364.856.166.9吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼ORR(%)目前研究显示，各TKI疗效相当研究比较药物入组例数中位PFS(月)ORR(%)CTONG0901吉非替尼vs.厄洛替尼128vs.12810.4vs.13.0p=0.15

9、2.3vs.56.3p=0.53WJOG5108L吉非替尼vs.厄洛替尼279vs.2806.5vs.7.5p=0.25745.9vs.44.1P=0.686ICOGEN吉非替尼vs.埃克替尼196vs1993.4vs.4.6p=0.1327.2vs27.6p=0.91LUX-LUNG7吉非替尼vs.阿法替尼159vs.16010.9vs.11.0p=0.01756vs.70p=0.0083YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13.UrataY,etal.JClinOncol2016;34:10.1200/JCO.2015.63.4154.ShiY,etal.LancetOn

10、col2013;14(10):953-961.ParkK,etal.LancetOncol2016;17(5):577-589.一代二代TKI的头对头比较：LUX-Lung 7研究设计如果研究者认为有确切的益处，则疾病进展后仍可接受治疗RECIST(实体瘤的疗效评价标准)评估分别在治疗后的第4周和第8周进行，之后每8周评估一次；至64周时，每12周进行一次评估主要研究目的：评估阿法替尼vs.吉非替尼治疗后PFS、TTF以及OS*的危险度比(HR)*中心或局部检验#剂量修改为50mg；30mg及20mg可用于符合处方信息的情况OByrneK,etal.2016ELCCAbstract068.肺腺

11、癌IIIB/IV期肿瘤组织存在EGFR突变(Del19和/或L858R)*无进展/转移性疾病治疗史ECOGPS0/1阿法替尼40mg，每日一次#吉非替尼250mg，每日一次1:1分层分析：突变类型(Del19/L858R)脑转移(存在/无)主要终点PFSTTFOS次要终点ORR至缓解时间缓解持续时间疾病控制持续时间肿瘤缩小HRQoLLUX-Lung 7：亚裔人群中，阿法替尼的PFS与易瑞沙相似阿法替尼(n=94)吉非替尼(n=88)中位PFS，月11.011.0HR(95%,Cl)0.76(0.54-1.06)P值0.1014亚裔患者0612182430364200.20.40.60.81.0

12、PFS时间(月)OByrneK,etal.2016ELCCAbstract068.LUX-Lung 7：亚裔人群中，无论何种类型的EGFR基因突变，阿法替尼的疗效与易瑞沙相似OByrneK,etal.2016ELCCAbstract068.突变类型阿法替尼(n=54)吉非替尼(n=50)EGFR外显子19DELORR(%)7268PFSHR0.68(0.44-1.05)PFSP值0.08EGFR外显子21L858RORR(%)6842PFSHR0.88(0.52-1.50)PFSP值0.63各种比较显示，目前各个TKI在疗效上表现相当，那么在安全性上是否会有不同呢？CTONG0901：对于EG

13、FR突变阳性患者，易瑞沙组没有发生3级不良事件YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13.易瑞沙(n=128)(%)厄洛替尼(n=128)(%)所有级别3级所有级别3级皮疹62.50.069.52.3咳嗽29.70.023.40.0腹泻18.80.017.20.0手足综合征12.50.06.30.0指甲改变12.50.00.0厌食11.70.00.0ALT升高0.0胆红素升高10.20.02.3皮肤干燥8.60.00.0安全性：3级不良事件发生率3级不良事件发生率(%)厄洛替尼(n=128)易瑞沙(n=128)02468104.60一线突变阳性患者的治疗应综合考虑疗效和安全性2

14、016 NCCN指南推荐：易瑞沙是较阿法替尼更具治疗性价比的EGFR-TKINCCNGuidelinesNon-SmallCellLungCancerNCCNEvidenceBlocksTM,Version4.2016.阿法替尼易瑞沙疗效安全性证据质量证据一致性药物经济性54321疗效安全性证据质量证据一致性药物经济性54321NCCN指南评价：易瑞沙在疗效和安全性方面都较阿法替尼有明显的优势小 结对于明确的EGFR突变阳性患者，TKI是目前推荐的一线首选治疗方案对于明确的EGFR突变阳性患者，目前的一代、二代TKI整体疗效相当同时，易瑞沙具有良好的安全性，不良事件可预测可管理选择一线治疗方案

15、时，应综合考虑疗效与安全性，易瑞沙是目前NCCN指南的优选推荐方案TKI出现耐药后该怎么办？NCCN(2016)：EGFR-TKI耐药处理原则NCCNGuidelinesNon-SmallCellLungCancerNCCNEvidenceBlocksTM,Version4.2016.非小细胞肺癌分子靶向药物耐药处理共识EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(2分)症状评分=2缓慢进展疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(2分)症状评分1局部进展疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分1化疗持续TKI化疗持续TKI治疗+局部治疗

16、YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.靶向药物获得性耐药透过现象看本质影像学进展是判断耐药的标准临床耐药是判断耐药的线索和补充分子耐药能明确具体耐药机制，指导后续治疗GallantJN,etal.CancerDiscov2015;5(11):1155-1163.HataAN,etal.NatMed2016;22(3):262-269.明确耐药机制是制定耐药后治疗策略的关键机制不明MET amplification 3%Small cell+MET 1%Small cell 1%Small cell+T790M 2%MET+T790M 3%Unknown 18%

17、HER28%T790M60%HER2+T790M4%GarrawayLA,JannePA.CancerDiscov2012;2(3):214-216.YuHA,etal.ClinCancerRes2013;19(8):2240-2247.通过二次活检或液体活检明确TKI耐药机制疾病进展是否有临床显著性？疾病进展后继续TKI再次活检是否可行？考虑 cfDNA EGFR检测T790M阳性转换为第三代EGFRTKI筛查其他耐药机制，如C-MET,HER2,PIK3CA,BBAF是否有可获得的临床研究？开始化疗EGFRTKIT790M阴性是否为局部疾病进展？组织学检查EGFR检测疾病进展后继续TKI筛

18、查其他耐药机制，如C-MET,HER2,PIK3CA,BBAF否是监测否否是局部消融治疗CNSvs.颅外SRS,RT,Cryo,RFA,手术是获得组织血浆T790M+血浆T790M-PD未获得组织TanDS,etal.JThoracOncol2016;11(7):946-963.关键：明确患者是哪种TKI耐药，采取对应的治疗方案！小 结TKI耐药后的处理应参照指南推荐进行通过二次活检或液体活检明确耐药机制，进而给予对应的治疗是未来的方向适应症 本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗(见【注意事项】)。本品单药适用于治

19、疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。用法用量 本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而

20、引起的中至重度肝功能损害。剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量(见不良反应)。不良反应 最常见(发生率20%以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约10%的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所NCI通用毒性评价标准CTC3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3%。详见产品说明书。易瑞沙简明处方禁忌 己知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。注意事项当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时

21、，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。非吸烟、组织学类型为腺癌、女性或亚裔更可能从本品的治疗中获益。这些临床特点也和较高的肿瘤EGFR突变阳性率相关。观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见不良反应)。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治

22、疗。已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸转氨酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高)(见不良反应),偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。已报道在服用华法林的一些患者中出现INR(InternationalNormalisedRatio,国际标准化比率)升高及/或出血事件(见不良反应)。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能显著而持续升高胃pH的药物，可能降低吉非替尼的平均血浆浓度从而可能降低吉非替尼疗效(见药物相互作用)。仅供医药专业人士参考详细处方资料备索易瑞沙简明处方如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通：邮件China.AZDrugS或免费热线4008208116或直线电话021-52929866阿斯利康(中国)地址：上海浦东张江高科技园区亮景路199号邮编：201203电话：(+86-21)60302288传真：(+86-21)58385159不良事件报告谢谢！