医学专题一他汀在颈动脉粥样硬化中的证据.ppt

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1、他汀在颈动脉粥样硬化他汀在颈动脉粥样硬化(ynghu)中的证据中的证据第一页，共三十一页。LDL-C：动脉：动脉(dngmi)粥样硬化的始动因素粥样硬化的始动因素Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损CRP=C反应(fnyng)蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇单核细胞

2、单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP单核细胞单核细胞LDL-C黏附黏附(ninf)分子分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP第二页，共三十一页。颈动脉粥样硬化的临床颈动脉粥样硬化的临床(ln chun)分期分期IMTIMT增厚增厚斑块形成斑块形成(xngchng)(xngchng)血管血管(xugun)(xugun)重构重构血管狭窄血管狭窄血管闭塞血管闭塞1 12 23 34 45 5第三页，共三十一页。动脉血管重构的类型动脉血管重构的类型

3、(lixng)阳性阳性(yngxng)重构重构Culprit LesionEEM ContourProximalReferenceProximalReferenceSchoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603阴性阴性(ynxng)重重构构Culprit LesionEEM ContourRemodeling Ratio(RR)=EEM area lesion/EEM area proximal referenceRR 1.05EEM：外弹力膜第四页，共三十一页。阴性阴性(ynxng)重构：稳定斑块重构：稳定斑块内膜中膜T淋巴细胞巨噬细胞泡沫细胞(

4、xbo)（组织因子）激活(j hu)的内膜肌细胞(HLA-DR+)正常的内膜肌细胞脂质核心纤维帽血管内腔Schoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603第五页，共三十一页。阳性阳性(yngxng)重构：不稳定斑块重构：不稳定斑块内膜内膜纤维纤维(xinwi)帽帽血管血管(xugun)内内腔腔脂质脂质核心核心中膜中膜T淋巴细胞淋巴细胞巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞（组织因子）泡沫细胞（组织因子）激活的内膜肌细胞激活的内膜肌细胞(HLA-DR+)正常的内膜肌细胞正常的内膜肌细胞Schoenhagen et al.Circulation 2000;101:598

5、-603第六页，共三十一页。颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化(ynghu)的临床分期的临床分期IMTIMT增厚增厚斑块形成斑块形成(xngchng)(xngchng)血管血管(xugun)(xugun)重构重构血管狭窄血管狭窄血管闭塞血管闭塞1 12 23 34 45 5栓塞性事件栓塞性事件栓塞性事件栓塞性事件血流动力学事件血流动力学事件血流动力学事件血流动力学事件第七页，共三十一页。低灌注低灌注(gunzh)性性脑卒中脑卒中不稳定不稳定(wndng)斑块斑块斑块破裂斑块破裂(pli)血栓形成血栓形成稳定斑块稳定斑块斑块体积增加斑块体积增加管腔狭窄管腔狭窄动脉粥样硬化斑块的进展过程动脉粥样硬化斑块

6、的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定不稳定心绞痛、心绞痛、MI动脉源性动脉源性脑卒中脑卒中猝死猝死稳定性稳定性(劳力性劳力性)心绞痛心绞痛第八页，共三十一页。颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化(ynghu)的处理原则的处理原则血流动力学事件血流动力学事件(shjin)栓塞栓塞(shuns)事件事件改善梗阻状态改善梗阻状态稳定斑块稳定斑块介入治疗：介入治疗：血管内支架血管内支架CEA药物治疗药物治疗Anti-thrombosisStatins第九页，共三十一页。他汀与颈动脉粥样硬化他汀与颈动脉粥样硬化(ynghu)他汀在多大程度上影响动脉粥样硬化进程？他汀在多大程度上影响动脉粥样硬

7、化进程？第十页，共三十一页。两项评估他汀治疗对动脉两项评估他汀治疗对动脉(dngmi)粥样硬化斑块的研究粥样硬化斑块的研究GAINATROCAP第十一页，共三十一页。n通过(tnggu)IVUS检测斑块体积变化n斑块回声指数变化(定性的衡量斑块内容物)GAIN 研究研究(ynji):德国阿托伐他汀德国阿托伐他汀IVUS研究研究(ynji)n年龄(ninlng)18-75 岁nLDL-C 160 mg/dL(未经降脂治疗)and 130 mg/dL(接受降脂治疗)n病人接受成功的介入治疗n德国8中心常规治疗常规治疗*阿托伐他汀阿托伐他汀20-80 mg131Patients入选人群入选人群*常规

8、治疗包括降脂治疗常规治疗包括降脂治疗,但除外阿托伐他汀但除外阿托伐他汀Schartl M et al.Circulation.2001;104:387-392.主要终点主要终点1 YearIVUS第十二页，共三十一页。GAIN:LDL改变改变(gibin)Change in LDL-C During 6 Months(mg/dL)BaselineFollow-UpLDL-C values(mg/dL)*P0.0001 for atorvastatin LDL-C reduction vs usual care LDL-C reductionSchartl M et al.Circulation

9、.2001;104:387-392.(-42%)(-16%)第十三页，共三十一页。GAIN研究显示：阿托伐他汀组斑块高回声研究显示：阿托伐他汀组斑块高回声(hushng)显显著增强，提示斑块更稳定著增强，提示斑块更稳定高回声指数高回声指数(zhsh)变化百分比变化百分比(%)“阿托伐他汀组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，阿托伐他汀组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少而这种改变可能减少(jinsho)(jinsho)斑块破裂的风险斑块破裂的风险.”.”Source:Schartle M,Circulation.2001;104:387-392.Klein LW,et

10、al.Atherosclerosis regression,vascular remodeling,and plaque stabilization.JACC.2007阿托伐他汀组阿托伐他汀组常规治疗组常规治疗组0102030405042%10%阿托伐他汀组：LDL-C，15586mg/dL常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL第十四页，共三十一页。ATROCAP：组织化学分析：组织化学分析阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成(xngchng)能力的作用能力的作用随机(su j)、双盲、安慰剂对照对切除对切除标本标本(biobn)进行进行组化分析组化分析l双

11、侧颈动脉狭窄双侧颈动脉狭窄l准备分两步做颈动脉内准备分两步做颈动脉内膜剥脱术膜剥脱术立普妥立普妥20mg/日日安慰剂安慰剂Cortellaro M et al.Thromb Haemost.2002;88:41-47.入选患者入选患者(n=59)第一次颈动脉内第一次颈动脉内膜剥脱术膜剥脱术平均治疗平均治疗4.5个月个月第二次颈动脉内第二次颈动脉内膜剥脱术膜剥脱术注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。对切除对切除标本标本进行组化分析进行组化分析第十五页，共三十一页。ATROCAP：阿托伐他汀阿托伐他汀20mg/日能够减少斑块

12、表面日能够减少斑块表面溃疡和炎症反应，从而溃疡和炎症反应，从而(cng r)稳定颈动脉斑块稳定颈动脉斑块“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要(zhngyo)机制机制”各参数(cnsh)的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100溃疡炎症巨噬细胞安慰剂（n=30）立普妥20mg（n=29）Cortellaro M et al.Thromb Haemost.2002;88:41-47.第十六页，共三十一页。他汀稳定他汀稳定(wndng)逆转斑块的机制：多效性逆转斑块的机制：多效性 LDL-C 和和 TG HDL-C损伤损伤(snshng)进程进程斑

13、块稳定性斑块稳定性 脂质核心脂质核心 氧化反应氧化反应 炎症炎症(ynzhng)反应反应 泡沫细胞形成泡沫细胞形成抑制免疫反应抑制免疫反应 C-反应蛋白反应蛋白 炎性细胞因子炎性细胞因子炎症炎症/免疫激活免疫激活恢复内皮功能恢复内皮功能 NO 产生产生抗氧化作用抗氧化作用 补体损伤补体损伤 内皮细胞迁移内皮细胞迁移损伤开始后的修复损伤开始后的修复Landmesser U et al.Circulation.2004;110:1933-1939.Shishehbor MH et al.Circulation.2003;108:426-431.Mason JC et al.Circ Res.200

14、2;91:696-703.Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators.Circulation.2001;104:387-392.Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.Circulation.2004;110:1406-1412.Reinares L et al.Clin Drug

15、 Invest.2002;22:1-8.Rosenblat M et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004;24:175-180.Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group.Am J Cardiol.2002;89:1205-1207.第十七页，共三十一页。两项评估强化他汀治疗两项评估强化他汀治疗(zhlio)对颈动脉内膜中层厚度对颈动脉内膜中层厚度（IMT）影响的研究）影响的研究ARBITERASAP第十八页，共三十一页。ARBITER：降低降低(jingd)胆固醇对动脉生物学影响的调查胆固醇对动脉

16、生物学影响的调查研究设计：单中心、随机、开放性、平行(pngxng)组研究与普伐他汀的“头对头”研究l 符合符合NCEP ATP 降脂治疗标准降脂治疗标准(biozhn)l 年龄年龄18岁岁l 排除标准：排除标准：目前正在接受降脂药物治疗目前正在接受降脂药物治疗 已知对他汀类药物不耐受已知对他汀类药物不耐受 颈动脉内膜剥脱术病史颈动脉内膜剥脱术病史阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日日普伐他汀普伐他汀40mg/日日随访随访12个月个月161名名患者患者主要终点：主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化平均变化Taylor AJ,et al.Circulatio

17、n.2002;106:2055-2060第十九页，共三十一页。ARBITER：阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日强化日强化(qinghu)降脂逆转颈动脉斑块降脂逆转颈动脉斑块Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-2060-0.034-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的平均的平均(pngjn)变化变化(mm)立普妥普伐他汀0.025p0.03第二十页，共三十一页。ASAP：阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程化进程(jnchng)影响的研究影响的研究研究设计(shj)：随机

18、、双盲、平行组研究与辛伐他汀的“头对头”研究随访随访(su fn)2年年0周：阿托伐他汀周：阿托伐他汀40mg/日日4周：阿托伐他汀周：阿托伐他汀80mg/日日0周：辛伐他汀周：辛伐他汀20mg/日日4周：辛伐他汀周：辛伐他汀40mg/日日l杂合子型高胆固醇血症患者杂合子型高胆固醇血症患者l颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0.7mm或球部达或球部达0.9mm325名名患者患者Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.主要终点：主要终点：2年后内膜中膜厚度年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值的平均变化值第二十一页，共三十一页

19、。ASAP：阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日强化日强化(qinghu)降脂逆转颈动脉斑块降脂逆转颈动脉斑块-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化的变化(binhu)(mm)阿托伐他汀辛伐他汀0.036Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.与基线相比显著进展与基线相比显著进展P=0.0005与基线相比与基线相比(xin b)显显著逆转著逆转P=0.0017 P=0.0001第二十二页，共三十一页。斑块小逆转斑块小逆转(nzhun)vs 临床大获益临床大获益他汀逆转斑块的机制可能与他汀逆转斑块的机

20、制可能与斑块压缩性重构斑块压缩性重构（阴（阴性重构）有关，提示逆转斑块与稳定斑块具有一性重构）有关，提示逆转斑块与稳定斑块具有一致性机制致性机制斑块压缩性重构使斑块更稳定，减少斑块破裂风斑块压缩性重构使斑块更稳定，减少斑块破裂风险险(fngxin)，可大幅度降低事件，可大幅度降低事件Klein LW,et al.Atherosclerosis regression,vascular remodeling,and plaque stabilization.JACC.2007第二十三页，共三十一页。REVERSAL亚组分析发现：亚组分析发现：他汀治疗使动脉他汀治疗使动脉(dngmi)压缩性重构（斑

21、块更稳定）压缩性重构（斑块更稳定）210名轻微名轻微(qngwi)冠脉狭窄的患者，分析其管腔面积、斑块范围及冠脉狭窄的患者，分析其管腔面积、斑块范围及EEM（外弹力膜）范围，（外弹力膜）范围，并评估重构比率（并评估重构比率（RR），结果显示：），结果显示：RR减少减少3.0(P70，同，同时血管造影证实）时血管造影证实）回顾性分析；回顾性分析；评估症状性颈动脉狭窄患者评估症状性颈动脉狭窄患者CAS前他汀预治疗前他汀预治疗(zhlio)能否减少心血管事件的发生能否减少心血管事件的发生他汀预治疗者（他汀预治疗者（n53）未予他汀预治疗者（未予他汀预治疗者（n127）主要终点：主要终点：CAS后后3

22、0天内，心血管并发症（包括卒中、心梗、死亡）的频率。天内，心血管并发症（包括卒中、心梗、死亡）的频率。他汀使用情况他汀使用情况Radiology.2006;240(1):145-151第二十六页，共三十一页。他汀预治疗他汀预治疗(zhlio)显著降低显著降低CAS后后30天内心血管事天内心血管事件件415P2.1mmol/L（80mg/dl）其它缺血性卒中或TIA（除外心源性卒中）2.6mmol/L（100mg/dl）标准降脂40%极极高高危危(I)极极高高危危(II)高危高危(o wi)2.6mmol/L（100mg/dl）或或降低降低(jingd)幅度幅度30-40%2008中国专家共识中

23、国专家共识(二二)：卒中二级预防危险分层及卒中二级预防危险分层及LDL-C目标值目标值第二十九页，共三十一页。n有颈动脉狭窄的患者具有极高的卒中和其他有颈动脉狭窄的患者具有极高的卒中和其他(qt)心血管心血管事件风险事件风险n立普妥立普妥强化治疗可有效预防颈动脉狭窄患者发生卒强化治疗可有效预防颈动脉狭窄患者发生卒中和心血管事件风险中和心血管事件风险总总 结结卒中卒中动脉粥样硬化动脉粥样硬化(ynghu)(ynghu)斑块斑块：强化他汀治：强化他汀治疗疗第三十页，共三十一页。内容(nirng)总结他汀在颈动脉粥样硬化中的证据。GAIN 研究:德国阿托伐他汀IVUS研究。*常规治疗包括降脂治疗,但除外阿托伐他汀。LDL-C values(mg/dL)。阿托伐他汀组：LDL-C，15586mg/dL。注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。符合NCEP ATP 降脂治疗标准。心血管事件(shjin)（包括卒中、心梗、死亡）第三十一页，共三十一页。