PEGGCSF中国专家共识解读 - 更新版.ppt

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1、聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）临床应用中国专家共识解读中国临床肿瘤学会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟（UCLI）中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中华医学会血液学分会（CHS）白血病淋巴瘤学组国内首个PEG-rhG-CSF共识国内首个PEG-rhG-CSF共识PEG-rhG-CSF详解PEG-rhG-CSF的规范适应症01中国近年癌症发病率中国2000-2011癌症发病率及死亡率1.Chen W,Zheng R,Baade P D,et al.Cancer statistics in China,2015J.CA:a cancer journal for clinicians

2、,2016,66(2):115-132.2015年中国新增癌症发病率（千人）FN是癌症患者第一急症EUROPEAN ONCOLOGY2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.5FN定义为：单次体温(口表)38.3或38.0持续1h以上，ANC7070瑞白瑞白NeulastaNeulasta新瑞新瑞白白PEG-rhG-CSF药理特征Clin Pharmacokinet 2011;50(5):295-306rhG-CSFrhG-CSF蛋白蛋白NN末端末端共共价结合价结合20KDa 聚乙二醇链聚乙二醇链PEG-rhG-

3、CSF药物生物稳定性更强，不易被酶水解免疫原性与抗原性降低，不易产生中和抗体特点长效G-CSF普通G-CSF优势清除方式在血液中清除受ANC的介导肾小球过滤清除+ANC介导清除机体自我调节清除机制，更加智能高效半衰期血浆半衰期47-72小时血浆半衰期1.3-4.7小时一个化疗周期一次用药即可血药浓度血药浓度更持续稳定峰浓度与谷浓度差异大更有效预防FN，减少3、4度粒细胞减少的持续时间给药频率每个化疗周期仅注射一次每天注射用药方便，患者依从性更好作用机制和代谢途径外源性CSFs中性粒细胞G-CSF与髓细胞表面受体结合G-CSF促进中性粒细胞分化成熟成熟中性粒细胞进入血液循环普通G-CSF肾小球过

4、滤排出；PEG-rhG-CSF不经此步骤与中性粒细胞结合吞噬清除PEG-rhG-CSF主 要 由 中性粒细胞受体介导清除（与年龄、性别、肝肾功能无关），随着ANC升高，血浆PEG-rhG-CSF 浓度明显下降的现象称为PEG-rhG-CSF血 药 浓 度的“自我调节”（Self-regulation）作用。PEG-rhG-CSF一定范围内是浓度依赖性药物。当血药浓度大于EC90时，即单次给药6mg以上时，疗效随剂量的增加变化不大。仅给药3mg，对应有效率不足70%。PEG-rhG-CSF的最佳给药剂量为单次6mg或100ug/kg。剂量量/ug*kg-13060100血药浓度/ng*kg-16

5、.9936.1123最佳给药剂量为单次6mg或100ug/kgClin Pharmacokinet 2011;50(5):295-306NCCN指南推荐单次给药6mg化疗后骨髓内各期祖细胞总数决定了对GCSF的敏感性Marco Danova,et al.Anticancer Ther.11(8),13031313(2011)最佳给药时间为化疗后1-2天化疗后1-2天，有足够数量级的GCSFR细胞，预防性应用GCSF效果好NCCN指南首选化疗后24h，化疗当日，3-4日亦可对密集化疗的患者给予三周一次用药方案，用量100ug/kg或6mg当PEG-rhG-CSF的血药浓度大于2ng/ml时，AN

6、C值与PEG-rhG-CSF的血药浓度呈负相关。用药后的第12天，所有入组患者的ANC 均大于109/L，PEG-rhG-CSF的血药浓度均小于2ng/ml，基本清除完毕。两次化疗间隔11天以上Clin Pharmacokinet 2011;50(5):295-306用药12天之后PEG-rhG-CSF清除完毕，粒细胞无明显增加，提示下一化疗周期间隔可在注射PEG-rhG-CSF后第12天开始。NCCN指南推荐用于周期为2周以上化疗方案临床医师对规范使用G-CSF 的认识不足张菁，于世英，临床肿瘤学医生对G-CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用 G-CSF 的现状调查，TUMOR，2013:4

7、39-444 在评估初次化疗患者FN 的风险方面，71.4%的医师知道如何进行FN 风险评估 分别有50.0%、63.0%和2.9%的医师明确一级预防性使用、二级预防性使用和治疗性使用G-CSF 的时机全球升白以PEG-rhG-CSF为主流我国PEG-rhG-CSF应用水平远不及世界平均水平长期以来，因为患者依从性问题、医保问题、医患安全性问题、价格问题等影响了G-CSF在中国的规范化使用PEG-rhG-CSF的规范适应症国内首个PEG-rhG-CSF共识PEG-rhG-CSF详解PEG-rhG-CSF的规范适应症03FN一级预防FN二级预防放疗粒缺应用粒缺治疗性应用外周血造血干细胞移植动员髓

8、性肿瘤应用对于接受高FN风险化疗方案的患者（FN 20%），无论治疗目的是治愈、延长生存期还是改善疾病相关症状，均建议其预防性使用PEG-rhG-CSF；对于接受FN风险化疗方案（20%FN 10%）的患者，FN风险因素1个时，预防性使用PEG-rhG-CSF；防止剂量密集或剂量增强方案化疗发生减量或给药延迟需预防性使用PEG-rhG-CSF；用药时间：化疗后24h使用。一级预防首次化疗前根据患者情况、疾病、治疗目的、化疗方案及剂量，评估该方案FN风险，对FN中高风险患者预防性应用粒细胞刺激因子的称为一级预防PPFN风险因素先前接受过放疗或化疗持续性粒缺肿瘤骨髓侵犯近期手术或创伤肝功能低下（胆

9、红素2.0）肾功能低下（肌酐清除率65并接受足剂量化疗说明书、指南推荐适应症PP这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案可能引起中性粒细胞j减少伴发热的高度风险。膀胱癌膀胱癌 MVAC（甲氨喋呤、长春花碱、阿霉素、顺铂）（新辅助化疗，辅助化疗，转移性）乳腺癌乳腺癌 多西紫杉醇+赫赛汀(转移性或复发)剂量密集ACT*（阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇）(辅助的)AT（阿霉素、紫杉醇）(转移性的或复发的)AT（阿霉素、多西紫杉醇）(转移性或复发)TAC（多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺）(辅助的)食管癌和胃癌食管癌和胃癌 多西紫杉醇/顺铂/氟尿嘧啶 肾癌肾癌阿霉素/吉西他滨卵巢癌卵巢癌 托泊替康 紫杉醇 多

10、西紫杉醇小细胞肺癌小细胞肺癌 托泊替康肉瘤肉瘤 MAID（美斯纳、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪）阿霉素睾丸癌睾丸癌 VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)VIP（依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂）BEP（博来霉素、依托泊甙、顺铂）TIP（紫杉醇，异环磷酰胺、顺铂）黑色素瘤黑色素瘤 达卡巴嗪为基础的联合化疗（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱）（晚期，转移性的或复发）达卡巴嗪为基础，联合IL-2、干扰素（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、IL-2、干扰素）（晚期、转移性的或复发）FN 20%方案例举PP隐性原发性腺癌隐性原发性腺癌 吉西他滨、多西紫杉醇 乳腺癌乳腺癌 多西紫杉醇 每21天一次 表阿霉素（辅助性）表阿霉素

11、+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）CMF经典（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）AC（阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇（辅助性）（仅taxane 部分）AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇 紫杉醇 每21天一次（转移性或复发性）长春花碱（转移性的或复发性的）宫颈癌宫颈癌 顺铂+托泊替康（复发或转移性的）托泊替康（复发或转移性的）伊立替康（复发或转移性的）结肠癌结肠癌 FOLFOX（氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）食管癌食管癌 伊立替康/顺铂 表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶 表阿霉素/顺铂/卡培他滨 非小细胞肺癌非小

12、细胞肺癌 顺铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）顺铂/多西紫杉醇(辅助、晚期/转移)顺铂/伊立替康(晚期/转移)顺铂/依托泊甙（辅助、晚期/转移）卡铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)多西紫杉醇(晚期/转移)卵巢癌卵巢癌 卡铂/多西紫杉醇 小细胞肺癌小细胞肺癌 依托泊甙/卡铂 睾丸癌睾丸癌 依托泊甙/顺铂 子宫癌子宫癌 多西紫杉醇（子宫癌，晚期或转移性）20%FN 10%方案例举这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案可能引起中性粒细胞减少伴发热的中度风险。PP若前一化疗周期中未用长效刺激因子预防，但发生了FN或剂量限制性中性粒细胞减少症，则下一化疗周期需要使用PEG-

13、rhG-CSF；姑息化疗中，如患者具有FN的风险，需使用PEG-rhG-CSF；若患者存在正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗，而且FN可能导致死亡等不良预后因素时，需使用PEG-rhG-CSF；若风险由化疗方案引起，且应用PEG-rhG-CSF预防后仍发生FN或粒缺，可降低化疗药物剂量；用药时间：化疗后24h使用。二级预防每周期均需对患者进行评估，若前一化疗周期中患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少及缺乏症，则下一个化疗周期需要预防性使用粒细胞刺激因子称为二级预防SP说明书、指南推荐适应症SP西班牙多中心、回顾性、观察性研究10个中心入组186例恶性肿瘤患者PEG-rhG-CSF（n=75）P

14、P 38.7%，SP 48.0%rhG-CSF（n=111）PP 39.6%，SP 47.8%预防性应用PEG-rhG-CSF获益更优ALMENAR D.,MAYANS J.,JUAN O.,GARCIA BUENO J.M.,JALON LOPEZ J.I.,FRAU A.,GUINOT M.,CEREZUELA P.,GARCIA BUSCALLA E.,GASQUET J.A.&SANCHEZ J.(2009)European Journal of Cancer Care 18,280286.用药推迟化疗剂量减少因粒缺化疗减量FN发生率住院率抗生素使用率44.00%44.00%14.70

15、%14.70%6.70%6.70%10.70%10.70%9.30%9.30%8.00%8.00%46.00%46.00%20.70%20.70%20.70%20.70%24.30%24.30%19.80%19.80%17.10%17.10%rhG-CSFPEG-rhG-CSFLEARN研究证1Meta分析证实PEG-rhG-CSF预防尤佳Cooper K L,Madan J,Whyte S,et al.Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherap

16、y:systematic review and meta-analysisJ.BMC cancer,2011,11(1):1.纳入23篇文献，25项研究Pegfilgrastim vs.未预防5 RCTs（4篇文献）2060例患者Filgrastim vs.未预防10 RCTs（9篇文献）Lenograstim vs.未预防5 RCTsPegfilgrastim vs.filgrastim5 RCTs 606例患者粒细胞刺激因子预防化疗后FN的Meta分析PEG-rhG-CSF预防效果优于不预防，且优于rhG-CSF证22009年，WHO的一个专家小组推荐使用rhG-CSFs治疗放射线导致的造

17、血低下综合症。2012年欧美放疗协会推荐PEG-rhG-CSF在大剂量放疗后1-2天内应用。建议应对以下患者考虑开始细胞因子治疗：包括暴露于2Gy和/或总淋巴细胞计数明显减少或者预期中性粒细胞计数0.5X109/L并持续7天。开始时间为治疗暴露后24小时内。放疗导致的粒细胞减少的预防和治疗Neulasta说明书2015版原研药Neulasta 2015版说明书、指南推荐适应症增加急性暴露于骨髓抑制性剂量的放射性辐射（急性放射综合征的造血功能降低）的患者的生存率R中国专家共识不良因素包括：重度中性粒细胞减少症（ANC1.0109/L）持续时间较长的中性粒细胞减少（10d）年龄65岁原发肿瘤控制不

18、佳肺炎败血症侵袭性真菌感染或其他临床感染治疗期间或既往治疗过程中发生过严重中性粒细胞减少症治疗性应用说明书、指南推荐适应症对已发生FN的患者，在评估患者感染风险的基础上，应用PEG-rhG-CSF升白称为治疗性应用已预防性使用PEG-rhG-CSF的患者，出现粒细胞减少后，一般以防感染为主，不予补充G-CSF。但当判断患者会发生持续性粒缺，或ANC经过谷值后3天仍未恢复，或根据临床实际需求，可考虑使用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF进行治疗。未接受预防性使用PEG-rhG-CSF的患者，如果存在不良因素应使用PEG-rhG-CSF治疗，待粒细胞恢复后再给予下一周期化疗。EORTC指南：M

19、ASCC不良因素评分预测模型特征特征评分评分疾病负担没有或者轻度症状5中度症状3无低血压5无慢性阻塞性肺病4实体瘤或无既往真菌感染4门诊状态3无脱水3年龄100X109,则不用药)。然后进行第一次移植。之后按照实验设计完成研究。2例患者因误用rhG-CSF退出3例患者因未采集干细胞退出证4PEG-rhG-CSF动员效果更优CD3415millionCD3410millionCD345million71.74%84.78%89.31%17.71%11.46%71.88%rhG-CSFPEG-rhG-CSF移植后ANC恢复2003-41组即PEG-rhG-CSF组ANC恢复更快中位注射次数首次机采

20、CD34+中位值(M cells/uL214.52610.0Tricot,Guido,et al.Mobilization of peripheral blood stem cells in myeloma with either pegfilgrastim or filgrastim following chemotherapy.haematologica 93.11(2008):1739-1742.P均0.001证4试验入组干细胞供者25名Day1 单次给予12mg PEG-rhG-CSF作为PBPC动员剂。若供者day 3外周血CD34+5/uL，或day 4 CD34+20/uL，则额

21、外给予rhG-CSF，剂量为5ug/kg bid。Day 5 采集白细胞，若day 4 供者WBC超过70X109/L，可采集以防并发高粘血症异基因外周血干细胞移植中对健康无关供者应用单剂量PEG-rhG-CSF动员Kroschinsky,Frank,et al.Single-dose pegfilgrastim for the mobilization of allogeneic CD34+peripheral blood progenitor cells in healthy family and unrelated donors.Haematologica 90.12(2005):166

22、5-1671.实验设计证5给药后血象变化结果显示allo-PBPC用PEG-rhG-CSF动员可行Kroschinsky,Frank,et al.Single-dose pegfilgrastim for the mobilization of allogeneic CD34+peripheral blood progenitor cells in healthy family and unrelated donors.Haematologica 90.12(2005):1665-1671.主要不良反应是骨痛19/25例、头痛11/25例、注射部位反应7/25例。样本较少，不良反应需进一步探索

23、证583例AML患者接受1-2周期的 3+7方案：伊达比星（12mg/m2 day1-3）+阿糖胞苷(100mg/m2 bid day1-7)诱导化疗，再加一周期的大剂量阿糖胞苷巩固化疗,每周期化疗后24h给予CSFs支持治疗：42例PEG-rhG-CSF单次6mg41例rhG-CSF 5ug/kg/d用至ANC经过低谷并恢复正常PEG-rhG-CSF在髓性肿瘤的应用针对中低危AML应用单次PEG-G-CSF与每日G-CSF支持ANC恢复的随机双盲2期临床研究文献支持的适应症长效中性粒细胞恢复时间更早 BMC Cancer 2008,8:195 髓性PEG-rhG-CSF应用要点回顾精皮下注射

24、，每个化疗周期单次给药6mg或100g/kgHSCT动员时，一次皮下给药剂量为6mg或12mg，或以100g/kg或200g/kg进行个体化治疗一般化疗结束后24-48h给药适用于2周化疗方案和3周化疗方案的患者，如4周化疗方案可应用二次PEG-rhG-CSF婴儿、儿童和体重低于45kg的患者，以100g/kg进行个体化治疗肾损伤对药物代谢无影响，肾脏功能障碍者，无需调整剂量注意事项rhG-CSF、PEG-rhG-CSF，都不能在化疗给药期间应用，因被激活的骨髓造血功能会受到化疗药物的杀伤，进一步损伤造血功能。若使用PEG-rhG-CSF出现或疑似过敏症状，需对症治疗，如重复使用后仍然过敏，建

25、议不再使用。主要不良反应为骨骼肌肉痛，一过性。可使用非甾体类抗炎药物或抗组胺药或阿片类药物进行对症治疗。使用PEG-rhG-CSF过程中应注意血常规的监测，建议在使用后第5-7天进行血常规检查。PEG-rhG-CSF孕妇使用的安全性尚未建立。目前尚不清楚本品是否从母乳分泌，故哺乳妇女慎用。同步放化疗预防性使用PEG-rhG-CSF尚未得到评估，因此本共识不推荐。123456慎总结结PEG-rhG-CSF优效便捷，获得多个指南推荐共识明确指出PEG-rhG-CSF需标准用药方法共识明确PEG-rhG-CSF在FN一二级预防、放化疗粒缺治疗性应用、外周干细胞动员的规范应用依托现有研究，PEG-rhG-CSF在髓系肿瘤、干细胞动员更需积累临床经验谢谢