医学专题一人工合成抗菌药-喹诺酮类--薛占霞.ppt

《医学专题一人工合成抗菌药-喹诺酮类--薛占霞.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医学专题一人工合成抗菌药-喹诺酮类--薛占霞.ppt（38页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第一页，共三十八页。人工合成人工合成(rn n h chn)(rn n h chn)抗菌药抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药(quinolones)quinolones)磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药(sulfonamides)sulfonamides)其他其他(qt)(qt)合成类抗菌药合成类抗菌药(others)(others)u甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprimtrimethoprim）u硝基硝基(xio j)(xio j)呋喃类（呋喃类（nitrofuransnitrofurans）u硝基咪唑类（硝基

2、咪唑类（nitronidazolesnitronidazoles）第二页，共三十八页。第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药quinolones第三页，共三十八页。一、概述一、概述(i sh)(i sh)l喹诺酮类抗菌药含有喹诺酮类抗菌药含有4-4-喹诺酮喹诺酮母核、人工合成。母核、人工合成。l优点：优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大安全性较大(jio d)(jio d)、疗效价格比高、与其他抗菌、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性药物无交叉抗药性 等。等。l已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第已成为目前治疗感染性疾病的主要

3、药物，尤其第三代喹诺酮类药物三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类氟喹诺酮类）。第四页，共三十八页。【发展发展(fzhn)概况与分概况与分代代】分代分代 代表代表(dibio)(dibio)药药 第一代第一代(1962-1969)(1962-1969)萘啶酸萘啶酸(nalidixic acid)(nalidixic acid)第二代第二代(1969-1979)(1969-1979)吡哌酸吡哌酸(pipemidic acid,PPA(pipemidic acid,PPA）第三代第三代(1980-1996)(1980-1996)诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)(norfloxacin)(氟喹诺酮类

4、氟喹诺酮类)第四代第四代(1997-)(1997-)莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类新型氟喹诺酮类)第五页，共三十八页。各代喹诺酮类药物的主要各代喹诺酮类药物的主要(zhyo)特性特性发展趋势发展趋势 分代分代 药动学药动学 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G(G-,除铜绿除铜绿)第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G(G-,铜绿铜绿,部分部分G G+)第第3 3代代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G G-,G,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,

5、部分厌氧菌部分厌氧菌)第第4 4代代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G(G-,G,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,厌氧菌厌氧菌)药动学特性包括药动学特性包括(boku)(boku)：口服：口服F F，药物血浓和组织中浓度，药物血浓和组织中浓度，t t1/21/2第六页，共三十八页。XNROCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8【构效关系构效关系(gun x)】l基本基本(jbn)(jbn)结构结构:4-:4-喹诺酮喹诺酮l3 3位位COOH和和4 4位位C=O为活性必需为活性必需l在在C C6 6、N N1 1、C C7 7、C C8 8引入不同的基团引入不同的

6、基团 改变抗改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNSCNS毒性毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。形成各具特点的喹诺酮类药物。第七页，共三十八页。【构效关系构效关系(gun x)】lC C6 6引入氟；引入氟；lN N1 1引入环丙基；引入环丙基；lC C7 7引入哌嗪引入哌嗪(pai qn)(pai qn)环；环；lC C7 7引入甲基哌嗪环；引入甲基哌嗪环；lC C7 7引入甲基哌嗪环引入甲基哌嗪环 +C +C8 8引入氟；引入氟；lC C8 8引入氯或氟；引入氯或氟；l甲氧基取代甲氧基取代C C8 8氟或氯氟或氯XNOCOOH12345678F环丙基环

7、丙基哌嗪哌嗪(pai qn)环环F甲氧基甲氧基 甲基甲基哌嗪环哌嗪环第八页，共三十八页。【Mechanism of Action】important1.1.主要机制主要机制(jzh)(jzh)：抑制细菌抑制细菌DNA回旋酶回旋酶(对对G G-菌菌)和和 拓扑异构酶拓扑异构酶(对对G G+菌菌),),干扰细菌干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。复制，杀灭细菌。（1 1）DNADNA回旋酶回旋酶(gyrase)(gyrase)（2 2）拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomerase)IV(topoisomerase)IV 第十一页，共三十八页。【Mechanism of Action】importan

8、t2.2.其他可能机制其他可能机制:（1 1）抑制细菌）抑制细菌RNA及蛋白质合成；及蛋白质合成；（2 2）诱导菌体）诱导菌体DNA错误错误(cuw)(cuw)复制；复制；（3 3）抗菌后效应）抗菌后效应（PAE）。（4 4）新近研究发现：新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同时作用于新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和和gyrB第十二页，共三十八页。DNADNA回旋酶的作用回旋酶的作用(zuyng)(zuyng)DNA复制、转录、重组与修复均要求复制、转录、重组与修复均要求DNADNA为负超螺旋状为负超螺旋状在在DNA复制和转录时复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋负超螺旋结构必须先解旋，导致

9、，导致正超螺正超螺旋状旋状DNA形成。形成。DNADNA回旋酶的功能回旋酶的功能在于在于使正超螺旋状使正超螺旋状DNA恢复恢复负超螺旋结构。负超螺旋结构。细菌细菌DNADNA回旋酶为四聚体回旋酶为四聚体(A(A2 2B B2 2)，作用于正超螺旋：，作用于正超螺旋：A A亚基亚基切断后侧双链切断后侧双链(开口活性开口活性,nicking activity)B B亚基亚基介导介导ATP水解水解(shuji)(shuji)供能、前侧双链后移供能、前侧双链后移 A A亚基亚基封闭切口封闭切口(封口活性封口活性,closing activity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。最终使正超螺旋变为负超螺旋。

10、第十三页，共三十八页。DNADNA回旋酶与喹诺酮类作用回旋酶与喹诺酮类作用(zuyng)(zuyng)靶靶点点DNA回旋酶回旋酶切断切断(qi dun)后后侧双链侧双链在前侧封闭在前侧封闭(fngb)切口切口Quinolones Quinolones()()正超螺旋正超螺旋DNA负超螺旋负超螺旋DNAp喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶回旋酶切口活性切口活性与与封口活性封口活性。第十四页，共三十八页。问问 题题喹诺酮类药物能否影响人体喹诺酮类药物能否影响人体(rnt)(rnt)DNA复制复制？p哺乳动物真核细胞中不含哺乳动物真核细胞中不含DNADNA回旋酶，而含有回旋酶，而含有概念及机制

11、上相似的概念及机制上相似的拓扑异构酶拓扑异构酶，喹诺酮，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌对细菌(xjn)(xjn)的选择性高，而对人体的不良反的选择性高，而对人体的不良反应少。应少。第十五页，共三十八页。拓扑拓扑(tu p)异构酶异构酶的作用的作用l拓扑拓扑(tu p)(tu p)异构酶异构酶(topoisomease)topoisomease)(四聚体四聚体C C2 2E E2 2)为解为解链酶，可在链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代复制时将环连的子代DNA解环连解环连拓扑拓扑(tu p)(tu p)异构酶异构酶IVIV解环连解环连

12、第十六页，共三十八页。喹诺酮类药物的作用喹诺酮类药物的作用(zuyng)机制机制拓扑拓扑(tu p)(tu p)异构酶异构酶IVIV解环解环(ji hun)连连Quinolones Quinolones p喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV的解环连活的解环连活性性阻碍细菌阻碍细菌DNA复制复制细菌死亡。细菌死亡。()第十七页，共三十八页。【Resistance】特特 点：点：本类之间有交叉耐药性。本类之间有交叉耐药性。耐药菌耐药菌:金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿(tngl)(tngl)假。假。机机 制制:1.1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异；基因突变

13、或拓扑异构酶变异；2.2.外膜通透性降低；如外膜通透性降低；如OmpF缺失。缺失。3.3.外排体系增强（外排泵）外排体系增强（外排泵）。研究进展：研究进展：DNA回旋酶抑制剂回旋酶抑制剂2-Pyridone；外排泵抑制剂外排泵抑制剂MC-207110。第十八页，共三十八页。二、常用二、常用(chn yn)氟喹诺酮类药氟喹诺酮类药物物诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)norfloxacin)环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)ofloxacin)左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin)levofloxac

14、in)洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin)lomefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin)fleroxacin)司氟沙星司氟沙星(sparfloxacin)sparfloxacin)培氟沙星培氟沙星(pefloxacin)pefloxacin)依诺沙星依诺沙星(enoxacin)enoxacin)莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)moxifloxacin)吉米沙星吉米沙星(gemifloxacin)gemifloxacin)加替沙星（加替沙星（gatifloxacingatifloxacin）（后三种（后三种(sn zhn)(sn zhn)为第四代）为第四代

15、）第十九页，共三十八页。三、氟喹诺酮类的共性三、氟喹诺酮类的共性(gngxng)体内过程体内过程抗菌作用抗菌作用(zuyng)临床应用临床应用不良反应不良反应用药注意用药注意第二十页，共三十八页。【Pharmacokinetics】1.1.吸收：吸收：POPO吸收良好，但可螯合多价阳离子如吸收良好，但可螯合多价阳离子如 FeFe2+2+、CaCa2+2+、MgMg2+2+、ZnZn2+2+等等 使使F F。2.2.分布：分布：血浆血浆(xujing)(xujing)蛋白结合率低，穿透性好，分布广蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织

16、中浓度 血浓，血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度 血浓。血浓。3.3.代谢与排泄：代谢与排泄：培氟培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟氧氟-、左氧氟、左氧氟-、洛美、洛美-70%-70%原形肾排；原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。其他药物肝肾清除均很重要。第二十一页，共三十八页。【Antibacterial Action】important抗菌性质：抗菌性质：广谱广谱(un p)(un p)杀菌杀菌抗抗 菌菌 谱：谱：对对需氧的需氧的G G-菌菌(包括铜绿假包括铜绿假)有强大杀灭作用；有强大杀灭作用；对对大多数大多数G G+菌菌(包括金葡菌和

17、产酶金葡包括金葡菌和产酶金葡)作用良好作用良好对对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第有作用（第4 4代抗厌氧菌作用代抗厌氧菌作用最强最强）。）。第二十二页，共三十八页。【Clinical Uses】important1.1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染:（1 1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等前列腺炎等 均有效；均有效；（2 2）淋病）淋病(ln bng)(ln bng)：首选首选环丙环丙-、氧氟、氧氟-、内酰胺类内酰胺类（3 3）铜绿假单胞菌性尿道炎：）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选首选环丙

18、沙星环丙沙星 第二十三页，共三十八页。【Clinical Uses】important2.2.呼吸系统感染：呼吸系统感染：(1)(1)青霉素高度青霉素高度(god)(god)耐药的肺炎链球菌感染耐药的肺炎链球菌感染:首选首选左氧氟左氧氟-、莫西沙星，或、莫西沙星，或+万古霉素；万古霉素；(2)(2)支原体、衣原体、军团菌感染：支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。替代大环内酯类。(3)(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。第二十四页，共三十八页。【Clinic

19、al Uses】important3.3.肠道感染及伤寒：肠道感染及伤寒：菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选首选 伤寒、副伤寒：伤寒、副伤寒：首选首选氟喹诺酮类氟喹诺酮类/头孢曲松头孢曲松4.4.流脑流脑(li no)(li no)鼻咽部带菌者鼻咽部带菌者 的的 根根除治疗除治疗。5.5.除除诺氟沙星诺氟沙星外，均可用于：外，均可用于：铜绿所致铜绿所致骨与关节感骨与关节感染、染、G G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。第二十五页，共三十八页。

20、【Adverse Reaction】important1.1.胃肠反应：胃肠反应：环丙、氧氟、培氟环丙、氧氟、培氟-易引起。易引起。2.2.中枢神经中枢神经(zhngshshnjng)(zhngshshnjng)系统毒性系统毒性:兴奋兴奋。表现头痛、。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类癫痫病史、与茶碱类/NSAIDNSAID合用合用 机制：机制：Quinolones抑制抑制GABA与受体结合。与受体结合。Quinolones抑制抑制茶碱类茶碱类代谢。代谢。NSAID使使Quinolo

21、nes对对GABA抑制增强抑制增强第二十六页，共三十八页。【Adverse Reaction】important3.3.皮肤反应及光敏反应：皮肤反应及光敏反应：28%28%（司氟、氟罗、司氟、氟罗、洛美洛美 最多见；最多见；莫西莫西-无，无，左氧氟左氧氟-极低）。极低）。表现：表现：皮疹皮疹(pzhn)(pzhn)、血管神经性水肿、光照部、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。克。机制机制：（1 1）过敏反应；过敏反应；（2 2）光敏性与产生光敏性与产生1 1O O2 2有关。有关。第二十七页，共三十八页。【Adverse Rea

22、ction】important4.4.软骨软骨(rung)(rung)损害：损害：（1 1）幼龄动物负重关节软骨损害。）幼龄动物负重关节软骨损害。（2 2）儿童用药后出现关节肿痛。）儿童用药后出现关节肿痛。（培氟、氟罗（培氟、氟罗-多见；多见；诺氟、环丙诺氟、环丙-无）无）；5.5.其他：其他：肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。等。第二十八页，共三十八页。全球全球(qunqi)(qunqi)近近2020年撤出市场的喹诺酮类药物年撤出市场的喹诺酮类药物 药物药物 上市时间上市时间 上市国家上市国家 撤市原因撤市原因(yunyn)(yunyn)替马沙星替马

23、沙星 1992 1992 美国美国 溶血性贫血、溶血性贫血、低血糖、肾衰低血糖、肾衰格帕沙星格帕沙星 1997 1997 德国德国 Q-TQ-T间期延长间期延长曲伐沙星曲伐沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性阿拉沙星阿拉沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性加替沙星加替沙星 1999 1999 美国美国 血糖紊乱血糖紊乱第二十九页，共三十八页。【Caution】important1.1.不宜常规用于不宜常规用于1818岁青少年儿童、孕妇、授乳妇岁青少年儿童、孕妇、授乳妇2.2.禁用于精神病史禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者癫痫病史者、喹诺酮类过敏者3.3

24、.慎与茶碱类、慎与茶碱类、NSAID合用合用 或或 避免合用。避免合用。4.4.与抗酸药、含金属离子药物合用时与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔须间隔(jin(jin g)g)2-4h2-4h5.5.用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-)-)第三十页，共三十八页。四、常用四、常用(chn yn)(chn yn)氟喹诺酮类药物的特点氟喹诺酮类药物的特点诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸氟哌酸,淋克星淋克星)1.1.第一个用于临床第一个用于临床的氟喹诺酮类药；的氟喹诺酮类药；2.2.口服口服 F F 较低，较低，t t1/21/2为为

25、3-4h3-4h；3.3.主用于敏感菌引起主用于敏感菌引起(ynq)(ynq)的肠道、泌尿道感染的肠道、泌尿道感染 和和 淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；4.4.对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。无效。第三十一页，共三十八页。环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin,环丙氟哌酸环丙氟哌酸,悉得欢悉得欢)1.1.体外抗菌活性体外抗菌活性最强（对最强（对G G-菌）菌）；2.2.对对铜绿假、肠球菌铜绿假、肠球菌(qijn)(qijn)、肺炎链球菌、肺炎链球菌(qijn)(qijn)、葡球菌葡球菌(qijn)(qijn)、军

26、团菌、淋球菌、军团菌、淋球菌(qijn)(qijn)抗菌活抗菌活性高；性高；3.3.对氨基糖苷类对氨基糖苷类/第第3 3代头孢耐药菌仍敏感。代头孢耐药菌仍敏感。4.4.对多数厌氧菌对多数厌氧菌不敏感不敏感。第三十二页，共三十八页。氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸氟嗪酸,奥氟星奥氟星,泰利必妥泰利必妥)1.1.胆汁胆汁(dnzh)(dnzh)中浓度高中浓度高(为血浓的为血浓的7 7倍倍)，尿中原形，尿中原形70%70%；2.2.对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌 有效。有效。左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin,利复星利复星)1.1.第三代

27、中安全性、有效性第三代中安全性、有效性最优最优；2.2.抗菌活性是氧氟抗菌活性是氧氟-2-2倍，对厌氧菌、支原体、衣原倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌体、军团菌 有较强杀灭作用，对有较强杀灭作用，对MRSA有活性。有活性。第三十三页，共三十八页。洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin,多龙多龙,洛美灵洛美灵)1.1.体内体内 抗抗G G-、G G+菌、结核菌菌、结核菌 活性较强；活性较强；2.2.对多数厌氧菌的活性对多数厌氧菌的活性 10h)10h)；2.2.体内抗菌活性较高，体内抗菌活性较高，3.3.体外活性略体外活性略 环丙沙星。环丙沙星。4.4.光敏反应光敏反应多见。多见。第三十

28、五页，共三十八页。德国德国BayerBayer公司研制开发公司研制开发，1999.91999.9德国首先上市，我国德国首先上市，我国20022002年上市。年上市。1 1、高效高效(o xio)(o xio)、广谱、广谱；2 2、对大多数、对大多数G G+、G G-、结核菌、衣原体、支原、结核菌、衣原体、支原体、体、厌氧菌厌氧菌活性强；活性强；3 3、不良反应、不良反应发生率低发生率低，几乎无光毒性。几乎无光毒性。莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin，拜复乐拜复乐）第三十六页，共三十八页。要点要点(yodin)回顾回顾1.1.各代喹诺酮类药物的药理学特性各代喹诺酮类药物的药理学特性2.2

29、.氟喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床氟喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床应用、不良反应、用药注意。应用、不良反应、用药注意。3.3.细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制。细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制。4.4.常用的氟喹诺酮类药物的主要常用的氟喹诺酮类药物的主要(zhyo)(zhyo)特点。特点。第三十七页，共三十八页。内容(nirng)总结第43章。A亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity)。B亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移。A亚基封闭切口(封口活性,closing activity)。3.外排体系增强（外排泵）。3.代谢与排泄(pixi)：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄(pixi)。1999.9德国首先上市，我国2002年上市。细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制第三十八页，共三十八页。