2022年2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识(全文).docx
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1、2022年2型糖尿病胰岛B细胞功能评估与保护临床专家共识(全文)我国成人糖尿病患病率已升至11.2%,其中90%以上为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus , T2DM1尽管T2DM的具体发病机制尚未完全阐 明,胰岛B细胞功能缺陷和胰岛素抵抗被认为是T2DM最基本的病理生理 学特征。横断面研究显示,我国T2DM患者的胰岛监田胞功能以每年2% 的速度下降,病程在10年以上的患者,胰岛0细胞功能下降更为明显,从 胰岛B细胞功能代偿到完全失代偿往往需要较长的时间。因此,正确评估 胰岛B细胞功能、早期干预并制订合适的治疗方案对于延缓T2DM的进展 具有重要的临床意义。目前我国尚
2、缺乏专门针对T2DM患者胰岛0细胞功 能评估及保护策略的指导性文件。鉴于此,中华医学会糖尿病学分会胰岛 B细胞学组、江苏省医学会内分泌学分会组织部分专家,围绕胰岛B细胞功 能障碍的发生机制、胰岛B细胞功能的评估方法以及胰岛B细胞功能保护相 关的治疗策略等重要临床问题,检索了美国国立医学图书馆(PubMed 医学文摘数据库(EM base1中国生物医学文献数据库(CBM 1万方数据库和中国期刊全文数据库(CNKI),并经过专家组多次深入讨论,最终 形成本共识。旨在进一步提升临床医师对胰岛0细胞功能评估方法的理解 和运用,并及时采取行之有效的措施以保护胰岛B细胞功能,从而改善T2DM患者的临床结局
3、。胰岛B细胞功能的概念及其损伤机制概述要点提示:化。超重或肥胖的T2DM患者接受为期35个月的低热量饮食管理后, 在1、2年后随访时分别有46%和36%的患者获得了临床缓解。进一步分 析表明,体重下降15 kg的患者糖尿病完全缓解率可达86%。通过高葡 萄糖钳夹试验与精氨酸刺激试验评估临床缓解组患者的B细胞功能时发现, 其第一时相胰岛素分泌量和胰岛素最大分泌速率已接近于非糖尿病个体 的水平。极低热量饮食同样能够有效改善超重或肥胖T2DM患者的胰岛0 细胞功能。科学合理的运动锻炼可以改善糖脂代谢,对受损的胰岛0细胞功能具有修 复作用。新诊断的肥胖T2DM患者通过增加运动量可使HOMA-0较基线
4、值上升22%。中等强度的有氧运动有助于减轻体重和内脏脂肪,显著改善 患者的胰岛素分泌能力。(二)药物减重接受生活方式干预和二甲双服治疗的肥胖T2DM患者 加用减重药物奥利 司他52周后,与安慰剂组相比能够明显减轻体重分别为-5.0%和-1.8% , P32.5 kg/m2 ,建议积极手术;27.5 kg/m2BMI32.5 kg/m2,推荐手术;25.0 kg/m2BMI27.5 kg/m2 , 经改变生活方式和药物治疗难以控制血糖,且至少符合2项代谢综合征组 分,或存在合并症,慎重开展手术。(3 )建议手术年龄为1665岁。体 重减轻是代谢手术获益的主要原因。1 .代谢手术获益代谢手术可以不
5、同程度地改善肥胖患者的胰岛0细胞功能, 有利于实现糖尿病临床缓解。研究显示,肥胖T2DM患者行胃旁路术后, 空腹与餐后血糖水平明显下降,代偿性高胰岛素分泌显著缓解,胰岛素达 峰时间大幅缩短术后3个月、1年葡萄糖处置指数分别增加5倍和8倍, 餐后GLP-1分泌峰值达到基线时的10倍。肥胖T2DM患者行胆胰分流 联合胃旁路术后3个月、1年JVGTT中的急性胰岛素反应分别增加770%和 935%。二、及时、持久、平稳控制血糖等代谢紊乱高糖毒性、血糖波动是胰岛0细胞功能损伤的重要原因,早期干预和持久 平稳的血糖控制有利于胰岛B细胞功能的长期保护。(-)短期胰岛素强化治疗已有多项研究证实,短期胰岛素强化
6、治疗(intensive insulin therapy ,IIT ) 可以明显改善初发T2DM患者胰岛0细胞功能,部分患者可获得较为长期 的临床缓解。具有一定病程的T2DM患者经过IIT后,其胰岛0细胞功能 也可以得到部分恢复。最大限度地消除高糖毒性和高脂毒性所诱导的胰岛 B细胞功能损伤是IIT改善胰岛0细胞功能的主要机制。HT过程中,胰岛0 细胞代谢应激和内源性分泌需求的减轻程度与其治疗效应密切相关。IIT 期间血糖严格达标、平均血糖更低,精氨酸刺激后的C肽增加值(C肽峰 值-血清空腹C肽)受抑制的程度越大,在IIT结束后患者0细胞功能的恢 复更好,临床缓解率更高。(二)保持血糖长期平稳达
7、标,减少血糖波动根据患者的年龄、病程、胰岛B细胞功能、是否合并肥胖等特点,及时、 合理地联合不同作用机制的降糖药物是保持血糖长期稳定和达标的关键, 也是保护胰岛B细胞功能的重要举措。不同的降糖药物,包括传统降糖药 物如二甲双服、磺眼类、格列奈类、a-糖甘酶抑制剂、睡唾烷二酮类以及 近年来开发的新型降糖药物,均可以通过解除糖毒性间接地发挥保护胰岛 B细胞功能的作用。基础研究提示,GLP-1RA、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑 制剂(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, SGLT2i)还具有降 糖之外的改善胰岛B细胞功能的途径。1 . GLP-1RA :动物
8、实验表明,利拉鲁肽、度拉糖肽、苏帕鲁肽等GLP-1RA 不仅具有葡萄糖浓度依赖性增强胰岛素分泌的作用,还可以促进胰岛B细 胞胰岛素原向胰岛素的转化,促进B细胞增殖,抑制B细胞凋亡。基于人类 胰岛细胞的体外研究发现,GLP-1RA可以恢复由棕桐酸、高糖、炎症细 胞因子损害的胰岛B细胞的胰岛素分泌能力;轻度增加未分选的人类胰岛 细胞中的B细胞的增殖率与数量。临床研究表明,利拉鲁肽、度拉糖肽、 司美格鲁肽等GLP-1RA可以显著提高T2DM患者的HOMA-p ,改善第 一时相和第二时相胰岛素分泌功能。GLP-1RA还可以通过减轻体重,促 进白色脂肪褐色重塑,减少内脏脂肪的方式保护胰岛B细胞功能。2
9、. SGLT2i : SGLT2i通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收,促进尿糖 排泄而发挥降糖作用。该类药物可通过减轻糖脂毒性、减轻体重、降低血 压、改善胰岛素敏感性从而减少胰岛B细胞负荷,抑制炎症反应,缓解胰 岛B细胞氧化应激而间接保护胰岛B细胞功能。基础研究还发现,SGLT2i 可以促进ot细胞分泌的GLP-1、促使a细胞向B细胞转化、激活内分泌前体 细胞向B细胞分化。多项临床研究评估了 SGLT2i治疗对胰岛0细胞功能的 影响。小样本研究发现,T2DM患者接受恩格列净治疗2周后,C肽浓度 曲线下的增量面积约增加61%10% ,胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数上调 112%20%o随机对照试验
10、发现,T2DM患者服用卡格列净26周后, HOMA-0较基线提高9.9%2.0% ( 100 mg/d )、20%2.0% ( 300 mg/d )、混合餐耐量试验中C肽曲线下面积/血糖曲线下面积增加、胰 岛素原/胰岛素比值明显下降;而达格列净治疗24周后,HOMA-0较基线 提升 17.0% ( 95%CI 12.7%21.4% .二肽基肽酶IV抑制剂(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, DPP-4i): DPP-4i通过抑制内源性肠促胰素GLP-1的降解而发挥调节血糖的作用, 其对胰岛B细胞功能的保护可能主要源于GLP-1介导所致。近来研究发现, 人胰岛B细
11、胞中存在DPP-4的表达,DPP-4i MK-0626可以通过部分不依 赖GLP-1的方式阻止细胞因子对非糖尿病患者0细胞的毒性作用,减少细 胞凋亡并改善T2DM患者0细胞的超微结构缺陷。临床研究发现,不同种 类的DPP-4i ,如西格列汀、利格列汀、沙格列汀等,可明显降低T2DM 患者胰岛素原/胰岛素比值、提高H0MA-&与二甲双服单药相比,利格 列汀联合二甲双服可以显著改善患者的B细胞功能。3 .葡萄糖激酶激活剂(glucokinase activator, GKA ): GKA多格列艾汀 可通过葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素释放、促进GLP-1分泌和肝糖原合成,维持人体血
12、糖稳态。除了降糖作用外,动物实 验还显示多格列艾汀可以显著提升胰岛素阳性细胞数量,修复胰岛B细胞 功能。小样本的探索性研究显示,T2DM患者接受多格列艾汀治疗28 d 后,HOMA-0较基线提高3631%40.59% , C肽30 min分泌功能动态 参数提升24.66%167.67%O随机对照试验显示,多格列艾汀可显著改 善患者的葡萄糖处置指数和稳态模型评估胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance , HOMA-IR X 2 项注册 3 期试验 显示,对于初治T2DM患者或二甲双肌足量稳定治疗仍血糖控制不佳的 T2DM患者
13、,多格列艾汀可显著改善新的稳态模型评估胰岛0细胞功能指 数(HOMA2-P 14 .过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR )激动剂:PPAR 包括a、ys 6 3 个亚型,其中 PPARy 可直接参与调节胰岛B细胞功能。体外细胞研究显示,激活PPARy可以降 低高糖诱导的B细胞凋亡,激活PPARb可以减轻软脂酸诱导的B细胞线粒 体肿胀,减少B细胞凋亡。PPAR泛激动剂兼具PPARy/b激动剂的胰岛素 增敏作用及PPARa激动剂的调脂作甩 动物研究显示,PPAR泛激动剂西 格列他钠能有效抑制胰岛细胞纤维化,降
14、低胰岛内脂质沉积,增加胰岛体 积。两项随机对照试验显示,西格列他钠可显著降低T2DM患者的空腹血 浆胰岛素、HOMA-IR及血浆游离脂肪酸水平,增加HOMA-0的效果优 于安慰剂或西格列汀。三、其他保护策略减轻胰岛内部慢性非特异性低度炎症、阻断局部肾素-血管紧张素-醛固酮 系统以及改善胰岛微循环等均有助于保护胰岛B细胞功能。止匕外、部分药 物的长期使用可能对胰岛B细胞功能产生损害作用,需要给予关注。研究显示,T2DM患者接受重组人白细胞介素(interleukin , IL )-1受体 拮抗剂anakinra治疗后,胰岛素原/胰岛素比值均大幅降低,C肽分泌显 著增加,停药39周后邛细胞功能仍有
15、一定程度的改善。糖耐量减低者经 过为期4周的anakinra治疗,第一时相胰岛素分泌功能提高20%。荟萃 分析显示,抗IL-邛抗体canakinumab能够上调T2DM患者餐后4 h的 C肽曲线下面积、轻度升高受试者的HOMA-伉 肾素-血管紧张素口 (angiotensin 口 , Ang II )及 1 型 Ang II受体(angiotensin 口 receptor type 1 , ATI)广泛分布于人胰腺的内、外分泌部,并参与维持 胰腺的生理功能。高水平的Ang n可促进葡萄糖、脂质引起的氧化应激、 促进B细胞凋亡,醛固酮可以通过非盐皮质激素受体依赖途径损害B细胞功 能,阻断Ang
16、 口作用的药物缴沙坦可以改善T2DM患者胰岛0细胞的胰 岛素分泌功能。止矽卜、动物实验显示,改善微循环的药物胰激肽原酶可以 显著提高自身免疫性糖尿病小鼠空腹C肽水平,改善肥胖糖尿病小鼠的胰 岛B细胞功能、控制血糖。此外,在临床实践中,还需要关注相关药物对B细胞功能可能造成的损害, 平衡药物的风险获益比。1 .糖皮质激素(glucocorticoid , GC):可诱发糖尿病,与GC剂量、剂型及疗程相关。短期全身应用GC诱发的胰岛素抵抗常伴有B细胞的补偿 性增生。长期应用GC可能直接影响葡萄糖感知和代谢所必需的分子的表 达,降低胰岛素基因转录,增强B细胞上a肾上腺素能信号,增加B细胞凋 亡。2
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