洁净区环境监测知识问答【干货】.docx

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1、洁净区环境监测知识问答【干货】1 .问：纯化水系统和注射用水系统，用紫外线定期消毒等是否就可以了 ?若不行，应该用什么方法？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）要求企业应对纯化水、注 射用水管道进行清洗消毒，而没有强制要求消毒的方式方法。紫外线消毒效果 的影响因素较多，如紫外线波长、强度、照射时间、水层厚度等，不易控制， 可作为消毒的辅助手段。纯化水系统和注射用水的消毒有多重方式，例如：纯化水系统可采用巴氏 消毒或纯蒸汽灭菌，注射用水可采用纯蒸汽灭菌或过热水灭菌等。而紫外线仅 仅是辅助的方式，可以延长消毒周期，但其效果十分有限。企业可以根据自身的设备情况以及消毒周期来确定具体的消毒和灭菌

2、方 式，并对其进行充分的验证。但一般情况下，不建议纯化水系统和注射用水系 统仅仅采用紫外线定期消毒这一种方式。问2 .问：洁净区监控，半球型摄像头每次清洗清洁不干净，而且死角清 洗不等，非常不卫生环保，请问有什好的清洁方法？答：针对洁净区洁净室专业研发生产的洁净区专用摄像头,洁净区专用摄 像头是维远泰克针对洁净区、无尘车间的特殊使用环境，专门为药厂、电子厂、 医院手术室、食品厂等的洁净区/无菌室/无尘车间开发的专用网络摄像头。该 摄像头可以无缝嵌入彩钢板安装，纯平圆形外表面与彩钢板平齐，无卫生死角, 易清洁易消毒。该摄像头可对关键工序、关键岗位进行24小时的定点监控。中药材经过粉碎后用于中药提

3、取的，规范没有明确，企业应结合提取工艺进行分析。一般情况下此种中药材粉碎的生产环境并无特殊要求。附录5中药制剂第十一条规定：中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系 统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配 制操作区的洁净度级别相适应。因此，企业应根据提取设备的选型、生产操作 的方式确定提取的环境是非洁净区还是洁净区。如果确定应在洁净区生产的， 则该洁净区通常应符合D级区的要求。问16.问：口服16.问：口服体制剂生产的暴露工序应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置。请问其工作服的清洗需要在D级洁净

4、区吗？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）没有强制在D级区进行工作服的清洗。为了减少悬浮粒子和微生物的污染，企业应结合自身产品情况 以及人流、更衣设计进行评价，自行决定是否将工作服放在D级洁净区进行清 洗。问17 .问：口服固体制剂的空气净化系统在不生产时间停运，在生产前 的一定时间前开启，并经过验证，该时间段可以到达自净。这种做法是 否符合药品GMP的要求？答：药品生产质量管理规范要求药品生产企业应当根据药品品种、生产操 作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、 湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。企业在对系统进行设计、确认、运行、管理时需要

5、考虑多种因素对于生产 环境的影响，并不能仅从一、两个方面考虑问题。如果企业的空气净化系统采 取所问问题的方式，企业在进行验证时应考虑到停运的时间、环境的温湿度、 不同季节环境中可能存在的菌种、芽泡等最差条件，并进行充分验证。空气净 化系统停运后重新开启，无额外的消毒措施，只单纯依靠自净时间控制，很多 时候容易导致产品微生物污染的风险。问18 .问：我公司准备自己对原水水质进行定期监测，但检测指标不知 道如何确定，是按照饮用水的国家标准进行检测吗？如果是这样，那我 们直接使用城市自来水是否就可以不进行定期检测了 ？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百条规定：应当对制 药用水及原水的水

6、质进行定期监测，并有相应的记录。对原水水质定期监测的目的是为了保证制药工艺用水的质量。毋容置疑, 企业使用的原水无论是地下水、地表水或市政供水，都应定期监测。如果是饮 用水，其检测标准可以参照饮用水的国家标准；若原水并非饮用水，则需要企 业自行制定相关标准（应当在厂房设施的DQ阶段建立而成，通过考察原水的 质量进而指导纯化水制备的设计）。同样原因，企业使用城市市政供水也应定 期进行检测，从而及时发现原水水质的变化而采取应对措施，能够降低纯化水 的质量风险。问19 .问：口服固体制剂的洁净区微生物监测也需要动态进行吗？若需要, 其标准是否与D级一致？什么样的微生物监控措施才是适当的？答：口服固体

7、制剂的生产一般在D级下进行，通常不需要对产品 进行动态微生物监控，而应定期对微生物污染的水平进行监测和评估。 D级动态微生物监控标准可以参考药品GMP附录1无菌药品第十一 条。问20 .问：洁净区环境监测的准备和培养能否在生产区内中间控制区进 行答：药品生产质量管理规范（2010年修订）对中间控制区域和质量 控制实验室如何设置进行了规定：第五十六条生产区内可设中间控制区域，但 中间控制操作不得给药品带来质量风险；第六十三条质量控制实验室通常应当 与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。由于药品检验（包括中间控制）往往会使用多种试剂、试液，同时会产生 实验后的废弃物，

8、所以中间控制实验室的设置，必须要考虑对药品质量的影响。 对于环境监测用培养皿的准备和培养能否在生产区内进行，最主要的是评价其 对药品生产带来的微生物方面的质量风险。由于环境监测所用培养基富含营养成分，容易长菌，如在生产区内配制、 准备和培养，会极大增加药品生产过程中的微生物污染风险。因此，不建议在 生产区内中间控制区进行洁净区环境监测的准备和培养。问.问：我公司洁净厂房每年进行的环境大消毒是采用臭氧进行，是否需要再增设甲醛熏蒸进行交替使用？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）附录1无菌药品第四十 五条规定：必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染, 应当验证熏蒸剂的残留水

9、平。企业是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法进行环境大消毒，应结 合自身工艺类型、品种特点、物料性质等，根据消毒效果验证和定期的环境监 控数据，判断现采用的消毒方式是否充分。如有必要，应采用熏蒸的方法降低 洁净区内卫生死角的微生物污染。因为甲醛熏蒸的效果要明显强于臭氧。选择甲醛熏蒸，还应当关注甲醛的残留，是否会对产品产生交叉污染，应 当考虑使用后的恢复时间和残留量。企业应当根据自身实际情况综合评价后自 行选择是否进行交替使用。问21 .问：药品GMP要求已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下 存放。是不是意味着一定要清洗完毕就马上烘干？采用空调加大通风干燥 方式是否符合此要求？答：微生物

10、在潮湿的状态下极易繁殖，已清洁的设备在清洁、干燥条件下 存放的目的就是为了降低受到微生物污染的风险。至于已清洁的生产设备是否 清洗完毕后必须立即烘干，应当采用何种方式进行干燥，药品GMP中并没有 明确的规定。企业可以采取任何有效措施来使设备达到干燥状态，例如，使用压缩空气 吹干等。在大多数情况下，应在清洗完毕尽快进行干燥，不能在潮湿状态下长 时间存放，如果潮湿状态保持的时间过长，企业应当证明此保存时间的合理性。另外，企业在干燥措施的设计过程中应当考虑经济性和可操作性，并防止所用 的干燥措施对已清洁的设备产生二次污染。问22 .问：我公司有两个生产车间，分别为口服固体制剂和非最终灭菌小 容量注射

11、剂。两个车间HVAC系统停止使用一段时间后，是否都必须对浮 游菌、沉降菌进行测试？采样时采样点和采样频率是否必须与验证一致？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）附录1无菌药品第三十 八条规定：无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行,维持相应 的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认 仍能达到规定的洁净度级别要求。企业应基于日常维护、监测及验证和确认的情况来决定停产后HVAC系 统的管理（包括测试的频率），并结合停产中的设施维护管理情况来确定是否 需要重新验证。一般情况下，无菌产品生产环境应对浮游菌和沉降菌进行监测。 对于口服固体制剂车间，可以根据生产

12、质量管理的实际情况自行规定相关要求。 但无论如何，企业均须确认HVAC系统停止使用一段时间重新启用后相关区 域能够达到规定的洁净级别要求。问23 .问：我公司的生产是连续进行的，即设备在批与批之间只进行中间 清洁，并不是每批之间都进行清洗（即每批生产之间只进行清场），这种方 式是否被认可？如果被认可，那么下一批产品的生产日期是否需妥按上一 批产品的生产日期制定？答：药品GMP是药品生产管理和质量控制的基本要求旨在最大限度地降 低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生 产出符合预定用途和注册要求的药品。当生产质量稳定，不易被微生物污染且生产环节能够进行有效控制的产品

13、时，考虑采用阶段性的生产方式组织生产。但必须经过全面的评估并制定规范 的管理程序，且须完成相应的全部清洁验证工作。应明确规定出连续进行生产 的批次和时间，换批次生产时，设备可以只进行中间清洁（如：仅清除残留在 设备表面的物料并不进行清洗）o如果生产工艺涉及较剧烈的反应或操作条件, 前批残留的少量物料（产品）可能产生降解或蓄积，并可能影响最终成品质量的, 则换批次生产时要考虑进行彻底清洁，或者经过验证。总之，采用阶段性的生产方式组织生产，需要企业结合产品生产情况自行 确定，前提就是确保产品不受到生产过程中污染、交叉污染等的影响，确保持 续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。其有效期的确定也

14、遵从固定 的原则。问24 .问：我公司生产中药注射剂（非最终灭菌小容量注射剂），其浓 配工序可否放在D级区？因为制剂所用原料药为非无菌原料（原料药生 产级别为D级），考虑原料药来源级别和浓配污染风险大，我们拟将浓 配布到D级区，是否可行？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）附录一无菌药品中第十 三条给出了无菌药品的生产操作环境示例。C级和D级均为无菌药品生产过程 中重要程度较低操作步骤的洁净区。非最终灭菌产品的无菌生产操作示例中，C级可进行：灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；产品的过滤。D级可进行：直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。从物料角度来看，如果品种为富营

15、养性的品种，容易长菌，并易形成污染。从微生物控制角度考虑，企业应该将生产的主要工序至少放在C级区。从工艺和设备角度来看，如果企业采用密闭程度较高的生产设备，且工艺 中有浓配和稀配，浓配的工艺目的是降低所用原料的微生物、微粒、热原（细 菌内毒素）等负荷负，则可将浓配操作放在D级，但稀配操作应至少放在C 级。总之，企业应当根据产品特性、工艺和设备等因素，综合分析，最终确定 无菌药品生产用洁净区的级别。摄像头与维远泰克OPCMES软件结合使用可实现洁净区监测报警事件与视频 片段关联。洁净区作为制药企业的生产场所，对环境、着装、人员流动等有严 格的规定和要求。通过单个半球型摄像头无法全面的监控洁净室人

16、员的操作, 更无法对重要设备的运行状态、操作过程进行实时定点监控。如何实现洁净区 远程非现场的重点岗位、关键设备的定点实时监控？要实现洁净区操作间的多点监控，现有技术条件下，需要增加洁净室的监 控摄像头的数量。半球型摄像头安装于天花板，安装位置过高，清理不方便, 同时存在卫生死角，加大了洁净室清洁和验收的工作量。洁净区嵌入式专用摄像头解决了该项难题。洁净区嵌入式专用摄像头安装 于洁净区彩钢板墙体上，通过嵌入彩钢板的方式安装，安装高度距离天花板约 40-60cmo该摄像头平面为纯平面板，嵌入彩钢板后，摄像头平面与彩钢板平 面平齐，在利用墙擦清洁墙面的同时实现了摄像头的清洁。同时，摄像头的纯 平面

17、板零卫生死角，不存在清理不到位的情况。问3 .问：药品生产企业洁净厂房空气洁净度环境参数的监测标准与依据 是什么？药品生产质量管理规范（2010年修订）未明确规定洁净室 的技术标准，例如：换气次数、温度、湿度等，那么第三方在对洁净室 进行洁净度级别检测确认时应采用何种标准？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第四十二条规定：厂房 应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和储存的产品质量以及相关 设备性能不会直接或间接地受到影响。企业应结合产品和工艺特点确定洁净 区的温度和湿度氾围。关于洁净室技术标准，我国有多个国标均有所涉及，如：医药工业洁净 厂房设计规范(GB50457-2008

18、)、洁净室施工及验收规范(GB50591- 2010)等。悬浮粒子、浮游菌、沉降菌的检测方法可参考GB/T16292-2010、 GB/T16293-2010. GB/T16294-2010 等国标。ISO14644对洁净室的技术标准也有很强参考意义，另外国家食品药品监 管局药品认证管理中心组织编写的药品GMP指南中也列出了一些要求, 如换气次数D级动态标准：6-20次/h ; C级动态标准：20-40次/h ; B级动 态标准:40-60次/h等。问4 .问：规范要求在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌是否需 要在全过程进行动态监测？答：根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十一条规定

19、，应当对微 生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量 空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样应 当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。这里强调的是对无菌生产的环境必须进行动态监测来评估微生物状况，这 个动态监测并未要求全过程进行。药品生产质量管理规范中还规定了 动态取 样应当避免对洁净区造成不良影响。企业应对采取的监测方法和程序进行评 估。尤其要考虑到浮游菌采样过程及相关干预可能会对关键区的气流组织产生 影响。所以，在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌不需要进行全程动 态监测。问5 .问：原料药专用生产设

20、备（单一品种）在进行清洁验证时，是否还需 要检测活性成分的残留量？按目测残留无可见物料为标准是否可行？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百四十三条规定：清 洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方 法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵 敏度等因素。单一品种原料药生产过程中专用设备的清洁验证，从风险的角度看，专用 设备上的活性成分残留对后续生产产品质量影响不大。清洁验证的重点在于确 认是否存在相关杂质（降解产物、反应物）的残留，该残留是否能够确保药品 的安全性和有效

21、性。如果为生产单一品种的专用设备，应综合评估原料药（或中间体）在相关 设备上的性质，是否有高活性的杂质产生、该杂质在本清洁方式下残留的标准 能否达到等。通常情况下，清洁验证需要通过取样检测的方式来证明，不能仅 以目测无可见残留为指标。目测残留无可见物料通常作为每次清洁行为之后的 检测标准。问6 .问：规范规定取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致二如 何理解与生产要求一致，是与物料将被使用的生产环境一致还是与物料本身生产的环境一致？答：药品生产质量管理规范的完整要求为“第六十二条通常应当有单独的 物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或 采用其他方式取样，应当能够

22、防止污染或交叉污染。药品生产质量管理规范的要求是为了控制在取样过程中引入的污染和交 叉污染风险。从风险角度看，取样的条件与被取样物料的生产条件一致不会放 大污染和交叉污染的风险，所以取样区的空气洁净度级别应不低于所取样物料 将被使用的生产条件是可以接受的。问7 .问：非最终灭菌小容量注射剂的洗瓶、灌封、配料的洁净级别如何 划分？它们的辅助功能间与其生产操作间的洁净级别一定要相同吗？如 操作间是B级背景下的A级，它的辅助间是B级可以吗？答：对于非最终灭菌小容量注射剂各工艺步骤应处于何种洁净级别，药品 GMP附录1第十三条给出了示例 酢最终灭菌小容量注射剂洗瓶可设在D级， 灌封在B级背景下的A级，

23、可除菌过滤的药液或产品的配制在C级，无菌配 料应在B级背景下的A级。无菌药品的生产操作环境可参照该示例进行选择。应当注意的是，核心区域的布局应合理，尽量减少辅助功能间的设置，如 必须设置辅助间，应尽量减少其对核心区域的影响。辅助间的具体洁净级别应 根据在该房间内进行的操作或所存储物料和器具的特性确定。问.问：我公司将小容量注射剂与大容量注射剂的浓配与稀配放在C级区，提高了浓配的洁净级别，这是否可行？答：是否可行，需要考虑浓配工序对稀配工序造成的影响是否可 被接受，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，浓 配过程中可能使用大量物料，有粉尘产生，可造成污染或交叉污染（活 性炭的称量、配

24、制等）。企业应考虑能否采取相关措施，确保将粉尘 污染或交叉污染的风险降低到可以接受的水平。问.问：规范中没有提及消毒剂轮换，是否说消毒剂可以不轮换？答：药品生产质量管理规范附录一无菌药品第四十三条规定：应当按照 操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多 于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现 耐受菌株及污染情况。虽然药品生产质量管理规范没有强制规定消毒剂必须轮换使用，但实际上 对生产企业提出了更为科学的要求。企业以往通常是按照要求进行消毒剂轮换， 而对消毒剂轮换使用对洁净区消毒的效果不做研究。新修订药品GMP要求企 业对环境监测数据统计

25、分析，进而确定不少于一类的消毒剂如何使用，最终确 保消毒剂在洁净区内的消毒有效性。问8 .问：规范要求洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差 应当不低于10帕斯卡，如果生产核心区域为A级，那么从核心生产区A级 到非洁净区是否至少会有40帕斯卡的压差？如何达到？答：是的。可由专业的设计院对空气净化系统进行设计,在此基础上，通 过送风量与回风量的合理配置以及不同洁净级别的换气次数的差异来达到这 一要求。问.问：相同洁净区不同功能区域之间的压差应当多少合适？无压差可以吗？答：药品GMP第四十八条规定：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净 区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别

26、的不同功能区 域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。在相同级别的洁净区内不同功能区域内进行的操作有产生交叉污染潜在 风险或储存的物料或器具有受到其他功能区域的污染的潜在风险时，应保持一 定的压差，以防止污染和交叉污染的发生。设置相同洁净度级别的不同功能区 域的压差时，企业应对整个区域内的压差数值进行全面计算评估，一般可以小 于不同洁净级别的压差。同时还应对关键区域的气流组织形式进行研究，以防 压差梯度不合理或过大而产生污染或交叉污染。推荐：医疗器械洁净厂房验证与确认（空气净化、制水、压缩空气）问9 .问：固体制剂车间多品种生产时，除洁净走廊保持正压防止交叉污 染以外，是否还需要采取别的措施

27、，比如加穿洁净服、设置气锁进行隔离等？答：企业生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。药品 生产质量管理规范（2010年修订）第一百九十七条列举了数种防止污染和 交叉污染的措施，采用压差控制便是其中之一。企业采用何种防止污染和交叉污染的措施，应首先综合考虑所生产药品的 特性、工艺和预定用途等因素，进而确定厂房、生产设施和设备多产品共用的 风险情形，再根据风险的级别进一步确定采取相应的措施将污染或交叉污染降 至可接受的水平，并应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和 有效性。问10 .问：洁净厂房的压差梯度始终维持在lOPa以上，则空气净化系统 需要不间断运行。但厂房不可能不

28、间断生产（尤其如冻干粉针剂车间），请 问可否在不生产过程中设置值班风机或降低风机频率，以保持相对正压（但 达不到lOPa） ?答：药品生产质量管理规范（2010年修订）附录1无菌药品第三十 二条规定：在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低 级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。第三十八条规 定：无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净 度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试，以确认仍能 达到规定的洁净度级别要求。规范要求渣打屋的压差梯度始终维持在lOPa以上，主要是指在生产过 程的控制，是为了防止在生产过程中由于空

29、气流动产生的污染和交叉污染。在 没有产品生产的过程中，企业可采取如设置值班风机或降低风机频率等保持相 对正压的措施，并进行风险评估，要有数据证明这种运行方式不会增加因洁净 区压差改变而带来的微粒和微生物污染的风险。但一般而言，核心关键区域与 不同级别的压差不应小于lOPa。11 .问：药品GMP规定：口服液和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装 材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品附录中D级洁净区的 要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。口服固体制剂车间生产洁净区的走廊、清洗站、中间站等非生

30、产功能 间属于药品GMP规定的暴露工序吗?答：口服固体制剂车间生产洁净区的走廊、清洗站、中间站应属 于辅助功能区域，尽管不属于某个工序，但却是整个口服固体制剂生 产过程各工序相互衔接的区域。该区域是否参照无菌药品附录中D级 洁净区的要求设置，主要取决于企业在生产过程中所采用的容器及其 操作。如果容器是敞口的，或在上述区域中有将容器打开进行的操作， 那么上述区域应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置。问15.问:口服15.问:口服体制剂洁净要求是否必须要达到D级区的要求？如果只是参照，那在洁净环境测试应依照何种标准？比如口服中药固体制剂的中药药材粉碎和提取清膏的环境要求应当是怎样的？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）附录5中药制剂第十三条规定：中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上述操作的厂房应当能 够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁 净区管理。因此，中药材在净制后的粉碎可在非洁净的控制区域内生产。对于