2022中国儿童人呼吸道合胞病毒感染防治行动倡议（ 全版）.docx

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1、2022中国儿童人呼吸道合胞病毒感染防治行动倡议（全版） 人呼吸道合胞病毒（HRSV）是全世界范围引起5岁以下儿童急性下呼 吸道感染（ALRTI）最重要的病毒病原，也是导致1岁以下婴儿罹患下呼 吸道感染住院的首要病毒因素1 。儿童普遍易感，90%的婴幼儿在2 岁前均曾感染过HRSV 2o目前，尚无疫苗或有效抗病毒药物用于HRSV 感染预防或治疗。近几年，有几种新型HRSV预防用生物制品初步显示具 有良好的临床应用前景3 o为全面梳理我国HRSV感染相关疾病负担、 诊断策略、流行病学特征以及HRSV防治的最新研究进展，中华医学会中 华医学杂志编辑委员会于2020年12月25日组织多学科专家，围绕

2、HRSV 相关领域研究现状及医学需求，交流探讨后形成以下共识和HRSV防治行 动倡议，以期推动我国HRSV产、学、研等相关领域研究，全面提升从业 者及公众对HRSV的认知，为HRSV感染相关疾病的诊疗和防控工作提供 循证依据与参考。一、HRSV研究现状.我国HRSV感染相关疾病负担重且仍可能被低估：HRSV是一种导致呼吸道感染的常见病毒，基本再生数（R0）在13 4,5,6,传染性 较强，是导致婴幼儿ALRTI （主要是毛细支气管炎和肺炎）最常见的病毒 病原，也是造成婴幼儿下呼吸道感染住院的首要因素。2015年，全球约 92万5岁以下儿童死于肺炎，约占该年龄组所有死亡病例数的15%7,8 o

3、201 1 2014年，PERCH研究的7个亚非国家（冈比亚、马里、 赞比亚、南非、肯尼亚、孟加拉国、泰国）所有ALRTI患儿中，病毒性感 染比例为61.4%,其中HRSV感染是引起儿童ALRTI最重要病因，占31.1 %4.提升被动免疫用于预防HRSV感染的认知：鉴于目前新型HRSV被 动免疫预防用生物制品取得令人鼓舞的进展，有的生物制品的HI期临床试 验已达到主要终点。建议系统回顾现有被动免疫用于感染性疾病预防的机 制、案例、效果和安全性，总结被动免疫用于预防HRSV感染相关疾病循 证医学证据，适时形成被动免疫用于预防HRSV感染专家共识并进行解读， 提升广大医务工作者对被动免疫用于预防H

4、RSV感染的机制、效果和安全 性认知。5.搭建HRSV学术交流平台提高对于HRSV的认知：医学科学研究是 促进医学发展的重要手段，是不断提高医疗质量、培养医学人才、提升公 众认知的重要措施。为提升广大医务工作者HRSV相关疾病诊疗能力，使 更多临床医生对此疾病进行循证医疗和学术交流，进而造福于患者，增强 公众对HRSV的认知，建议：（1 ）在主流医学期刊，如中华医学杂志上 设立HRSV专刊，搭建国家HRSV学术交流平台，使新的科学知识得以广 泛传播，从而促进医学科技人员互相启发，活跃学术思想，加快HRSV研 究进展；积累HRSV感染的循证医学证据，为政府部门进一步完善我国 HRSV防控策略提供

5、技术支持，推动循证决策。（2）开展健康促进活动， 凝聚共识，提升公众和专业人员对HRSV防控工作的关注。（3）倡议研 究机构整合、共享既往HRSV感染相关疾病的多中心研究数据，进一步获 得我国更加系统的HRSV感染相关疾病门诊率、住院率、死亡率、感染后 的长期影响等健康负担、直接和间接费用经济负担。（4）对儿童健康相 关医务工作者加强宣教，提升对HRSV感染等相关呼吸道疾病的认知。（5） 呼吁加强国内HRSV疫苗和抗病毒药物的自主研发。2013年以后，国际上以Pre-F为基础的HRSV疫苗研发项目如雨后春笋般出现，并且持续升温，一些药物体外试验显示很好的抗HRSV效果38 o国内HRSV疫苗和

6、抗病毒药物的研发起步较晚，因此，需要加大研发投入，加强和促进HRSV疫苗和抗病毒药物的国内自主研发。综上，HRSV是导致全球婴幼儿病毒性下呼吸道感染的一个重要病原体，所有婴幼儿均具有感染HRSV的风险，但目前没有疫苗保护这些脆弱人群。近年来，众多HRSV预防用生物制品（疫苗、预防用单抗等）的研发取得了突破性进展。将会有更多的预防用生物制品/疫苗可用来预防HRSV感染，为了最大程度保护所有婴幼儿免遭HRSV感染相关疾病的侵害，社会各界需要共同努力、行动起来。8 o全球因HRSV-ALRTI住院的5岁以下患儿中，99%的死亡病例来 自发展中国家9。约67%79%因HRSV感染而住院的婴幼儿既往是

7、健康儿童10,11 o从年龄构成上，1岁以内婴儿HRSV感染相关疾病 负担最重。全球9及中国局部地区12数据均显示，在5岁以下 HRSV-ALRTI住院病例中，约50%为6月龄以下婴儿，约物为1岁以 下婴儿。荟萃分析显示，中国是全球因HRSV感染导致儿童罹患ALRTI人数最 多的国家之一，与巴基斯坦、印度、尼日利亚、印度尼西亚合计贡献了全 球近50%的疾病负担9 据估算，中国每年约有21 .5万至50.0万婴 幼儿因HRSV感染而住院13。目前中国疾病负担主要是基于局部研究 数据的模型推算结果，很可能被低估，主要原因包括：（1 ）缺乏HRSV 感染专项监测系统。很多国家利用流感样病例（ILI）

8、监测系统或住院严重 急性呼吸道感染（SARI）监测系统开展HRSV监测，此做法可能造成疾病 负担的低估14 。（ 2）缺乏统一的HRSV感染诊断标准和病例界定标准。多监测系统中把发热作为HRSV感染相关病例定义的标准之一，然而 大约有一半以上的儿童感染病例呈现出无发热的特点15。肯尼亚的一 项社区队列研究显示主动监测与被动监测相比，HRSV相关下呼吸道感染 的发生率高6倍16 o因此，在中国有必要建设HRSV主动监测系统。2. HRSV流行季节性特征明显但缺乏全国层面的HRSV季节性数据：HRSV感染在全球广泛流行，其流行可能受地理位置、温度和湿度等因素 的影响。一项模型研究估计，中国与北半球

9、国家和地区情况类似，流行季 主要集中于冬春季节，始于11、12月份，至次年2月份呈流行高峰，4月份结束，持续24周左右17 o 一项荟萃分析提示，中国总体HRSV流行季为11月份至次年4月份18 o中国不同地理区域的HRSV流行季不同，同一区域不同年份间的流行季可能也存在差异。以阳性检出率10%及以上为阈值，基于十余年北方的北京地区HRSV流行数据，经过模型评估其流行季为工。月份中旬至次年5月份中旬，持续33周12；南方的广州地区在某些年份则存在流行双峰现象19 o受地理位置、温度和湿度等因素影响，在潮湿的雨季HRSV感染率明显增高20,21 1 o阐明HRSV感染的流行季节将为制定HRSV免

10、疫预防策略提供依据，并有助于最大限度地提高预防措施的有效性。目前HRSV感染相关疾病在许多国家不是法定报告传染病，且缺乏全球统一的监测方案。世界卫生组织（WHO）在HRSV感染监测相关策略性文件中指出，开展HRSV感染监测的目的包括提高对HRSV感染相关疾病负担的认识、确定不同国家和地区HRSV感染的年龄分布和季节分布特征等；开展HRSV感染监测将为各国开展相关研究和研制疫苗、预防用单克隆抗体等防治手段及其使用策略提供基础数据。WHO自2017年起利用全球流感监测和应对系统（GISRS）分两 期在加拿大、巴西、泰国等21个国家和地区开展HRSV感染试点监测，以获得不同 地区、年龄组以及自然周的

11、HRSV感染阳性率，并可与流感阳性率进行比较。中国目 前未加入WHO的HRSV试点监测系统。中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所利用国家科技重大专项、国家自然科学基金等项目开展了 HRSV监测22,23,24,监测范围在逐渐扩大，截至目前已覆盖中国七大地理代表区域。已经初步建立了病毒临 床样本及信息库、毒株资源库和基因数据库。但全国层面的监测不够连续,季节性和年龄分布数据还有待完善。我国很多儿童专科医院也开展过HRSV的相关监测1 2, 25,26。但是，HRSV感染相关疾病目前未纳 入中国法定报告传染病范畴，尚无较为完善的监测指南，尚未建立统一的、 覆盖全国的HRSV监测体系。3. HRSV

12、存在遗传多态性，需分子流行病学监测：HRSV感染流行特 征可能受到该病毒的遗传变异、适应性进化和当地人群免疫水平等因素影 响。很多研究发现，目前HRSV在一些地区反复流行，其机制尚未完全阐 明。在HRSV编码蛋白中，黏附糖蛋白（G）、融合蛋白（F）是激发机 体产生保护性抗体和逃避宿主免疫攻击、引起反复感染的最主要的病毒抗 原。根据G蛋白抗原性差异，HRSV可分为A、B亚型。在A、B亚型之 间，基因差异度最大的是G、M2-2和SH,氨基酸相似度分别是53%、 45%和35%O根据G蛋白第二高可变区基因差异，又可分为不同的基因 型。不同HRSV亚型存在交替流行特征，不同亚型中的基因型会随着时间 和

13、地域的变化发生持续变异，其流行开始和持续时间、严重程度及活动高 峰随流行时间和地理区域而有所差异。对HRSV进行连续系统的分子流行 病学研究有助于了解其基因型分布特征，并清晰地阐明病毒变异及优势基 因型的流行与分布特点。英国科学家Otieno等27于2000201 2年的13个HRSV流行季节中采集了肯尼亚沿海Kilifi地区共计649份感染HRSV样本，结合来 自其他28个国家的共计1311份HRSVG基因序列，对HRSV流行及其 分子进化动态模式进行研究。结果提示，Kilifi地区的G蛋白遗传多样性 在流行季节与非流行季节均呈较高水平。该研究认为肯尼亚流行的HRSV可能来自欧洲地区，而这些

14、HRSV能引起该病毒在肯尼亚的反复流行。无 论是在流行季或非流行季，局部地区或全球范围内HRSV均有较高遗传多 样性，这可能与抗体压力相关，可指导下一步HRSV疫苗和预防用单克隆 抗体研发。目前HRSV的A、B两个亚型及多种基因型在全球范围内共同流行，在不同地区与不同流行季节呈现多样性和多态性。中国学者对HRSV进化 与起源分析积累了一定数据28,29,但大部分相关研究均集中于局部地区内HRSV的分子流行病学研究30,31 o通过持续系统的监测，进 行亲缘性关系分析，可以掌握不同地区间HRSV的优势流行株、病毒的变 异变迁情况及各地流行毒株间的差异。这对于预测HRSV亚型与基因型在 未来流行季

15、节、不同地区与不同人群的分布具有重要意义。这些信息可为 今后HRSV疫苗和预防用单克隆抗体的研发提供思路，并为制定精准科学 的HRSV感染防控策略提供科学依据32 o4. HRSV诊断方法繁多需统一的实验室诊断标准：HRSV感染临床表现与其他急性呼吸道病毒感染难以区分，实验室诊断对于HRSV感染相关 疾病早期特异性诊断非常重要。开展快速而准确的实验室病原检测对于及 早发现HRSV感染、防控HRSV感染蔓延与传播有重大的公共卫生意义。2020版儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识对HRSV 感染的诊断提供了原则性意见3。目前可用的检测技术包括病毒分离与培养、抗原检测、抗体检测、核酸检测

16、、测序分析和二代测序，其中比较常用于临床HRSV感染诊断的方 法主要是抗原检测及核酸检测。抗原检测阳性意味着病毒在活跃的复制增殖状态，与临床表现相关性较好，急性期过后很快转为阴性，但该方法的 敏感性较核酸检测低，临床应用中需注意。随着生物技术的发展，RT-PCR. 荧光定量RT-PCR等核酸扩增方法因为具有灵敏度高、特异性好的特点， 在快速诊断、病毒分型与感染溯源方面起到重要的作用。荧光RT-PCR检 测技术允许同时检测多种病原体，近年来应用越来越广泛。病毒分离与培 养作为传统的金标准，该方法特异性强，但费时较长，一般需要12周才 能观察到病变，不适宜于临床实时诊断。血清学检测常用的是酶联免疫

17、吸 附实验（ELISA）对IgM/IgG检测。IgG受母婴垂直传播和继往感染的影 响，不适合用于初期检测，容易造成漏诊和误诊。HRSV特异性抗体 IgM/IgG和IgA不能单独作为早期感染的特异性指标用于筛查儿童呼吸 道HRSV感染。近年发展起来的高通量测序技术，具有通量大、速度快等 特点，已广泛用于宏基因组测序等，为呼吸道传染病的诊断开辟了新的前 景，可以一次性获得临床样本中的呼吸道病毒核酸序列，但由于流程复杂， 数据量大，对其结果的判读较为复杂，通常需要生物信息学、病毒学和临 床方面的专家共同研判结果，所以该技术对于HRSV感染的确诊较为局限。 由此可见，可用于HRSV感染的诊断方法众多，

18、不同的医疗机构、疾 控部门和科研院所使用的方法不尽相同，不同实验室之间的结果没有可比 性，亟须进一步对HRSV感染的诊断方法进行标准化和规范，以提升HRSV 感染的实验室检出率，评估我国HRSV的真实疾病负担，并为远期构建全 国HRSV监测网络提供规范化的实验室检测标准。HRSV预防用生物制品研发取得突破性进展，需加强国产化产品研 发：HRSV是全世界婴幼儿呼吸道感染住院的主要病毒病原，但目前尚无疫苗和有效的抗病毒药物用于HRSV的预防和治疗。针对HRSV感染的预 防用生物制品（疫苗、预防用单抗等）研发进展迅速，目前已经有多种产 品进入HI期临床试验。WHO免疫战略咨询专家组（WHO-SAGE

19、）于2016 年4月审查了两种被动免疫制剂（母传抗体疫苗和预防用单抗）的研制现 状，为指导后续研究提供了支持33 o 一种预防用单抗nirsevimab的 针对健康婴儿的全球多中心双盲随机HI期临床试验结果显示，nirsevimab 达到主要终点，即在整个典型的HRSV流行季中，与安慰剂组相比， nirsevimab组中健康早产婴儿和足月婴儿因HRSV引起的下呼吸道感染 呈现具有统计学意义的绝对减少。安全性结果在nirsevimab组和安慰剂 组之间差异无显著临床效益。根据中国国家药品监督管理局药品审评中心 官网公示，目前nirsevimab在我国已获准纳入突破性治疗药物程序。因 此，在未来5

20、10年内，预计将有一种有效的被动免疫新干预措施来预防 HRSV感染。自HRSV被发现以来，科研人员对其疫苗进行了近70年的实验探索， 至今没有商品化的疫苗，疫苗研发过程困难重重，挑战巨大。HRSV疫苗 一直以临床试验失败率高而著称，目前已有7种进入临床试验的HRSV疫 苗宣布“失败”，其中灭活疫苗FI-HRSV、亚单位疫苗BBG2Na 65和载 体疫苗MEDI-534是由于安全性原因被叫停的，其他4种疫苗（颗粒疫苗 ResVax和SynGEM；亚单位疫苗PFP和MEDI-7510）保护效果不足， 诱导产生的抗体中和活性较低。除此之外，很多因素和困难制约着疫苗的 研发，HRSV缺乏理想的动物感染

21、模型，很难开发一种疫苗同时适用于孕 妇、儿童和老年人。2013年Pre-F蛋白结构的成功解析为HRSV疫苗研发提供了新的靶点，疫苗研发策略和种类迅速增多。截止到2021年1月, 文献报道的处于临床试验的HRSV疫苗共有16种（5种亚单位疫苗，6 种载体疫苗，1种颗粒疫苗，4种减毒活疫苗），其中进入二期临床试验 的疫苗有6个，绝大多数是基于Pre-F蛋白设计的。复旦大学王宾教授领 导的团队自主研发的基于G蛋白（原核表达）的HRSV疫苗BARS13,在 澳大利亚开展了 I期临床试验（60个健康成年）显示了很好的应用潜力， 这是国内研发的唯一进入临床试验的HRSV疫苗34,35。但目前绝大 多数HR

22、SV疫苗研发和临床试验均是在国外开展的，未来仍需加大国产化 产品的研发，加快我国疫苗和抗体药物临床试验的开展，减少婴幼儿HRSV 感染的病死率。二、我国HRSV感染防治工作的思考和倡议结合当前HRSV相关领域的研究现状和我国面临的挑战，专家组经过 充分讨论，提出应尽快开展多中心参与、多学科联合的系列研究，为推动 和组织HRSV防治相关的关键技术研究提供参考，特别是关于完善HRSV 感染实验室诊断、临床病例定义的技术建议，提出搭建HRSV感染监测网 络、开展全国HRSV感染流行病学和分子流行病学调查、规范HRSV实验 室监测技术建议。各领域专家携手，从顶层设计开始逐步完善HRSV相关 如下研究，

23、为HRSV感染防治共同努力。1 .建立全国多中心的HRSV监测网络：为了获得我国全面、系统的 HRSV感染流行的季节性和年龄分布等数据，倡议建立全国性HRSV感染 监测体系。疾病预防控制中心、医院及科研院校共同合作，医防融合，在 全国不同区域分别选择代表性好的医院作为监测点，参考WHO及其他国家HRSV感染监测实践，制定完善的监测方案，确定适宜的监测病例定义， 并建议优先在5岁以内的ALRTI住院患儿中开展连续监测。2 .规范HRSV实验室诊断标准促进HRSV感染相关病例的发现和报告：疾病的诊断是防控的关键，HRSV诊断方法的多样性暴露了当前统一 规范化HRSV实验室诊断标准的紧迫性。因此，建

24、议系统评估现有HRSV 实验室检测方法优缺点以及适用场景，为建立规范的HRSV实验室诊断标准做准备。其意义重大，可归纳为以下几点：（1 ）提高HRSV的检出率;（2）不同研究团队获得的HRSV研究数据具有可比性；（3）为开展全国 层面高质量的HRSV监测提供标准化的检测方法。为提高HRSV诊断水平，建议在加强实验室检测标准化建设的同时，加强解读和推广HRSV实验室检测标准，确保构建的HRSV实验室诊断标 准在不同层级医院执行的可行性和质量，为将来构建全国层面HRSV监测 系统及开展流行病学调查提供方法学依据，确保数据的可信度和可比性。3 .积极开展HRSV感染相关疾病的监测和多中心临床研究：HRSV感染除了在急性期引起呼吸道感染外，还可引起呼吸道外临床表现，如脑炎、 脑膜炎36等；婴幼儿早期的HRSV感染还与学龄期及后期的反复喘息 和哮喘的发生相关37,但还缺乏婴幼儿HRSV感染的多中心长期随访 研究，以及早期干预管理对于儿童健康长期影响的研究。因此，要利用现 有高敏感性和特异性的病毒分子诊断技术积极开展HRSV感染相关疾病的 监测，从而全面了解HRSV感染的危害和疾病负担；开展HRSV感染毛细 支气管炎的多中心诊治及随访研究，以及HRSV感染的早期干预对后期反 复喘息和哮喘发生的影响的研究。