现有心衰药物治疗的机制、应用和病理生理途径.docx

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1、现有心衰药物治疗的机制、应用和病理生理途径心衰是一种复杂、多因素和异质性的综合征，患者的死亡和发病 风险较高。既往研发多种靶向治疗策略可减弱导致心衰进展的病理生 理途径，但以此为目标而研发治疗策略不总能使心衰患者获益。现有心衰药物治疗机制传统来讲，根据左心室射血分数（LVEF）,心衰可分为三种不同 的表型：射血分数降低的心衰（HFrEF） , LVEFW40%；射血分数 保留的心衰（HFpEF） , LVEF250%有心衰症状和体征；射血分数轻 度降低的心衰（HFmrEF） , LVEF 41%-49%O不同表型，尤其是HFrEF和HFpEF具有不同的潜在病因和病理生 理学。在HFrEF患者中

2、，神经激素通路的过度激活是最常见的病理生 理机制。HFpEF具有多个重叠的病理生理结构，例如导致氧化应激的 静脉淤血、titin低磷酸化使心肌细胞僵硬度增加以及导致周围心肌 心外膜脂肪组织沉积的脂联素和瘦素调节改变。正性肌力药物多巴酚丁胺可增加死亡风险,建议采用其他方法来刺激B 1受体, 以增加心脏收缩力。磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，如米力农、氨力农 和依诺昔酮，可通过增加细胞内cAMP水平来增加细胞内钙浓度。大 多数正性肌力药物对心衰具有中性或阴性影响，但地高辛是唯一一种 可降低心衰住院风险的正性肌力药物。正性肌力药物适用于低心排血量综合征，如伴症状性低血压（W 85 mmHg）或CO降低伴

3、有循环淤血的患者，以缓解组织低灌注所致的 症状，保证重要脏器的血流供应。地高辛地高辛可通过阻断Na+-K+-ATP酶来发挥作用。除正性肌力药物 外，地高辛是一种神经激素调节剂，具有良好的血流动力学作用。静 注地高辛可降低心脏去甲肾上腺素，从而降低心衰患者的血管阻力。 此外，其还能增强心脏迷走神经的张力并降低血浆肾素活性。对于HFrEF合并房颤患者，若心室率控制不佳，和/或尽管B受 体阻滞剂耐受性最佳但仍有持续症状，或不能耐受B受体阻滞剂，建 议考虑使用地高辛，包括慢性心衰、新发心衰或心衰住院等情况。B受体阻滞剂B受体阻滞剂是一种负性肌力药物，是高血压治疗和心绞痛预防 的一线治疗策略。由于其可抑

4、制心肌受体，减缓心率，降低心肌 氧需求，从而有助于降低心绞痛的持续时间和频率。鉴于B受体阻滞剂短暂的负性肌力作用有导致急性心衰患者快 速失代偿风险，阻断B受体可限制儿茶酚胺增加，抑制肾素释放，改 变收缩力和变时性，并对心肌发挥抗心律失常和抗缺血作用。可用于 HFrEF治疗心脏选择性B受体阻滞剂（如比索洛尔、卡维地洛和美托 洛尔）均可降低死亡率。血流动力学稳定患者在心衰诊断后（包括住院期间）尽快进行8 受体阻滞剂治疗。不应等到出院后才开始给予稳定患者B受体阻滞剂 治疗。NYHA IV级的症状性心衰患者，待病情稳定后给予B受体阻滞 剂治疗。既往有心肌梗死且LVEFV40%的患者，均开始使用B受体

5、阻滞剂。ACEI 和 ARB血管紧张素II是一种有效的内源性血管收缩剂，可增加外周阻力 和交感神经刺激，从而升高血压。ACEI可靶向血管血管紧张素转换 酶（ACE）,从而抑制血管紧张素I转化为具有生理活性的血管紧张 素H,而ARB则用于阻断血管紧张素H与其受体的结合。RAAS有害上调是心衰关键病理生理结构，并可通过引起液体潴 留、外周动脉血管收缩、心室重塑、间质纤维化和心肌肥厚来促进其 进展。通过阻断血管紧张素II并干扰心衰患者中RAAS的不适应过程, ACEI/ARB可增强钠尿，防止醛固酮释放，降低动脉和静脉压力、前/ 后负荷，并抑制心脏重塑。ACEI/ARB可使患者的死亡率获益，提示HFr

6、EF患者除进行利尿 剂、血管扩张剂、地高辛和B受体阻滞剂等药物外，还应进行ACEI/ARB 治疗，表明多种机制或有助于减缓心衰进展。ARNI血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缴沙坦进入体 内会被分解为沙库巴曲和缴沙坦。沙库巴曲是一种前体药物，在肝脏 中代谢，可通过酶切转化为活性形式LBQ657并通过抑制脑啡肽酶发 挥作用。脑啡肽酶水解利钠肽（NP）,包括心房利钠肽（ANP）、B 型利钠肽（BNP）和C型利钠肽（CNP） o NP通过A型、B型和C型 NP受体（NPR）发挥利尿、利钠、血管舒张和抗交感神经等作用。由于沙库巴曲可抑制脑啡肽酶的作用，间接增强NP系统上述过 程。脑啡肽酶

7、的水解靶点不仅是NP,还包括其他几种血管活性肽如 血管紧张素I、肾上腺髓质素、缓激肽、神经激肽A、神经肽Y、P物 质和内皮素。同时应用缴沙坦抑制RAAS和沙库巴曲抑制脑啡肽酶的 效果大于两者单独抑制的效果。ARNI调节两个基本的心衰通路可能 会增加通过这种干预观察到的治疗获益。对于接受适当剂量ACEI或ARB治疗，仍有症状HFrEF患者使用 ARNI代替ACEI/ARBo对于急性失代偿性HFrEF患者在病情稳定后及 出院前从ACE I/ARB转换为ARNE新诊断HFrEF住院患者将ARNI作 为一线药物。盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非选择性（如螺内酯）和选择性（如依普利酮）MRA可靶向多个

8、上皮和非上皮位置的醛固酮受体。醛固酮是作为一种强效利尿剂被开发的，这类药物最初被用作降 压药物和利尿剂。血管紧张素并非醛固酮分泌的主要来源，且醛固酮 分泌过程中导致血压升高主要是由于其对脉管系统和中枢神经系统 的影响而发生。醛固酮具有多种病理生理机制，MRA的作用机制从上 皮部位扩展到非上皮部位。除最初水钠潴留机制外，醛固酮还参与促炎免疫表型，其或可导 致氧化应激、心血管炎症、内皮功能障碍和心脏纤维化，MRA治疗可 减弱醛固酮介导的促炎状态，从而增加胶原合成和心室重塑。MRA可 减少终末器官损伤，且具有利钠作用，因此HFrEF患者可联合应用 MRAs、ACEI/ARBs和B受体阻滞剂，以增强R

9、AAS阻断作用。急性心 肌梗死、LVEFW40%且有心衰症状或糖尿病患者给予MRA治疗，以降 低死亡、心血管死亡以及心血管事件住院风险。SGLT2抑制剂最初SGLT2抑制剂是作为降糖药物开发的，主要用于2型糖尿病 治疗。SGLT2在近曲小管中表达，可介导约90%的葡萄糖重吸收。SGLT2 抑制剂通过阻断SGLT2起作用，使尿液排出多余的葡萄糖，从而达到 降低血糖的目的。SGLT2抑制会导致糖尿，且不会干扰内源性胰岛素。SGLT2抑制剂可抑制近端小管对钠的重吸收，从而促进渗透性利 尿，是降压治疗的关键。SGLT2抑制剂可通过减少潜在全身炎症来降 低氧化应激。伴或不伴2型糖尿病的HFrEF患者使用

10、SGLT2抑制剂，例如达格 列净或恩格列净，以改善症状和生活质量，降低心衰住院和/或心血 管死亡风险；2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD) 患者使用SGLT2抑制剂，例如恩格列净、卡格列净或达格列净，以降 低心衰住院和死亡风险；50岁以上、伴其他ASCVD危险因素的2型 糖尿病患者，使用SGLT2抑制剂，例如达格列净，以降低心衰住院风 险；伴或不伴2型糖尿病的蛋白尿性肾脏疾病患者，使用SGLT2抑制 剂，例如卡格列净或达格列净，以降低心衰住院和肾脏病进展风险。伊伐布雷定伊伐布雷定为抗心绞痛药物，可降低心率，且不影响心肌收缩力、 血压、心内传导或心室复极时间。是一种可降低心率药物

11、，适用于静 息心率为70bpm窦性心律患者，可通过选择性和特异性抑制心脏起搏 If电流，起到降低心率的作用。该通道阻滞可导致钠钾内向电流的 抑制，延长舒张期去极化，因此窦房结放电的速率减缓可导致心率降 低，但不会对其他心脏参数参数影响。仅在静息心率270 bpm的HFrEF患者中，进行6受体阻滞剂最 大剂量治疗后，才开始伊伐布雷定治疗。肿屈嗪/硝酸异山梨酯脱屈嗪和硝酸异山梨酯(ISDN)均具有舒张血管的作用，有助于 降低前负荷和后负荷。肿屈嗪是一种动脉血管扩张剂，可通过直接放 松血管平滑肌来降低外周血管阻力。由于强效血管舒张作用，其一直 是高血压危象和妊娠高血压患者的长期治疗药物。对于因高钾血

12、症、肾功能不全或其他禁忌证不能耐受ACEI、ARB 或ARNI治疗的HFrEF患者，使用肺屈嗪/硝酸异山梨酯治疗，包括慢 性心衰、新发心衰和心衰住院三类患者。可溶性鸟甘酸环化酶刺激剂由于环磷酸鸟昔（cGMP）在介导血管和心脏舒张中的关键作用， 一氧化氮（NO）-可溶性鸟甘酸环化酶（sGC） -cGMP信号传导通路在 心衰病理生理学中具有至关重要作用。在心衰中，NO或sGC的生物 利用度较低，导致cGMP缺乏，从而使氧化应激持续存在，进而刺激 自噬、细胞凋亡、心脏纤维化和不良心脏重塑。利奥西呱是一种sGC刺激剂，可靶向调节NO-SGC-cGMP的途径。 最初其被开发用于肺动脉高压治疗，但在HFr

13、EF患者中同样表现出良 好的安全性，且可改善生活质量和心脏指数。然而，较短的半衰期限 制了其在心衰中的应用。维立西呱可与NO协同作用，即使在低NO的条件下也能产生 cGMP,从而恢复了心衰中受损的NO-sGC-cGMP通路，减少氧化应激， 改善血管张力和心肌功能障碍，且能改善不良心室重塑。对于过去6个月内有恶化症状或心衰住院的HFrEF患者，在最佳 心衰治疗基础上加用维立西呱，以降低心衰住院风险。Omecamt i v mecarbi IOmecamtiv mecarbi 1是一种直接心肌肌球蛋白激动剂，也是一 种新型的正性肌力药物，可以增加心肌收缩力而不影响心肌细胞钙稳 态，不增加心肌耗氧量以及dP/dtmax,并且可增加收缩期射血时间。 作为一种选择性心肌肌球蛋白激动剂，其对心肌细胞内钙的量级没有 影响，后者是既往正性肌力药物中室性心律失常发生率和死亡率增加 的关键驱动因素。