低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮2-6-300.docx

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1、低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(systemic I upus erythematosus, SLE)是典型的自身免疫性疾病，特征为体内存在多种免 疫功能紊乱，包括B 淋巴细胞、T淋巴细胞、NK细胞、转录因子与细胞因子表达以及抗 原呈递等异常或缺陷，产生多种自身抗体，导致包括皮肤、肾、肺、 关节肌肉、中枢神经系统、消化系统等多器官、多系统的损伤。近 年来研究发现调节性T细胞(regulatory T cel Is, Treg)和IL-2 在SLE发病中起重要作用。1 IL-2及Treg在SLE发病中的作用IL-2是一种具有多种生物活性的细胞因子，主要由活化的CD4+ T细

2、胞合成分泌1,不仅可以促进CD4+ T及CD8+T细胞的活化 和增殖，还可诱导免疫记忆，对免疫系统抵抗病原微生物具有重要 意义。大剂量IL-2具有促进效应性T细胞、细胞毒性T细胞、 淋巴细胞活化的杀伤细胞、B细胞等增殖分化的生物学功能，增加 细胞因子的释放，而小剂量IL-2选择性增加Treg分化、存活， 增强其功能。Treg在维持人体自身免疫耐受中发挥了重要的调节作用2。Treg 是体内一类具有免疫调节功能的特殊T细胞亚群，根据其来源、 效应机制和特异性分为天然性和获得性两种亚型。CD4+CD25+ Treg 为天然调节性T细胞的代表，在胸腺内发育成熟，由胸腺T细胞 自然分化而来。该类细胞的转

3、录可受叉头状转录因子(forkhead transcr i pt ion factor, Foxp3) 特异性调控，Foxp3 也作为转录 因子对CD4+CD25+Treg特异性表达。而获得性Treg在淋巴结、 脾脏和扁桃体等外周免疫器官产生，可通过释放ILT0和转化生 长因子-B (TGF-B)等细胞因子发挥抑制作用，对维持机体免疫耐 受状态起着重要作用。临床研究发现，SLE患者血清中IL-2水平较正常人明显减低， SLE患者淋巴细胞产生IL-2的功能受损3,血清11_-2水平和 SLE活动性呈负相关。进一步研究发现，SLE患者外周血IL-2的 表达缺陷可能与调节IL-2生成的多个调控分子的

4、异常有关；SLE 患者的T细胞高表达环腺甘酸反应元件调制器和IL-2启动子结 合,抑制IL-2基因的转录，降低IL-2的产生制-5。SLE患者血 清IL-2抗体水平升高且与疾病严重程度相关6。同时，研究发现 SLE患者伴随Treg数量减少，抑制效应T细胞增殖的功能明显降 低，Treg和效应T细胞的比例明显失衡，从而使自身抗原的免疫 耐受平衡被破坏，造成SLE患者自身组织器官损伤7。国内外有研究者把低剂量IL-2用于SLE治疗，临床疗效较 好。Humr ich等8报道了 1例难治性女性SLE患者，疾病高度 活动，基线时有14个关节压痛、晨僵2 h、肌炎、皮疹、低补体 血症、抗 dsDNA升高，S

5、ELENA-狼疮疾病活动性评分 (SELENA-SLEDA 1)14分，在糖皮质激素治疗的同时，先后使用了硫 哇喋吟、霉酚酸酯、利妥昔单抗、环磷酰胺、硼替咪唾、贝利木单 抗、甲氨喋吟治疗，病情仍活动，给予IL-2治疗，连续5个周 期。第1周期治疗后10 d,患者无新发皮疹，肌酸激酶正常， 关节炎消失，SELENA-SLEDAI降至4分，3周后肌痛改善，抗 dsDNA滴度降低，定性阴性；第4周期糖皮质激素剂量从基线的 30 mg/d减量至10 mg/d, Treg数量升高。何菁教授9在国内 率先开展了低剂量IL-2治疗活动性SLE患者，治疗剂量为每次 100万U,皮下注射，隔天1次，连用7d,间

6、隔2周后开始下一个疗程，共3个疗程，结果 发现治疗组治疗后红斑狼疮疾病活动性评分、临床缓解率均优于安 慰剂组，糖皮质激素剂量低于安慰剂组；低剂量11_-2治疗组24 h 尿蛋白降低更明显，血清抗dsDNA抗体降低，补体3、补体4升 高，滤泡辅助性T细胞+T17细胞/Treg比例明显降低，而且整个 治疗过程中患者耐受性良好。von Spee-Mayer等10研究获得了同 样的效果。上述研究显示低剂量IL-2治疗SLE的作用可能通过上 调Treg、抑制促炎症的效应T细胞有关。2.低剂量IL-2治疗SLE的适应证是活动性SLE患者，尤其对 于皮肤和关节症状、狼疮性肾炎效果明显，并可改善补体水平，降

7、低自身抗体和炎症细胞因子水平。使用方法为皮下注射，每日50 万100万U/每平方体表面积，其剂量和用法应个体化。对于活动 性SLE患者，常用治疗方案为100万U,隔天1次，皮下注射， 2周为1个疗程。根据病情缓解程度使用36个疗程，疗程之间的间隔时间12周，对于难治性血小板减低和狼疮性肾炎患者的治疗可 根据病情增加给药次数和频率，如100万U, 1次/d皮下注射，病情改善后，根据患者情况逐渐减 少给药频次。低剂量IL-2治疗期间需要评估治疗效果，定期监测 免疫指标及Treg等细胞亚群评估其有效性；使用IL-2治疗3 个月时目标为疾病活动度下降和（或）服激素剂量减量，若疗效不明 显，建议及时换用

8、其他药物和方法治疗。首先，低剂量IL-2能不能与目前常用治疗SLE的药物联合使 用？答案是肯定的，包括糖皮质激素、羟氯喳、霉酚酸酯、环磷酰 胺、环抱素、他克莫司、雷帕霉素、硫唾喋吟、甲氨蝶吟等免疫抑 制剂、丙种球蛋白都可以和低剂量IL-2联合使用，也就是SLE在 药物治疗过程中，只要有适应证，排除禁忌证后随时可以加用低剂 量IL-2治疗。其次，合并感染的情况能不能使用低剂量IL-2? 有研究显示，低剂量1L-2治疗丙肝病毒诱导的血管炎期间并未增 加患者丙肝病毒的复制量，甚至减低了部分患者丙肝病毒复制 12 o随机对照研究也证实低剂量IL-2治疗SLE期间未增加感 染风险970。还有研究显示，低

9、剂量1L-2有辅助抗结核药物治 疗肺结核的作用13,合并感染的SLE患者使用低剂量IL-2有一 定的安全性，但还是推荐对于有感染风险的SLE患者，低剂量 IL-2的使用需谨慎。在活动性SLE患者合并病毒、细菌和真菌等 病原体急性感染时是否适合应用低剂量IL-2治疗尚待研究。第三, 妊娠期和哺乳期能否使用低剂量IL-2?尽管有研究提示Treg在妊娠状态时调节母体与胎儿之间的免疫耐受中发挥重要作用，妊娠者外周血Treg明显增加，而复发性自然流 产者较健康育龄女性血清IL-2水平下降，血Treg数目及其抑制 功能下降14;低剂量IL-2可能对妊娠有保护作用，但由于缺乏 相应的临床研究，仍建议在妊娠期

10、及哺乳期慎用低剂量IL-2。第四, SLE合并其他结缔组织病，如类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎/ 多发性肌炎、血管炎等，能否使用低剂量IL-2?推荐意见指出： 合并其他结缔组织病不是低剂量IL-2用药禁忌，也就是合并其他 结缔组织病可以使用IL-2治疗，但确切疗效有待进一步研究。第 五，低剂量IL-2治疗期间能否注射疫苗？考虑到SLE治疗一般同 时合并糖皮质激素和其他免疫抑制剂，如果注射疫苗，可能使患者 对疫苗的免疫能力下降，可能降低疫苗的免疫效价；低剂量IL-2可 抑制滤泡辅助T细胞的增殖分化，从而抑制特异性抗体的产生，进 一步降低疫苗的免疫效价，因此，低剂量IL-2治疗期间不推荐注 射疫苗。第六，低剂量IL-2治疗有哪些不良反应？指出：低剂量 IL-2耐受性较好，主要不良反应为注射部位红肿、瘙痒和流感样症 状，部分患者会出现发热、乏力、关节炎、嗜酸性粒细胞增多等全 身症状，全身症状可能与给药剂量相关，但对IL-2药物过敏者禁 用。对于低剂量IL-2在肿瘤联合治疗中的作用尚无定论，合并有 恶性肿瘤的SLE患者建议慎用低剂量IL-2治疗。总之，SLE存在多种免疫异常，免疫耐受的失衡在发病中起重 要作用。SLE患者血清IL-2水平降低，同时Treg数量减少、功能异常，低剂量|L-2通过调节免疫失衡可 用于SLE治疗。