资料：美国“GMP”发展状况.pdf

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1、资料：美国“GMP”发展状况摘自：康桥资讯月日药品生产质量管理规范（GMP）中多数的规定是一种对不良环境做出的反应，是为了避免以后不再发生不幸的事件。为了达到和维持 GMP 的要求，每个员工都应完全加入正式的培训计划。高级管理人员应公开表述，并通过他们自己的行为使员工明白，本公司运营的惟一方式就是一切行为符合GMP 的要求。如果让员工都按照GMP 的规则行动，那么，就应让他们明白为什么这样做，这些规则是怎样产生的？一本书引出一部法FDA 创立上世纪初：美国早年的医药用品是在四轮运货马车的车厢后部出售的，号称“流动药品展“。那时人们使用一种被称作“神奇的万能药“的瓶装油膏来治疗疼痛、粘膜炎、风湿

2、和痛风。当然，对马也有用。万幸的是，这样的日子已经一去不复返。1905 年，一本名为丛林的书改变了公众的观点。该书揭露了芝加哥肉类包装业在极不卫生的条件下宰杀和处理牲畜，并向公众出售变质的肉制品。一些非法的肉制品有时甚至会含中毒的老鼠或不慎掉入机器中的工人的尸体残渣！丛林一书对美国公众产生了极大的影响。国会于 1906 年通过了纯食品和药品法，第一次宣布出售污染或掺假的食品或肉类为非法，同时，也是第一次规定标识的内容必须真实。那时，一些声称能治疗疝气的糖浆和成人保健品中常含酒精、阿片或吗啡，容易使人上瘾。该纯食品和药品法也要求，所有的药品标识中经由选择的危险成份必须注明。不准确的或错误的标识被

3、定义为误标识，属违法行为，包括标识中表述内容、设计、图案的错误以及未将规定的信息表示出来的情况。多年以后，“掺假“一词的含义已扩展到了包括未按GMP 标准生产的产品。其实，促使 1906 年国会通过此法案的真正原因是 Harvey Wiley 与其他人长达 25 年的迫切要求。该法案创立了第一个政府的管理机构，也就是今天的 FDA，并允许其对非法的食品和药品进行查封。后来 Harvey Wiley 成为美国农业部化学委员会的首席化学家。该委员会被授权执行此法案。对生物制品的监管是在丛林一书出现前几年。那时至少已有12 名儿童因使用被破伤风杆菌污染了白喉抗毒素而死亡。国会对这一悲剧做出的反应就是

4、通过了1902 年的生物制品管制法，要求对生物制品的生产者和销售者进行监管，并对产品的纯度和效能进行测定。两部法加上一项奖GMP 初现三十年代：FDA 于 1933 年举办的一次题为“美国恐怖之室“的展览会揭示了1906 年法案的缺陷。这次著名的展览会向公众展示危险的食品、药品、医用设备和化妆品，包括一种如不正确使用会刺破子宫的子宫托、能导致秃顶的毛发去除剂、可导致汞中毒的洗液和软膏、可导致中毒的染发剂、可使妇女失明的睫毛染色剂。后来这些展品被带到了白宫，要求政府对消费者进行更有力的保护。磺胺类药物是 1935 后发现的，当时有许多厂商开始生产这种抗菌剂。一家公司将二甘醇（一种有毒的溶剂和防冻

5、剂的化学类似物）用于口服的磺胺醑剂中，在发现问题前，已有107 人死亡，其中多数为儿童。作为对此事件的回应，国会通过了 1938 年联邦食品、药品化妆品法。第一次要求生产厂商必须证明他们的产品上市前是安全的。四十年代和五十年代：1941 年美国一家制药公司生产的磺胺噻唑片因被镇静安眠药苯巴比妥污染而致使近 300 人死亡或受伤害。这一事件促使 FDA 对有关药品的生产和质控的规定进行彻底修改，后来就演变成为今天的GMP。1944 年通过的公众健康服务法覆盖了相当大的范围，包括对生物制品的管理和可传染疾病的控制。二战时期，FDA 就要求制药公司对某一产品进行批认证。从每一批产品中抽出的样品必须上

6、交到 FDA 进行检测，FDA 再对产品的销售进行批准。这一规定分别于 1941 年和 1945年开始对胰岛素和青霉素执行，以后又扩展到了所有的抗生素。后来，这种对药品生产进行批认证的规定在 1983 年前停止执行。1955 年，Jonas Salk 发现了用预防接种的方法预防脊髓灰质炎。许多厂商开始生产自己的疫苗。由于有一家公司未能将其一批产品中的病毒完全灭活，导致约60 人接种此种疫苗后感染病毒而患病，另外，在这些患者的家庭成员还有99 人也感染上了该病毒。六十年代：沙利度胺作为一种治疗妇女妊娠呕吐的安眠药在欧洲上市。当时的管理机构批准这种药品用于此种适应症时，对它的严重副作用致畸性一无所

7、知。该药可使发育中的胎儿产生严惩畸形。妊娠前三个月服用过该药的妇女生出的婴儿手壁和腿严重畸形。据估计，欧洲有 1000 例婴儿的畸形与使用该药有关。而美国未批准该药。当时负责对此药进行审评的是一位女科学家 Frances Kelsey女土。1962 年当时的美国总统肯尼迪因此授予她“杰出联邦公民服务总统奖“，这是政府雇员以公民身份可获得的最高荣誉。沙利度胺事件引起了公众的注意。国会通过了更加严厉的法规，要求制药公司不仅要保证其产品的安全的，而且还要保证其产品对所指明的适应证是有效的；修改的法规要求药品在用于人体之前必须先进行动物实验，同时规定了对临床试验的管理，使研究人员负责对所研究的药品进行

8、监管；制药厂商应告知受试者该药品是否用于研究目的，并应在进行试验前获得受试者的同意；制药厂商必须报告未预见的药品伤害（不良事件）；FDA 被授权管理处方药的广告。新发事件促监管GMP 正式实施七十年是一个分水岭。药品生产的GMP（21CFR 的 210 和 211 部分）以及医用设备的GMP（21CFR 的 820 部分）最终于 1978 年获得批准，旨在保证所有这些产品的安全和有效。这些规定是“目前在进行生产、处理、包装或保证药品的安全性，使其具有声标的成份、效能，并满足质量和纯度性状的要求时所使用的方法，设备或控制的最低的良好生产规范“。GLP 是在 1979 年制定的，适用于“为获得 F

9、DA 所监管产品的研究或上市申请的批准而进行的非临床试验室研究工作，包括食品和有色添加剂、动物食品添加剂、人用或动物用药品、人用医疗设备、生物制品和电子产品，制定这些规定是为了保证药品安全数据的质量和完整性“。1976 年签署的医用设备修正案，加强了 FDA 对医用设备的监管权。一种由 2 百万妇女使用的避孕器械致使许多人严重受伤而促成了该修正案的通过。该产品因与高发生率的骨盆感染、不孕和一些死亡病例有关而于1975 年从市场上被撤销。该修正案规定多数医用设备（特别是中度或高度危险的设备）的生产商在上市前必须向FDA 提供产品的安全性和有效性数据，另外还建立了一套药品上市前和上市后监管体系，包

10、括FDA 监管制药公司是否符合 GMP，是否在产品设计和生产时正确地记录，并根据申诉对体系进行维护。GMP 并非一成不变1982年，一名叫Mary Kellerman的12岁儿童因感冒而服用了强力对乙酰氨基酚胶囊（泰勒胶囊），几小时后，她就死了；另外有6 个也死于该事件，强生公司为此发表声明在世界范围内召回三千一百万瓶泰勒胶囊进行销毁。后来的研究发现罪魁祸首是一个被无意中打开的封口条，致使胶囊被氰化物污染。FDA 发布了所有人用非处方药必须有防干扰包装的规定，并把此规定写入 GMP。国会于 1983 年通过了联邦反干扰法，规定破坏已包装好的消费产品为一种犯罪行动。泰勒胶囊事件对制药业产生了极大

11、的影响。它提醒我们不仅需要不断地对员工进行 GMP 培训，还需意识到我们的产品可能会成为危害公众安全的“杀手“。八十年代，FDA 开始出版一系列的指导性文件，对于理解目前 GMP 规则起了很大作用。其中之一就是 1983 年出版的 药品处理过程中计算机系统的检查指南，对计算机的功能做出了早期的展望，可能已标志着计算机认证的开始。1989 年，著名的过程认证中的总原则指导方针概括了目前我们对药品和设备的过程认证的思考与期望。药用活性成分（Active Pharmaceutical Ingredients）以前被称作药用化学物质（BulkPharmaceutical Chemicals）。近来这种

12、术语上的变化反映了这样的事实，有些活性成份是利用生物学的方法而不是化学方法生产的。新化学实体（New Chemical Entity）这一术语现在常被表述成新分子实体（New Molecular Entity），也是同样的道理。天然产生的 L-色氨酸和 5-羟色氨酸过去常常被用作食品补充剂，作为对失眠、忧郁、肥胖和注意力缺失儿童的辅助治疗。1989 年，人们发现一种流行病，嗜曙红细胞过多肌痛综合症的发病与含 L-色氨酸的食品补充剂有关。美国疾病控制中心对 1500 多个病例进行了鉴定，其中包括至少38 例死亡病例，最终确定该病与L-色氨酸有关。FDA 和 Mayo 诊所共同进行的试验表明市场上

13、的一些 L-色氨酸产品中含有杂质，其中一种被称为“X 峰“的杂质，目前虽然不知道该物质的意义，但1991 年在一个与 L-色氨酸有关的病例中发现了此物质。美国 70%-80%或更多的用于生产的药用活性成份来自于生产标准并不高的境外厂商。有鉴于此，欧盟和美国最近发表了药用活性成份生产指导的草案文件。生产、处理或持有药用活性成份的工业指导是1989 年发布的，药品 GMP（CFR 第 210 和 211部分）同样适用于药用活性成份的生产。九十年代以来，对药品和生物制品的GMP 进行修订的工作并未完成，但它却真正代表了 FDA 目前的思想。电子记录的最终规则（21CFR 第 11 部分）要求进行某些

14、控制，以保证所有数据和计算机系统的安全性和准确性。国际协调大会是一个由来自欧洲、北美和日本的同行对许多关于质量、安全性和有效性文件进行讨论的协会组织。许多文件最终是由该组织通过或制定的，并成为所有成员国的“工业管理规范“。1996 年国际协调大会通过的关于 GCP 的 E6 指导现已成为进行临床试验的事实上的标准。最近发布了许多其他的指导性文件，包括一个有关处理异常试验结果的指导草案，有可能很快会获得通过而成为“目前的工业管理规范“。1992 年美国国会通过通用名药品强制法，对一些简化新药申请中的非法行为进行禁止和处罚。该法案的产生来源于一件贿赂和造假案。一家通用名药品公司的经理贿赂 FDA的新药审评人员，向 FDA 递交的资料不是对自己产品的检测结果，而是对商标名药品的检测结果。涉案人员最终被清除出制药业，禁止再在此行业工作。