2022狼疮并发免疫性血小板减少症治疗建议（全文）.docx

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1、2022狼疮并发免疫性血小板减少症治疗建议（全文）免疫性血小板减少症（ITP ）是系统性红斑狼疮（SLE ）常见的血液学 表现。其临床特征和治疗应答的异质性反映了其复杂的发病机制。因 此，更好地了解其病理生理机制和采用最佳的治疗方案对提高有效率 和预后，避免不良预后非常重要。糖皮质激素、传统的免疫抑制剂（如 环抱素、吗替麦考酚酯）和静脉注射免疫球蛋白是SLE-ITP的常用治 疗药物，此外治疗顽固性SLE-ITP的新疗法正在出现，而且前景良好。近日，中南大学湘雅医院风湿病科左晓霞教授和北京医院风湿免疫科 张恒教授作为通讯作者在期刊/以。为7/777 （影响因子14.511 ）发 布文章,就SLE

2、-ITP的发病机制和治疗进展作综述。SLE-ITP中血小板减少的机制SLE-ITP中，血小板破坏增加和/或巨核细胞（Mks ）产生的血小板 减少是血小板减少的两个主要原因。在这一过程中，辅助T （ Th ）细 胞刺激自身反应性B细胞分化为浆细胞，驻留在脾脏或骨髓并迁移 到外周循环。一些浆细胞发育成具有升高的B细胞激活因子（BAFF ） /A增殖诱导配体（APRIL ）的长寿命浆细胞。浆细胞特别是长寿浆 细胞产生的抗血小板抗体参与巨噬细胞吞噬血小板的过程。SLE-ITP中存在的抗血小板生成素（TPO ）和/或抗c-Mpl （ TPO受 体）抗体，可阻断TPO和c-Mpl的相互作用；抑制Mk的形成

3、、成熟和血小板生成。CD8+T细胞和补体通路也参与血小板破坏。此外，CD8+T细胞虽然能抑制Mks的生理性凋亡，但还同时抑制血小板的产生，还可直接抑制Mk集落的形成（图1 ）。Autoantibody图1 SLE-ITP中血小板减少的机制总结SLE-ITP的治疗指征SLE-ITP具有高度异质性,目前还没有指导其治疗的指南或建议。原 发性ITP指南建议当血小板计数低于20x109时开始治疗，因为出血 风险增加。然而，除了血小板减少外，SLE-ITP常伴有血管内皮细胞 损伤和凝血功能障碍。与原发性ITP （ 10% ）相比，SLE-ITP患者出 现严重出血的比例（19% ）更高。目前普遍认为无出血

4、的SLE-ITP 患者在血小板计数小于30x109时开始治疗。此外，还需要考虑其他因素，如年龄、生活方式、SLE疾病状况、共 病和并发症、联合用药和患者意愿。出血风险评估也是必要的，因为 ITP治疗的目的就是降低出血风险，而不仅仅是增加血小板数量。SLE-ITP的治疗方案目前SLE-ITP的治疗目标是停止活动性出血，诱导SLE缓解并降低 未来出血的风险。SLE-ITP相关死亡主要归因于血小板减少性出血和 感染。感染已被证明是SLE-ITP死亡的最主要原因，占比43% ,高 于出血（39% ）。接受免疫抑制治疗的SLE-ITP患者容易发生感染， 在接受积极治疗的患者中可能更严重。因此，基于对发病

5、机制的理解， SLEJTP的最佳治疗策略是提高早期完全缓解率和改善预后。SLE-ITP的临床治疗中，首先考虑血小板计数和是否伴发出血，其次 还需考虑骨髓巨核细胞（BM-Mk ）计数。BM-Mk计数20可能提 示对免疫治疗有较好的临床应答而20提示对免疫治疗反应较差， 更适合使用促血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs ）等非免疫治疗 （图 2）。SLE ITP图2 SLE-ITP的简化治疗策略免疫疗法L激素和IVIG激素是SLE-ITP的一线治疗方法,初步治疗应答率达6080%。严 重SLE-ITP患者通常需要高剂量或静脉冲击给药。但仅有30%-50% 的ITP患者在停用激素后仍持续缓解。静脉

6、注射免疫球蛋白（IVIG ） 也是SLE-ITP的一线治疗,特点是见效更快（24-48小时），但疗效 短暂（23周），适用于抢救治疗。2 .传统的免疫抑制剂SLE-ITP治疗中通常需要添加免疫抑制剂（包括硫理口票哈、环磷酰胺、 环抱素、他克莫司.吗替麦考酚酯等）。它们通过抑制T细胞和B 细胞发挥作用，通常在治疗3-4周后显现效果。同时，与羟氯曜联合 使用可能改善激素诱导的SLE-ITP患者的初始缓解和长期缓解率。此外，西罗莫司可能是一种安全有效的SLE-ITP免疫抑制药物。研究 显示，结缔组织疾病相关ITP患者（包括SLE-ITP患者）使用西罗莫 司治疗6个月时完全缓解率为64.3% ,安全性

7、良好。3 .新型免疫药物目前，利妥昔单抗（RTX ）已成为原发性ITP二线治疗的首选方案， 指南推荐对激素和免疫抑制剂无应答的SLE-ITP患者使用RTX。在 大多数研究中，RTX静脉注射每周一次，剂量为375mg/m2 ,共四 次。本综述团队首次尝试使用低剂量RTX（每周lOOmg，连续4周） 治疗严重难治性SLE-ITP ,兼容应答率为60%。然而,有很大比例的 原发性ITP和SLE-ITP患者RTX治疗失败，剂量和治疗间隔的调整 并没有显著改善预后。究其原因，可能与长寿命浆细胞有关。为此，有研究将RTX与BAFF 阻滞剂贝利尤单抗联用，发现这一联合方案可能是难治性原发性ITP 的潜在治疗

8、。然而，这种组合的经济成本过高。据报道，贝利尤单抗 单药可在难治性SLE-ITP患者中实现快速应答和持续缓解。这提示用 贝利尤单抗和泰它西普等阻断BAFF/APRIL的药物可能是SLE-ITP 的有效治疗。此外，新生儿Fc受体（FcRn ）抑制剂、脾脏酪氨酸激酶（Syk ）抑 制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK ）抑制剂、抗CD40L抗体、抗CD38 抗体和补体抑制剂等比较新颖的免疫疗法在一些临床试验中已逐渐 展现疗效，是有前景的ITP治疗新药物。非免疫疗法 除了上述提到的免疫疗法，SLE-ITP可用的治疗还包括非免疫疗法， 如促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA).达那嗖、血小板唾液酸 酶抑

9、制剂和全反视黄酸等。非免疫疗法的出现极大地改变了 ITP的管 理策略。与原发性ITP相比，SLE患者的感染风险要高得多,因为几 乎所有治疗策略都包括免疫抑制剂。因此，非免疫疗法似乎是 SLE-ITP的一个有独特优势的治疗选择。目前 / TPO-RA ( romiplostim 和 eltrombopag )已成为原发性 ITP 的二线治疗药物，但治疗SLE-ITP的疗效和安全性数据有限。达那理 已用于治疗SLE-ITP多年,其疗效高、耐受性好,一直是有效的治疗 药物。奥司他韦是一种唾液酸酶抑制剂，已被证明可以增加原发性ITP 患者的血小板计数。手术治疗脾是血小板破坏的主要部位，也是长寿命浆细胞

10、的驻留部位。脾切除 术可以去除血小板清除和自身抗体产生的原发部位，是原发性ITP的 二线选择。有研究表明，60%的原发性ITP患者在脾切除术后可以在 没有其他治疗的情况下实现长期缓解，在RTX治疗失败的原发性ITP 患者中，同样有60%70%的患者可以实现持续缓解。但是5LE患者的手术、术后感染和血栓形成的风险均高于原发性ITP , 手术也是SLE恶化的一个危险因素。还有研究报道SLE-ITP患者脾切除的死亡率高达20% ,术后感染等并发症发生率为24%。基于以上风险，学者建议在SLE-ITP患者中慎用脾切除术。总结SLE-ITP的发病机制尚未完全阐明,迫切需要合适的生物标志物来预 测个体反应。目前也缺乏合格的随机对照试验来研究新的治疗靶点。 迄今为止，免疫抑制剂仍是主要的治疗选择，而免疫抑制剂的不良副 作用，特别是感染严重影响患者的预后。在过去的10年里JPO-RA 等非免疫治疗药物已被证实可有效治疗原发性ITP ,这为免疫抑制治 疗失败的难治性SLE-ITP患者提供了新的启示。