胰液在鉴别诊断良恶性胰腺导管内乳头状黏液瘤中的应用.docx

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1、胰液在鉴别诊断良恶性胰腺导管内乳头状黏液瘤中的应用胰腺导管内乳头状黏液瘤(intraducta I papi I lary mucinous neop I asm, IPMN)由囊状扩张的导管组成，伴有 黏蛋白的产生，是最为常见的胰腺囊性病变(pancreatic cystic lesions, PCLs),临床上可分为主胰管型IPMN(main duct I PMN, MD-1 PMN).分支胰管型 I PMN (branch duct I PMN, BD-1PMN)和混合型 IPMN(mixed type IPMN, MT-1PMN),其中 MD-1PMN预后较差。近来研究说明局部IPMN

2、手术切除后的残 余胰腺有可能进一步开展为胰腺导管腺癌，另外局部良性 IPMN患者在随访中也可能恶变，因此鉴别良恶性IPMN有重 要临床意义。目前研究发现影像学检查联合胰液诊断可以极 大提高恶性IPMN的检出率，因此本文就胰液检查在IPMN良 恶性鉴别诊断中的应用价值进行综述，以期为恶性IPMN的 早期诊断提供新思路。一、胰液中肿瘤标志物恶性IPMN患者胰液中存在由病变细胞异常分泌的肿瘤 标志物和其他特异性物质，目前报道较多的是CEA。Hi rono 等对134例行手术切除的BD-1PMN患者回顾分析发现，当壁 结节5 mm和胰液中CEA30 ng/mI时，其阳性预测值为100%。 Hayaka

3、wa等对63例手术治疗及52例术后随访超过1年的 IPMN患者胰液进行分析，发现手术组中胰液CEA水平为97 ng/ml时诊断恶性IPMN的总体灵敏度和特异度分别为45%和 100%,其中MD-1PMN的灵敏度最高，为63%, BD-1PMN最差， 为29%,进一步分析证实胰液中高水平CEA是IPMN恶性转化 的独立预测因素。一项对62例PCLs患者胰液中CEA浓度的 分析显示，手术治疗组CEA平均浓度为7760ng/ml,而病情 稳定组为184.7ng/ml,囊肿增大组为361.1 ng/ml,因此， 在胰液中检测CEA水平可用于指导最正确随访时间，并决定是 否需要进一步手术治疗。最近Kha

4、lid等指出将胰液中CEA 水平联合KRAS基因突变共同分析，可将恶性开展的PCLs诊 断灵敏度提高到84%。上述结果提示，胰液中CEA水平可能 是鉴别良恶性IPMN的标志物之一。二、胰液细胞学检查胰液中黏液上皮细胞和组织病理学检查对IPMN良恶性 的鉴别有着重要意义。对于IPMN的细胞学检查可以在ERCP 时提供的胰液或超声内镜引导下细针穿刺术(endoscopic uItrasonography-gu i ded fine-needle aspi ration, EUS-FNA)提供的囊内液体找异型细胞。2000年有学者发现 经口胰管镜(perora I pancreatoscopy, P

5、OPS)可以直接观 察病变，并从靠近病变的部位提取大量的胰液，进而用于鉴 别良恶性IPMN。POPS还可以直接观察主胰管，获取组织并 定位，在诊断和治疗IPMN中有重要作用。Yamaguchi等提取 了 71例IPMN患者术前胰液，分析发现胰液细胞学检查对恶 性IPMN的灵敏度为40%,且对高黏液分泌和含壁结节的MD-1PMN灵敏度较高。Yamaguchi等对103例IPMN患者分别 进行胰液中黏液上皮细胞和组织病理学分析后指出，胰液细 胞学检查对IPMN的诊断价值甚至高于胰腺癌。同时作者指 出，胰液细胞学检查可以和腹部CT及超声内镜一样，作为 监测疾病开展趋势的手段之一。Kawada等对50

6、例组织学证 实为恶性IPMN患者进行回顾分析，证实胰液细胞学检查是 无壁结节的恶性IPMN敏感的检测方法。Tanaka等对193个 发表的IPMN研究数据进行系统分析，发现恶性IPMN的胰液 细胞学检查灵敏度为54%,特异度为91%,指出胰液检测与 影像学检查互补，可以提高恶性IPMN的诊断准确率，并建 议指南中增加胰液分析这一项。另有学者将胰液与免疫组织 化学联合分析，使恶性IPMN诊断的灵敏度和特异度由50%、 100%分别提高至79%、100%o三、胰液抑癌基因突变检测在IPMN患者胰液中检测到抑癌基因突变，可以指导患 者随访并在恶变前期进行治疗。多位学者发现IPMN患者胰 液中可以检测

7、到GNAS基因突变。另一项研究发现7. 7%的胰 腺癌和41.5%的IPMN患者胰液中检测到GNAS基因突变，且 所有GNAS突变的胰腺癌均合并IPMN,进一步分析发现GNAS 基因突变与主胰管扩张显著相关。Kanda等指出TP53、KRAS、 p16和SMAD4为胰管腺癌中常见的突变基因，但免疫组织化 学显示TP53突变发生在胰腺上皮内瘤变(pancreatic intraepithel ial neop I as i a, Pan IN )病变进展的晚期，而 KRAS突变存在于90%的Pan IN7 病变中，p16突变在PanIN 的开展过程中也会出现，SMAD4基因失活为PanlN-3和

8、浸润 性癌症的特异性标志。Takano等对IPMN患者胰液分析发现, TP53突变或多种KRAS突变是I PMN随访期间进展为恶性的潜 在生物标志物。Yu等通过对胰液分析发现SMAD4和TP53的 突变可以辅助区分胰腺癌和IPMN,但相关机制暂不明确。CpG岛甲基化异常是人类多种恶性肿瘤中抑制基因失调 的常见机制。高甲基化在90%的胰腺癌组织中被发现，但在 正常胰腺组织中很少出现。Fujiyama等对IPMN和其他PCLs 患者的半胱氨酸加双氧酶1 (cysteine dioxygenase 1, CD01 ) 启动子甲基化进行定量分析，发现CD01启动子高甲基化患 者预后较差，且CD01启动

9、子甲基化对IPMN极其特异。Watanabe等发现良恶性IPMN患者胰液中分泌型凋亡相关蛋 白 2 (secreted apoptosis-reIated protein 2, SARP2) 异 常甲基化的发生率有显著差异。神经元II (NPTX2)基因在90% 以上的原发性胰腺癌组织中存在甲基化，但在正常胰管上皮 组织中很少。Yao等研究发现，NPTX2异常甲基化在良恶性 IPMN患者中发生率分别为50.0%和0。因此，NPTX2异常甲 基化也有望成为鉴别良恶性IPMN的胰液标志物。对IPMN的 良恶性鉴别诊断有赖于更深入的机制研究，以发现更多高效能的突变基因。四、其他胰液检查在胰腺相关疾病

10、中的诊断价值不断在更新。一 项meta分析指出，端粒酶活性结合KRAS基因突变或细胞学 检查可以提高胰腺癌诊断的准确性。Hara等发现胰液细胞学 分析联合黏蛋白染色分析对高级别不典型增生或浸润性 IPMN诊断的灵敏度为77.2%,特异度为85.7%。同时外泌体 Eps8蛋白及microRNAs等在胰腺癌及IPMN诊断中的研究正 在不断完善。近来备受关注的基于半导体技术的基因测序可 以高效地进行胰液D N A测序，进一步提高胰液诊断临床价值。综上所述，胰液检查可以明显提高良恶性IPMN的诊断 率，未来仍需大量的研究及实验来提高检查效率。笔者相信, 随着超声内镜技术的不断推广，EUS-FNA下获取胰液联合其 他影像学检查，再结合胰液中肿瘤标志物、基因突变分析, 可以大大提高良恶性IPMN的鉴别准确性，从而制定出更有 针对性的手术指征及监测体系来降低IPMN恶性转化率，以 提高患者的生存时间和生活质量。