2022乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（全文）.docx

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1、2022乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（全文）2020年全球最新癌症负担数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例， 已取代肺癌成为全球最常见的恶性肿瘤，死亡人数亦居全球女性恶性肿瘤 死亡人数首位。目前，早期乳腺癌的诊治决策已较规范，但也存在局部低 风险患者治疗过度以及身风险患者治疗缺乏现象，而且晚期乳腺癌患者的 治疗现状整体仍不乐观。乳腺癌是一种分子水平异质性很高的恶性肿瘤， 病理分型结合分子标志物是常规的诊断方式。分子分型可助力乳腺癌的分 类分层精准治疗，目前基因变异检测（如BRCA和PIK3CA基因突变等） 已成为乳腺癌靶向治疗的伴随诊断。未来随着二代测序技术（next gener

2、ation sequencing , NGS ）的普及和检测费用的降低，个体化治疗 方案将有望成为现实。为了进一步完善基于标志物指导的乳腺癌精准治疗 规范，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组组织临床、 病理、分子检测等领域专家，综合国内外乳腺癌临床应用共识和指南、重 要文献及临床实践编写本共识。01、乳腺癌精准治疗临床应用标志物TNM分期TNM分期参照乳腺癌分期系统AJCC第八版，包括解剖学分期和临床预 后分期，其根本意义在于不断完善与预后相关的肿瘤资料。临床预后TNM 分期系统是在传统解剖学TNM分期以外增加生物学资料作为预后评价依（programmed cell death

3、1 , PD-1）结合介导免疫逃逸。在 40%60% 的乳腺肿瘤中已发现PD-L1表达，且其高表达与组织学分级、肿瘤大小呈 正相关，也与不良预后密切相关。目前抗PD-1/PD-L1免疫疗法在抗肿瘤 治疗中已显示出良好的疗效。KEYNOTE-355试验证实PD-L1 CPS10（肿 瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）的晚期三阴性乳腺癌患者应用PD-1抑制 剂帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗可延长PFS和OS。三阴性乳腺癌新 辅助治疗KEYNOTE-522试验（PD-L1阳性定义为肿瘤PD-L1 CPS1） 和IMpassion031试验（PD-L1阳性定义为TILs PD-L11% ）均显示出 PD-1

4、/PD-L1抑制剂联合治疗的优势，但与PD-L1表达无关。因此,PD-L1 并不能完全作为判断免疫治疗疗效的指标，这可能与PD-L1表达水平存在 异质性有关，也可能与早期和晚期患者免疫微环境不同有关。目前，PDL1 检测主要依赖IHC ,试剂盒有22c3、28-8、SP263和SP142共4种， 其中22c3、28-8和SP263 一致性较高，而SP142与前三者的一致性较 差。此外，在临床上其适应证及检测标准不同，因此建议临床工作者根据 不同的抗PD-1和（或）抗PD-L1药物选择相应的PD-L1检测抗体及检 测平台。*专家共识：乳腺癌中PD-1/PD-L1抑制剂作为最重要的免疫检查点抑制

5、剂已经改变了三阴性乳腺癌的新辅助和晚期治疗实践。PD-L1阳性晚期三 阴性乳腺癌患者一线可以考虑PD-1抑制剂联合化疗方案，早期有高危因 素的三阴性乳腺癌也可考虑采用PD-1抑制剂联合化疗方案进行新辅助治 疗。02、早期乳腺癌精准治疗临床应用标志物新辅助治疗标志物2.1.1 新辅助化疗标志物 新辅助化疗已成为乳腺癌综合治疗中非常 重要的组成局部，新辅助化疗后病理检测的残留癌负荷程度与患者预后密 切相关。因此，准确评估新辅助化疗后的病理反响非常重要。其中，pCR 对评估患者预后和指导强化辅助治疗具有重要作用。乳腺癌新辅助治疗 的病理诊断专家共识（2020版）建议将乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋 巴

6、结阴性定义为pCR（即ypTO/Tis ypNO 新辅助化疗后到达pCR的患 者,尤其是HER2+患者预后较好，因此建议这局部患者完成1年靶向治 疗后不需接受后续强化治疗。目前常用的新辅助化疗后病理评估系统还有Miller-Payne （ MP ）系统、 RCB系统、Sataloff系统和AJCC ypTNM分期等。其中，我国常用MP 系统。该系统将治疗前的空芯针穿刺标本与治疗后的手术标本进行比拟, 主要针对新辅助化疗后乳腺原发灶剩余肿瘤的细胞丰富程度进行评估，分 为Gl G5共5级，其中G1级浸润癌细胞数量总体未减少,G2级癌细 胞减少不超过30% , G3级癌细胞减少介于30%90% ,

7、G4级癌细胞减 少超过90% , G5级无浸润癌细胞（允许导管原位癌存在但是MP系 统也存在局限性，如仅评估乳腺原发灶而不评估腋窝淋巴结；化疗后肿瘤 细胞密度不均匀给其应用带来一定困难；空芯针穿刺标本取材有限，其中 的细胞丰富程度有时并不能代表整个肿瘤的细胞密度。鉴于以上原因，目 前MP系统在国际临床试验中使用相对较少。国际乳腺癌研究协作组推荐RCB系统。该系统需要评估乳腺原发灶剩余肿 瘤范围（mmx mm 剩余肿瘤的细胞密度（% 原位癌所占比例（ 阳性淋巴结枚数和淋巴结剩余转移癌的最大径（mm将上述5项病理 参数输入网络（ ）计算，可获 得RCB指数及对应的RCB分级。新辅助化疗后RCB-0

8、和RCB-1的患者 预后较好，远处复发风险低；RCB-n和RCB-HI分别表示中等肿瘤量剩余 和广泛肿瘤剩余，远处复发风险高。AJCC的ypTNM分期也可有效评估乳腺癌新辅助化疗效果及预后，其中 ypT分期依据剩余浸润癌的最大病灶，ypN分期依据剩余转移癌的最大病 灶。此外，肿瘤累及的范围（如胸壁、皮肤）以及阳性淋巴结的数目和部 位（如内乳淋巴结受累）等也会对ypTNM分期产生影响。根据ypT、ypN 和ypM的不同组合,可将新辅助化疗后的肿瘤归入不同的AJCC分期组 别（0IV期国际乳腺癌研究协作组推荐同时报告新辅助化疗后的RCB 分级和ypTNM分期，但当两种评估系统对同一患者的复发风险评

9、估结果 不一致时，建议以更高风险为准。CPS+EG评分和Neo-Bioscore是新型的新辅助化疗评估系统。CPS+EG 评分是结合癌症临床分期（CS X最终病理分期（PS X雌激素受体状态（E 1 细胞核分级（G）组建的一个预先定义和需要验证的乳腺癌分期新系统。CPS+EG评分在CPS基础上加入了雌激素受体状态和细胞核分级，能更 准确评估预后，同时有助于筛选新辅助化疗后的高危患者，从而指导辅助 强化化疗或强化内分泌治疗。01ympiA研究、SASCIA研究和 PENEL0PE-B研究是探讨PARP抑制剂奥拉帕利、TR0P-2 ADC药物戈 沙妥珠单抗和CDK4/6抑制剂哌柏西利在高复发风险人

10、群强化辅助治疗的 临床研究，均采用CPS+EG评分23分作为高危风险筛选标准之一。Neo-Bioscore系统在CPS+EG评分中加入了 HER2状态，可为所有亚型 乳腺癌患者提供更准确的预后分层其中TNM分期为mC期、ER+/HER2-、 细胞核分级n级并到达pCR的患者采用Neo-Bioscore分期更具优势。2.1.2 新辅助内分泌治疗预后指数 P024试验发现新辅助内分泌治疗 后原发灶Ki67水平与患者预后显著相关，POETIC和ADAPT试验提示 Ki67可能是新辅助内分泌治疗的疗效预测标志物。随后，基于MonarchE 研究结果将Ki67截断值设定为20% ,其中高复发风险人群中K

11、i6720% 的患者iDFS绝对获益率更高。基于此,美国FDA及中国国家药品监督管 理局（NMPA ）批准阿贝西利联合内分泌治疗用于HR+/HER2-、淋巴结 阳性、高复发风险且Ki67220%的早期乳腺癌患者的辅助治疗，阿贝西利 也成为我国首个被批准用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。P024试 验的转化研究发现新辅助内分泌治疗后的T分期、N分期、Ki67水平和 ER状态等4个指标与长期生存显著相关，进一步通过多因素分析赋予这4 个参数不同权重后建立综合评分系统并命名为新辅助内分泌预后指数(preoperative endocrine prognostic index , PEPI)(表

12、 1),同时根据 PEPI评分将P024研究中的病例分为0分、13分和之4分，结果发现3 组的无复发生存率、无乳腺癌相关死亡生存率差异有统计学意义。PEPI 评分的预后意义在Z1031试验中得以初步验证，其中新辅助内分泌治疗 后PEPI=0分的患者对内分泌治疗敏感、长期预后良好，不需要接受辅助 化疗。但是值得注意的是，在PEPI评分中，Ki67作为预测因素之一，以 目前免疫组化的检测方法，其准确性有待商榷，同时还缺乏较明确的截断 值，因此会对PEPI评分的可靠性和标准化产生负面影响。*专家共识：临床可借助pCR、MP系统、RCB系统、CPS+EG评分等评 估早期乳腺癌患者的新辅助化疗疗效,PE

13、PI评分可用于评估新辅助内分泌 治疗疗效，以上指标均可用于乳腺癌患者预后评估和指导后续辅助强化治 疗方案。2.2 辅助内分泌治疗标志物STEPP评分 激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗后远期预后 较好，但仍有局部患者在术后5-20年内依然存在远处复发转移风险。亚 群治疗效果模式图(subpopulation treatment effect pattern plot, STEPP )评分是基于SOFT和TEXT前瞻性试验数据开发的可有效评估绝 经前乳腺癌复发风险的复合评分工具其中STEPP评分1.42分为中高复 发风险患者，建议强化内分泌治疗，他莫昔芬联合卵巢功能抑制可显著减 少复发和死亡风险，

14、且芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）联合 卵巢功能抑制优于他莫昔芬联合卵巢功能抑制。其中，卵巢功能抑制联合 AI更推荐用于高危患者,如4枚以上淋巴结阳性,和/或年龄小于35岁, 组织学3级等患者。因此，STEPP评分可用于评估激素受体阳性早期乳腺 癌的复发风险，从而指导辅助内分泌治疗方案的选择。2.2.1 CTS5评分 临床治疗5年后风险评分（clinical treatment score post-5 years , CTS5 ）适于评估5年辅助内分泌治疗结束后的复发 风险。CTS5以ATAC研究为训练集（n=4 735 ）创立，以BIG 1-98研究 为验证

15、集（n=6 711） 3佥证，用以评估ER+的绝经前和绝经后乳腺癌患者 经过5年内分泌治疗后的远处转移复发（distance recurrence , DR ）风 险。在CTS5评分体系下，患者分为低DR风险（4.35分以下，第510 年DR风险5%中DR风险（分，第5-10年DR风险为 5%10% ）和高DR风险（5.02分以上，第510年DR风险10% ）, 结果发现其预测的DR率与实际DR率一致性较好。因此，可使用CTS5 评分筛选高危患者，且这局部人群需要延长内分泌治疗；CTS5评分为低 风险的人群（4.35分），晚期DR风险很低，这局部人群不需要将辅助内 分泌治疗延长至10年。2.2

16、.2 BCI 乳腺癌指数（breast cancer index , BQ ）是一个以 RT-PCR为基础的多基因检测方法，主要用于预测ER+、淋巴结阴性乳腺癌的远处复发风险。研究显示，BCI低风险（05分）表现出较低的远处复发风险, 而BCI高风险（5.1-10分）表现出较高的远处复发率，其中ER+、T1-3 期、pNO或N+期且BCI高的乳腺癌患者延长辅助内分泌治疗（5年）显 示获益。2.2.3 PAM50 ROR PAM50 复发风险评分系统（PAM50-based prosigna risk of recurrenc , PAM50 ROR ）是基于 PAM50 检测乳腺癌 相关基因的

17、表达量，可对术后10年内的复发概率进行评分，其分值为 0100分。目前PAM50 ROR已被欧盟、澳大利亚等国家和地区批准用 于乳腺癌分型、预后及疗效预测，可能有助于将患者分为免于或受益于延 长激素治疗（超过5年）的风险组。*专家共识:STEPP评分可用于预测HR+的绝经前乳腺癌患者的复发风险, CTS5对绝经前和绝经后乳腺癌患者的远处复发转移有良好的预测作用。BCI、PAM50 ROR在HR+/HER2患者中均具有预后价值，可助力制定 精准的术后辅助内分泌强化颂长治疗方案。然而，影响治疗决策的因素复 杂且多元，评分系统仅是一种辅助工具，临床治疗决策应从个体实际出发, 综合权衡治疗的获益与风险

18、。2.3 辅助化疗标志物Oncotype Dx Oncotype Dx （乳腺癌21基因检测）是由美国 Genomic Health公司研发，通过复发风险评分（recurrence score ,RS ） 辅助HR+/HER2-早期乳腺癌患者的预后评估并指导化疗决策（表21但 是目前基于Oncotype Dx数据的亚裔人群分析数据有限。因此，从精准 医学理念出发，多基因检测需结合临床病理因素，才能更全面地为患者制 定辅助治疗方案。2.3.1 MammaPrint MammaPrint(乳腺癌70基因检测)是通过比 较5年内发生远处转移与未发生远处转移患者的基因表达差异筛选出70 个目标基因，这

19、些基因主要与细胞增殖相关，也包括与侵袭、转移、血管 新生等相关的基因。对于pNO-1期、HR+/HER2-患者，MammaPrint 可明确分类复发高风险和复发低风险人群。MINDACT前瞻性研究通过应 用Adjuvant! Online v8.0临床病理系统确定临床风险，其中 MammaPrint基因检测与Adjuvant! Online v8.0系统均提示低危的患者 不予以辅助化疗；两种检测都判断为高危的患者推荐术后化疗；假设对远处 转移风险判断不一致，患者可随机接受或不接受化疗。该研究还显示基因 低危但临床高危的患者豁免化疗仍有较好的生存获益，5年无远处转移生 存率为95.1% ;pNl

20、期的基因复发低风险患者中，接受与未接受辅助化疗 的患者无远处转移生存率相当，由此可见辅助化疗的额外获益较少。MINDACT研究亚组分析还显示，25分的患者被评为低危，50% 的RS3.3分)行术后辅助化疗联合内分泌治疗。*专家共识：Oncotype Dx、Mamaprint. Recurlndex 和 EPciin 多基因 检测评分在H R+/H ER2-早期乳腺癌患者中具有预后判断价值。Oncotype Dx检测的NO期患者，当RS50岁的患者可考虑豁免化疗，但当RS 26分时建议化疗。Oncotype Dx检测的N1期患者，当RS26分时建议辅助化疗联合内分泌治疗。 MamaPrint检测

21、可将早期乳腺癌区分为高复发风险和低复发风险人群， 同时可以防止中等风险的不确定性，其中HR+/HER2-、淋巴结13枚阳 性、临床判定为高复发风险的患者可应用MamaPrint再次检测，评估为 低风险的患者可考虑豁免化疗。Recurlndex可指导乳腺癌患者辅助放疗 方案的选择，低复发风险患者建议减免放疗，高复发风险患者建议放疗。 EPciin评分可用于区分高复发乳腺癌患者，且高危患者需行术后辅助化疗 联合内分泌治疗。2.4 基于标志物的早期乳腺癌辅助治疗策略早期乳腺癌患者主要基于TNM分期进行精准治疗，同时结合分子分型指 导辅助治疗策略。03、晚期乳腺癌精准治疗临床应用标志物基于标志物的PA

22、RP抑制剂靶向治疗3.1.1 同源重组修复缺陷 同源重组修复(homologous recombination repair ,HRR )是 DNA 双链断裂(double strand break , DSB )的首选修复方式。HRR是一条涉及多个步骤的复杂信号转导通路， 除 BRCA1/2 外，ATM、BARD1、PALB2、RAD51D、STK11 和 TP53 等 据，为制定临床治疗决策提供科学依据。1.2临床分型基于ER、PR、HER2及Ki67的临床分型 乳腺癌的临床分子分 型根据雌激素受体（estrogen receptor, ER 孕激素受体（progestern recept

23、or, PR 人类表皮生长因子受体 2 （ human epidermal growth factor receptor 2 ,HER2取增殖指数Ki67表达状态将乳腺癌分为5类， 即 Luminal A 型、Luminal B 型（HER2 阴性Luminal B 型（HER2 阳 性）HER2阳性、三阴性。美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP ）于2010年6月发 布了 ER/PR免疫组织化学（immunohistochemistry , IHC ）检测指南, 2020年对其进行更新，并明确指出乳腺癌标本的肿瘤细胞核ER免疫反响 染色比例之10% ,定义为阳性；介于1%9%

24、 ,定义为弱阳性；1% ,定 义为阴性，同时建议ER阳性或弱阳性应注释染色百分比和强度。PR检测 也适用该判读标准。ER阳性状态是连续变量，其中ER阳性率21%的患者 可能从内分泌治疗中获益。但是，关于ER弱阳性乳腺癌患者，内分泌治 疗的总体受益数据仍有限。在ER阳性患者中，相较于PR阴性患者，PR 阳性患者从内分泌治疗中获益更显著。HER2检测目前参考乳腺癌HER2检测指南（2019版）以及人类表 皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（ 2021版），主要方法 有通过IHC检测HER2蛋白水平和应用荧光原位杂交（fluorescence in H RR通路相关基因的胚系突变也可使乳腺癌

25、发生风险升高。其中，PALB2 基因突变携带者罹患乳腺癌的风险显著升高，且三阴性乳腺癌患者更易携 带PALB2基因突变，患者预后更差，总体生存期更短。TBCRC 048研究 探索了 PARP抑制剂奥拉帕利单药治疗同源重组通路基因胚系或体系突变 的转移性乳腺癌的疗效，结果证实，奥拉帕利对PALB2胚系突变者(ORR=82% z90%CI 53%96% 师 BRCA1/2 体系突变者(ORR=50% , 90%CI : 33%67% )的治疗效果更佳，但ATM、CHEK2等其他HRR通 路相关基因突变型未提示从奥拉帕利中获益，还需要扩大样本进一步观察。同源重组修复缺陷(homologous rec

26、ombination deficiency , HRD ) 通常指细胞水平的HRR障碍状态，会产生可量化的、稳定的基因组改变， 其异常提示可能从PARP抑制剂获益。目前，HRD检测采用NGS方法， 通常包括两个局部，即BRCA1/2突变状态及基因组不稳定性状态的评分， 或称HRD评分(HRDscore HRD评分一般通过对细胞内单核苗酸多态 性位点(single nucleotide polymorphism ,SNP进行检测和计算得出。 鉴于HRR通路以及细胞信号通路的复杂性，通过临床检测方法实现肿瘤 细胞HRD全面而准确的评估仍具挑战，目前可参考同源重组修复缺陷 临床检测与应用专家共识(2

27、021版)1*专家共识：HRD作为泛癌种生物标志物评估PARP抑制剂在临床应用中 还处于起始阶段，目前临床上主要通过检测基因组瘢痕或HRR基因突变 间接评估HRD状态，但用于评估HRD状态确实切生物标志物尚无统一标 准。乳腺癌HRD检测和临床应用的标准化仍任重而道远，但其应用前景 值得期待。3.2基于标志物的内分泌治疗ESR1突变ER有ERc（和ER0两种亚型，其中ESR1是编码ERa 蛋白的基因。ESR1点突变是乳腺癌患者内分泌治疗耐药的主要变异形式。 与乳腺癌相关的ESR1突变形式还包括基因扩增、基因重排等。ESR1点 突变可导致在无雌激素激活的情况仍具有较强的ER活化能力，该变异主 要发

28、生在配体结合区域（ligand binding domain , LBD ）,位点包括 D538G、Y537S、L536Q、S463P 和 E38OQ 等。ESR1 突变在未接受治 疗的原发性乳腺癌患者中发生率较低（3% ）,但在晚期乳腺癌患者尤其 是曾接受AI治疗的患者中发生率升高（20%50% 存在ESR1突变的 患者,内分泌治疗失败后转换其他AI治疗的疗效并不理想，但应用氟维 司群仍可获益。此外，ESR1突变并不影响CDK4/6抑制剂疗效。 plasmaMATCH研究显示AI治疗进展之后的ESR1突变患者应用氟维 司群PFS较短，仅有2.2个月。PADA-1研究数据显示,即使是内分泌治

29、疗敏感患者，假设一线AI联合哌柏西利治疗启动前基线已经存在ESR1突 变，其中位PFS仅为11个月；在晚期治疗中出现血液ESR1突变的中位 时间为14.2个月，继续使用AI联合哌柏西利后5.7个月发生进展，而 更换成氟维司群联合哌柏西利中位PFS达11.9个月。PADA-1研究是首 个利用ctDNA ESR1监测来提前干预的研究，一旦发现ctDNA ESR1突 变那么在疾病进展前将一线AI联合哌柏西利转变成氟维司群联合哌柏西利, 该研究具有一定创新性和借鉴意义，虽然就目前而言仅凭该研究还难以推 动临床常规进行ESR1动态监测，但该模式和提前换药的PFS获益对临床 具有一定启示。目前针对ESR1

30、突变的潜在治疗药物及靶点仍在不断探索 中，如 GDC-9545. Elacestrant. AZD9496. GDC-0810 等口服 SERD 药 物正在临床研究及审批中。根据目前研究推测，未来在乳腺癌治疗过程中， 早期使用ESR1突变型靶向药物有可能阻止LBD突变发生。*专家共识：内分泌治疗是ER+复发/转移性乳腺癌患者优先推荐的治疗手 段。分析ESR1基因突变状态对指导乳腺癌临床精准治疗具有重要意义。 综合现有证据，ESR1突变是ER+乳腺癌继发性耐药的重要机制之一，也 是预后不良的指标，而携带ESR1突变的患者仍可能从氟维司群或联合 CDK4/6抑制剂治疗方案中获益。3.2.1 PIK

31、3cA 突变 PI3K通路包括 PIK3CA、AKT1 和 PTEN 等基因， 是HR+乳腺癌中最常见的突变通路，该通路过度活化与内分泌治疗耐药高 度相关。其中PIK3CA在全球HR+乳腺癌中的突变率为30%50% ,我 国人群PIK3cA突变率为43%49%主要热点突变发生于螺旋域E542K 和E545K ）或激酶域（H1047R PIK3CA突变状态在原发和转移肿瘤中 相似，可使用肿瘤组织标本以及血浆ctDNA ,检测方法有PCR或NGS。 NCCN指南鼓励首次转移时行活检并检测PIK3cA突变以指导治疗决定。 SAFIR02研究显示在HR+/HER2一晚期乳腺癌中携带PIK3CA突变的患

32、者 预后更差，易出现化疗耐药。PALOMA3研究提示ctDNA存在PIK3CA 突变的患者OS较PIK3CA野生型患者短。基于SOLAR-1研究，2019年 美国FDA批准阿培利司与氟维司群联合用于内分泌治疗进展、绝经后、 HR+、HER2-、PIK3cA突变、晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。此外， AKT-1抑制剂Capivasertib和mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌治疗在 AI耐药人群中均显示出获益，但与PI3K/PTEN通路突变与否无关。PALOMA-3和 MONALEESA-3研究也显示CDK4/6抑制剂疗效与 PIK3CA突变状态无关。*专家共识:PIK3cA基因突变可作为预测ER

33、+乳腺癌PI3Ka特异性抑制剂 阿培利司疗效的敏感性标志物。现行PCR检测方法可覆盖大局部PIK3CA 突变形式，故建议采用经认证的试剂和平台常规对复发/转移性乳腺癌患者 开展检测；NGS检测可能不会改变临床实践，但会提供更多的患者基因信 息，可以为后续治疗方案的选择提供参考，因此应积极探索NGS在包含 PIK3CA、ESRI、HER2等多基因联合检测中的规范应用。3.2.3 FGFR1扩增 成纤维细胞生长因子受体1 (fibroblast growth factor receptor 1 , FGFR1)是FGFR家族中的重要一员，是一类有自身 磷酸化活性的酪氨酸激酶受体，参与细胞生长分化。

34、该基因定位于染色体 8pl2上，其中7.5%17.0%的乳腺癌患者存在FGFR1过表达，且会导致 PI3K/AKT和RAS/MEK/ERK信号通路异常激活，从而使ER磷酸化，然 后以非雌激素依赖途径激活ER转录功能，最终导致细胞异常增殖和内分 泌治疗耐药。FGFR1扩增与较高的淋巴结转移、较低的ER表达以及较低 的总生存率相关。MONALEESA-2和PALOMA-3研究显示，过表达FGFR1患者的PFS更短。FGFR抑制剂是目前研究的热点之一，临床前研 究提示应用FGFR抑制剂如Lucitanib、Erdafitinib等可逆转耐药的发生。 一项口期临床研究显示，在一线内分泌治疗失败的伴有F

35、GFR1变异患者 中，二线应用FGFR抑制剂Dovitinib联合氟维司群较氟维司群单药可延 长 PFS。*专家共识：FGFR1过表达与乳腺癌不良预后和内分泌治疗耐药密切相关, FGFR1抑制剂联合内分泌治疗的临床研究目前正在进行,有望为HR+合 并FGFR1过表达患者提供更有效的治疗手段。3.2.4 其他标志物 CDK4/6抑制剂应用逐渐增多，探讨其潜在的疗效 预测分子标志物成为热点之一。除了以上标志物，目前还发现一些标志物 同样具有潜力，如PALOMA-3研究显示接受哌柏西利+氟维司群治疗的 细胞周期蛋白El( cell cycle El ZCCNE1) mRNA高表达患者PFS缩短， 但

36、在MONALEESA-2和PALOMA-2研究的生物标志物分析中未发现 CCNE1表达与PFS的相关性。临床前研究在哌柏西利敏感的人类乳腺癌 细胞系中观察到Cyclin D、Rb高表达和P16低表达，推测Cyclin D、Rb 高表达和P16低表达可能用于预测哌柏西利治疗乳腺癌的疗效。但 PALOMA-1试验分析未显示P16低表达、CCND1过表达患者在PFS上 的获益差异。对PALOMA-2/3试验的分析发现仅有51例患者Rb阴性表 达，因此尚不能证实Rb表达状态与哌柏西利治疗疗效的关系；对CCND1 状态分析也显示哌柏西利的获益与其表达高低无关。胸苗激酶(thymidine kinase

37、, TK ）活性也可能作为HR+乳腺癌患者CDK4/6抑制剂疗效动态 监测标志物。一项关于新辅助内分泌治疗联合哌柏西利治疗的临床试验显 示，TK活性随着哌柏西利的应用而显著降低,且与Ki67表达量具有高度 一致性。*专家共识：CDK4/6抑制剂改善了 HR+乳腺癌患者的预后，但是并非所 有患者均对CDK4/6抑制剂有反响，且局部对CDK4/6抑制剂敏感的患者 也可能产生获得性耐药。CCNE1高表达、Rb缺失、TK活性等在预测 CDK4/6抑制剂疗效中具有潜在价值，但仍需进一步验证。3.3基于标志物的靶向治疗HER2异质性 HER2过表达是乳腺癌预后及预测靶向治疗疗效 的重要标志物，25%30%

38、的乳腺癌患者HER2基因扩增和过表达,这也 预示着较差的临床预后。HER2+乳腺癌是临床和生物学异质性极为复杂的 肿瘤。HER2异质性是指肿瘤细胞的HER2基因状态在单个肿瘤中的同一 区域或不同区域出现的差异，包括肿瘤内异质性和肿瘤间异质性。HER2 异质性表现为不同的分子亚型、突变谱、HER2蛋白水平和免疫浸润。此 外，在同一肿瘤的所有癌细胞中，HER2表达也存在不均匀现象，这导致 了瘤内空间异质性。一些HER2过表达肿瘤在治疗过程中也会出现HER2 低表达转变，存在时间异质性，这些分子差异有助于解释为何患者不能在 相同程度上受益于抗HER2靶向治疗。HER2异质性诊断标准暂定为满足 以下两

39、个条件之一：5%且10的晚期三阴性 乳腺癌患者群体中，帕博利珠单抗联合化疗组显示出了优于单独化疗的疗 效,且联合组疗效随PD-L1表达增加而提高。该研究还显示PD-L1 CPS 20组的中位PFS与CPS10组相当,因此将PD-L1的理想值界定为 CPS210。对于HER2+乳腺癌,KATE2研究证实阿替利珠单抗联合TDM 1 较TDM1单药可延长PD-L1阳性患者的中位PFS(8.4个月vs4.1个月)， 但未到达统计学差异。综上认为，PDL1可作为免疫检查点抑制剂疗效预 测指标之一，但局部PD-L1阴性患者仍能从免疫检查点抑制剂治疗中获益, 因此仍需探索其他免疫相关指标来预测免疫治疗疗效。3.4.1 肿瘤浸润淋巴结细胞表达 肿瘤浸润淋巴细胞 (tumor-infiltrating lymphocytes