线粒体遗传病要点优秀PPT.ppt

《线粒体遗传病要点优秀PPT.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《线粒体遗传病要点优秀PPT.ppt（30页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、线粒体遗传病线粒体遗传病(讲讲 座座)北京高校第一临床医学院北京高校第一临床医学院陈清棠陈清棠线粒体病线粒体病(mitochondriopathy)的定义的定义FF 因因遗遗传传缺缺陷陷引引起起线线粒粒体体代代谢谢酶酶的的缺缺陷陷导导致致 ATP 合合成成障障碍碍，能能量量产产生生不不足足而而出出现现的的一一组组多多系系 统统 疾疾 病病，也也 称称 为为 线线 粒粒 体体 细细 胞胞 病病 (mitochondrial cytopathy)。也也可可见见散散发发病病例。例。FF 线线粒粒体体的的主主要要功功能能体体现现在在氧氧化化磷磷酸酸化化系系统统：产产生生能能量量，生生成成氧氧自自由由基

2、基，调调整整程程序序化化细细胞胞死死亡亡,即细胞凋亡即细胞凋亡(apoptosis)。历历 史史FF 1962年年 Luft 等等首首先先报报道道 1 例例线线粒粒体体肌肌病病，为为一一35岁岁女女性性，肌肌无无力力，极极度度不不能能耐耐受受疲疲惫惫，多多汗汗、而而甲甲状状腺腺功功能能正正常常。经生化证明为氧化磷酸化脱偶联引起。经生化证明为氧化磷酸化脱偶联引起。FF 1966年年 Price 用用冰冰冻冻切切片片 MGT 染染色色发发觉觉 RRF FF(red-ragged fiber)。FF 1971年年 Engel WK，1972年年 Olson 在在CPEO 中发觉中发觉 RRF，电镜下

3、线粒体积累。，电镜下线粒体积累。FF 1977年年 Shapira 首首先先报报道道线线粒粒体体脑脑肌肌病病(encephalomyopathy)历历 史史FF 19811981年年年年 Anderson Anderson 测测测测定定定定了了了了人人人人类类类类线线线线粒粒粒粒体体体体 DNA DNA(mt(mt DNA)DNA)的的的的全全全全长长长长序序序序列，并提出本病多为母系遗传。列，并提出本病多为母系遗传。列，并提出本病多为母系遗传。列，并提出本病多为母系遗传。FF 19881988年年年年 Holt Holt 首首首首次次次次在在在在线线线线粒粒粒粒体体体体病病病病患患患患者者者

4、者中中中中发发发发觉觉觉觉有有有有 mt mt DNADNA缺缺缺缺失失失失，证证证证明明明明 mt DNA mt DNA 突变是重要的发病缘由。突变是重要的发病缘由。突变是重要的发病缘由。突变是重要的发病缘由。FF19891989年年年年 King King 等等等等首首首首次次次次建建建建立立立立了了了了人人人人类类类类无无无无 mt mt DNA DNA 细细细细胞胞胞胞系系系系 (细细细细胞胞胞胞)，可用来探讨在不同核背景下，缺陷型线粒体的表现。可用来探讨在不同核背景下，缺陷型线粒体的表现。可用来探讨在不同核背景下，缺陷型线粒体的表现。可用来探讨在不同核背景下，缺陷型线粒体的表现。Mt

5、 DNA 的结构特点的结构特点FF除除除除成成成成熟熟熟熟的的的的红红红红细细细细胞胞胞胞外外外外每每每每一一一一个个个个细细细细胞胞胞胞内内内内均均均均有有有有数数数数量量量量不不不不等等等等的的的的线线线线粒粒粒粒体体体体。每每每每一一一一个个个个线线线线粒粒粒粒体体体体内内内内有有有有 210210个个个个拷拷拷拷贝贝贝贝的的的的 mt mt DNADNA，mt mt DNA DNA 是是是是独独独独立立立立于于于于细细细细胞胞胞胞核核核核染染染染色色色色体体体体外外外外的的的的又又又又一一一一基基基基因因因因组组组组。人人人人 mt mt DNA DNA 由由由由16569 16569

6、 bp bp 的的的的双双双双链链链链环环环环状状状状 DNA DNA 组组组组成成成成1 1个个个个轻轻轻轻链链链链和和和和重重重重链链链链。其其其其中中中中包包包包括括括括 37 37 个个个个基基基基因因因因：22 22 个个个个 tRNA tRNA 基基基基因因因因、2 2个个个个 rRNA rRNA 基基基基因因因因 (12S(12S 和和和和 16S 16S rRNA)rRNA)和和和和 13 13 个个个个 mRNA mRNA 基基基基因。全部的因。全部的因。全部的因。全部的 13 13 种蛋白质产物均参与组成呼吸链。种蛋白质产物均参与组成呼吸链。种蛋白质产物均参与组成呼吸链。种

7、蛋白质产物均参与组成呼吸链。To be continued.Mt DNA 的结构特点的结构特点FF人人人人类类类类线线线线粒粒粒粒体体体体的的的的基基基基因因因因组组组组排排排排列列列列特特特特别别别别紧紧紧紧凑凑凑凑，除除除除与与与与 mt mt DNA DNA 复复复复制制制制及及及及转转转转录录录录有有有有关关关关的的的的一一一一小小小小段段段段区区区区域域域域外外外外，无无无无内内内内含含含含子子子子序序序序列列列列。3737个个个个基基基基因因因因间间间间隔隔隔隔区区区区总总总总共共共共只只只只有有有有 87 87 bpbp，因因因因此此此此，几几几几乎乎乎乎 mt mt DNA D

8、NA 的的的的任任任任何何何何突突突突变变变变均均均均会会会会累累累累及及及及到到到到基基基基因因因因组组组组中中中中一一一一个个个个重重重重要要要要区区区区域域域域。线线线线粒粒粒粒体体体体拥拥拥拥有有有有相相相相对对对对独独独独立立立立的的的的 DNA DNA 复复复复制制制制、转转转转录录录录和和和和翻翻翻翻译译译译系系系系统统统统，是是是是半半半半自自自自主主主主性性性性细细细细胞胞胞胞器器器器。重重重重链链链链主主主主要要要要编编编编码码码码2 2个个个个 rRNArRNA，1212个个个个多多多多肽肽肽肽及及及及 1414个个个个 rRNArRNA；轻轻轻轻链链链链仅仅仅仅编编编编

9、码码码码一一一一个个个个 NADH NADH 脱氢酶亚单位脱氢酶亚单位脱氢酶亚单位脱氢酶亚单位 4 4 及及及及8 8 个个个个 tRNA tRNA。病因和发病机制病因和发病机制 线粒体疾病是由于各种缘由使线粒体疾病是由于各种缘由使 mt DNA 或或/和和 核核 DNA 发生基因突变，线粒体内酶功发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，能缺陷，ATP 合成障碍，不能维持细胞合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应激，使氧自的正常生理功能产生氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。由基产生增加，诱导细胞凋亡。mt DNA 突变包括：突变包括：FF点突变点突变点突变点突变(point mut

10、ation)(point mutation)：病理性点突变是单一的核苷酸变：病理性点突变是单一的核苷酸变：病理性点突变是单一的核苷酸变：病理性点突变是单一的核苷酸变更，所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变，对不同患更，所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变，对不同患更，所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变，对不同患更，所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变，对不同患者可造成不同的临床表现。者可造成不同的临床表现。者可造成不同的临床表现。者可造成不同的临床表现。FF缺失缺失缺失缺失(deletion)(deletion)：mt DNA mt DNA 部分缺失，使基因组缩短。单发部分缺失，使基

11、因组缩短。单发部分缺失，使基因组缩短。单发部分缺失，使基因组缩短。单发缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传，缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传，缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传，缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传，提示由核提示由核提示由核提示由核 DNA DNA 突变影响线粒体功能所致。突变影响线粒体功能所致。突变影响线粒体功能所致。突变影响线粒体功能所致。mt DNA 突变突变FF重复重复重复重复(duplication)(duplication)：指多余的：指多余的：指多余的：指多余的 mt DNA mt DNA 以数以千计的

12、核苷以数以千计的核苷以数以千计的核苷以数以千计的核苷酸插入基因组，从而使体积增大。酸插入基因组，从而使体积增大。酸插入基因组，从而使体积增大。酸插入基因组，从而使体积增大。FF丢失丢失丢失丢失(depletion)(depletion)：指线粒体内：指线粒体内：指线粒体内：指线粒体内 mt DNA mt DNA 的拷贝数削减。的拷贝数削减。的拷贝数削减。的拷贝数削减。线粒体疾病的发病机理线粒体疾病的发病机理FF 线线粒粒体体疾疾病病的的遗遗传传方方式式包包括括母母系系遗遗传传及及孟德尔遗传。孟德尔遗传。FF 一一个个细细胞胞的的 mt DNA 有有多多重重拷拷贝贝，一一个个线线粒粒体体编编码码

13、基基因因的的表表现现型型依依靠靠于于一一个个细细胞胞内内突突变变型型和和野野生生型型 mt DNA 的的相相对对比比例例，仅仅当当突突变变型型达达到到确确定定阈阈值值时时，病病理理特特征征才才能表现出来。能表现出来。To be continued.线粒体疾病的发病机理线粒体疾病的发病机理FF细细细细胞胞胞胞分分分分裂裂裂裂时时时时，子子子子代代代代细细细细胞胞胞胞中中中中突突突突变变变变型型型型和和和和野野野野生生生生型型型型 mt mt DNA DNA 的的的的比比比比例可能发生变更，变更其基因型和表现型。例可能发生变更，变更其基因型和表现型。例可能发生变更，变更其基因型和表现型。例可能发生

14、变更，变更其基因型和表现型。FF 本本本本组组组组疾疾疾疾病病病病为为为为多多多多系系系系统统统统疾疾疾疾病病病病，最最最最常常常常受受受受影影影影响响响响的的的的是是是是骨骨骨骨骼骼骼骼肌肌肌肌、脑脑脑脑及及及及心肌、其他为四周神经、肾、肝、内分泌腺体等等。心肌、其他为四周神经、肾、肝、内分泌腺体等等。心肌、其他为四周神经、肾、肝、内分泌腺体等等。心肌、其他为四周神经、肾、肝、内分泌腺体等等。线粒体肌病的临床分型一、线粒体肌病二、线粒体脑肌病三、三、Leber 遗传性视神经病遗传性视神经病四、亚急性坏死性脑脊髓病四、亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh disease)一、线粒体肌病FF骨骨骼骼

15、肌肌受受侵侵为为主主，也也可可合合并并四四周周神神经经损损害害，极极度度不不能能耐耐受受疲惫，约半数伴肌痛，肌萎缩占少数。疲惫，约半数伴肌痛，肌萎缩占少数。FF临临床床表表现现多多样样：可可类类似似多多发发性性肌肌炎炎，重重症症肌肌无无力力，进进行行性性肌养分不良，周期性瘫痪，心肌病肌养分不良，周期性瘫痪，心肌病线粒体肌病的临床分型之一二、线粒体脑肌病1、PEO(进行性眼外肌瘫痪)：以慢性进行性眼外肌瘫痪为主KSS(Kearns-Sayre syndrome)完全型 KSS：眼外肌瘫痪，视网膜色素变性，心脏传导阻滞三联征 不全型 KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。可伴有身材矮小，智能低下，神经

16、性难听，小脑共济失调，CSF 蛋白，EEG异样，多无家族史发病年龄多在20岁以前线粒体肌病的临床分型之二2、MELAS MELAS(Mitochondrial(Mitochondrial encephalomyopathy encephalomyopathy with with lactic lactic acidemia and stroke-like episodes)acidemia and stroke-like episodes)FF线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作FF发发作作性性头头痛痛、呕呕吐吐、偏偏瘫瘫、偏偏盲盲、偏偏身身感感觉觉障障碍碍，身

17、身材材矮矮小小，智智能能减减退退，神神经经性性难难听听，可可有有痉痉挛挛发发作作，CSFCSF多多正正常常，CT:CT:多多发发脑脑梗梗塞塞，基基底底节节钙钙化化，脑脑萎萎缩缩，脑脑室室扩扩大大,可有家族史，血乳酸增高，肌活检可见可有家族史，血乳酸增高，肌活检可见 RRF RRF线粒体肌病的临床分型之二二、线粒体脑肌病3、MERRF(Myoclonus epilepsy with ragged-red-fiber,RRF)MERRF(Myoclonus epilepsy with ragged-red-fiber,RRF)FF肌阵挛性癫痫伴有肌阵挛性癫痫伴有 RRF RRFFF多多见见于于儿儿

18、童童,有有家家族族史史,肌肌阵阵挛挛性性癫癫痫痫,智智能能减减退退,小小脑脑共共济济失失调，痉挛发作调，痉挛发作,可有神经性难听，血乳酸可增高，可有神经性难听，血乳酸可增高，CSF CSF 多正常多正常FF肌活检可见肌活检可见 RRF RRF 线粒体肌病的临床分型之二二、线粒体脑肌病线粒体脑肌病的鉴别表线粒体脑肌病的鉴别表 临床表现临床表现 KSS MERRF MELAS KSS MERRF MELAS眼外肌瘫痪眼外肌瘫痪 +一一 一一视网膜色素变性视网膜色素变性 +一一 一一心脏传导阻滞心脏传导阻滞 +一一 一一CSF CSF 蛋白蛋白 100mg/dl 100mg/dl +一一 一一肌阵挛

19、肌阵挛 一一 +一一共济失调共济失调 +一一肌力减弱肌力减弱 +发作性呕吐发作性呕吐 一一 一一 +皮质盲皮质盲 一一 一一 +偏瘫、偏盲偏瘫、偏盲 一一 一一 +痉挛痉挛 一一 +痴呆痴呆 +身材矮小身材矮小 +神经性难听神经性难听 +血乳酸增高血乳酸增高 +家族史家族史 一一 +RRF RRF +海绵状变性海绵状变性 +mt DNA mt DNA 缺失缺失 +一一 一一mt DNA mt DNA 点突变点突变 一一 tRNA tRNAlys lys tRNAtRNAleu(UURleu(UUR)三、三、Leber 遗传性视神经病遗传性视神经病(Leber hereditary optic

20、neuropathy,LHON)(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)FF好好好好发发发发年年年年龄龄龄龄为为为为 18301830岁岁岁岁，85%85%的的的的患患患患者者者者为为为为男男男男性性性性，多多多多数数数数双双双双侧侧侧侧视视视视力力力力同同同同时时时时减减减减退退退退，少少少少数数数数一一一一眼眼眼眼先先先先发发发发病病病病，数数数数周周周周或或或或数数数数月月月月后后后后另另另另眼眼眼眼也也也也发发发发生生生生视视视视力力力力丢丢丢丢失失失失，其其其其后后后后病病病病情情情情相相相相对对对对稳稳稳稳定定定定。中中中中心心心心视视视视力

21、力力力丢丢丢丢失失失失，周周周周边边边边视视视视力力力力保保保保存存存存，全盲者少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍。全盲者少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍。全盲者少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍。全盲者少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍。FF 本病多以视神经受侵为主本病多以视神经受侵为主本病多以视神经受侵为主本病多以视神经受侵为主,较少伴有其他症状和体征。较少伴有其他症状和体征。较少伴有其他症状和体征。较少伴有其他症状和体征。线粒体肌病的临床分型之三四、亚急性坏死性脑脊髓病四、亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh disease)FF 为为先先天天代代谢谢异异样样性性疾疾病病，多多为为散散发发

22、病病例例，也也有有表表现现为为常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传或或母母系系遗遗传传，男男性性多多于于女女性性。多多数数发发生生于于 1 岁岁以以下下的的婴婴儿儿，青青少少年年及及成成年年患患者者也也偶偶有有报报道道。临临床床表表现现困困难难多多样样，生生前前诊诊断断常常很很困困难难，多多在在诞诞生生后后 34 个个月月发发病病，首首先先表表现现为为喂喂养养困困难难、智智能能发发育育停停滞滞、吞吞咽咽困困难难、全全身身无无力力、肌肌张张力力低低下下、消消瘦瘦、锥锥体体束束征征、视视力力、听听力力减减退退、眼眼外外肌肌瘫瘫痪痪、眼眼球球震震颤颤和和共共济济失失调调等等，少少数数可可有有精精神神运运

23、动动性性癫癫痫痫。呼呼吸吸功功能能障障碍碍是是另另一一特特征征性性症症状状，表表现现为为阵阵发发性性中中枢枢性性过过度度呼呼吸吸。部部分分病病例例有有四四周周神神经经受受损损。症症状状多多持持续续进进展展，绝绝大大多数患儿死于多数患儿死于2 岁之前岁之前FF 本本病病的的预预后后和和发发病病年年龄龄的的早早晚晚和和 症症状状的的多多寡寡有有关。发病年龄越早，临床症状越多，预后越差。关。发病年龄越早，临床症状越多，预后越差。线粒体肌病的临床分型之四线粒体肌病的生化分类二、线粒体底物的利用缺陷三、呼吸链(resqiratory chain)缺陷四、能量保持和转换异样一、线粒体底物的运输缺陷(Def

24、ects of mito chondrial substrate transport)线粒体肌病的生化分类之一线粒体肌病的生化分类之一一、线粒体底物的运输缺陷一、线粒体底物的运输缺陷(Defects of mitochondrial substrate transport)(Defects of mitochondrial substrate transport)能量代谢所必需的原料能量代谢所必需的原料(丙酮酸、丙酮酸、Acyl-CoA,Acyl-CoA,酮酮体体)进入线粒体内膜须要一系列移位酶进入线粒体内膜须要一系列移位酶(translocase)(translocase)和载体和载体(ca

25、rrier)(carrier)，目前所知的，目前所知的缺陷：缺陷：线粒体肌病的生化分类之一线粒体肌病的生化分类之一肌内糖元耗竭时，由脂肪酸供应能量。自由脂肪酸来自甘油三脂。中、长链脂肪酸(经线粒体外膜上的 Acyl-CoA 合成酶)Acyl-CoA(经内膜外面的肉硷脂酰转移酶和内膜内面的另一脂酰转移酶进入线粒体)Acyl-CoA-氧化。中、长链脂肪酸必需利用L-carnitine 作为载体才能进入线粒体内。丙酮酸的运输单羧酸移位酶缺乏：丙酮酸不能进入线粒体脂肪酸的运输二、线粒体底物的利用缺陷一)丙酮酸的利用缺陷丙酮酸脱氢酶体系缺陷(PDHC 缺陷)，包括三个酶。此酶系又受丙酮酸脱氢酶磷酸酶等调

26、整丙酮酸线粒体内 PDHC Acetyl-CoA丙酮酸脱氢酶磷酸酶缺陷丙酮酸羧化酶(carboxylase)缺陷：丙酮酸不能羧化成为草酰乙酸(oxaloacetate)而进行三羧循环线粒体肌病的生化分类之二线粒体肌病的生化分类之二线粒体底物的利用缺陷二)自由脂肪酸的利用缺陷 氧化缺陷：自由脂肪酸不能变成 Acetyl-CoA，因此不能进一步氧化释放能量线粒体肌病的生化分类之二线粒体肌病的生化分类之二三、呼吸链(resqiratory chain)缺陷呼吸链即电子(包括 H+)的传递链，起自 NADH(Nicotine Adenylate Dinucleotide，尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸)，终端

27、为02，NADH02 共产生 3 个 ATP。其间任何环节缺陷将导致电子传递障碍。NADH CoQ CytC O2Complex I:NADH-CoQ 还原酶 Complex II:琥珀酸-CoQ 还原酶Complex III:细胞色素c还原酶Complex IV:细胞色素c氧化酶Complex V:ATP合成酶线粒体肌病的生化分类之三线粒体肌病的生化分类之三I琥珀酸琥珀酸IIIIIIVV 生成生成3个个ATP四、能量保持和转换异样四、能量保持和转换异样氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联(loose coupling)：能量不能变为：能量不能变为 ATPATP 酶缺陷：不能生成酶缺陷：不能生成

28、ATPATP 不能运出不能运出线粒体肌病的生化分类之四线粒体肌病的生化分类之四线粒体肌病和脑肌病的诊断线粒体肌病和脑肌病的诊断病史特点病史特点心肌酶谱心肌酶谱肌电图肌电图脑电图脑电图头颅头颅 MRI 或或 CT 检查：（检查：（Leigh 及及 MELAS 有特征性变更）有特征性变更）血乳酸、丙酮酸最注运动量试验血乳酸、丙酮酸最注运动量试验（15 WT 运动量）运动量）线粒体肌病和脑肌病的诊断 线粒体呼吸链酶复合体活性测定肌活检（冰冻切片，组化染色，光镜检查；超薄切片，电镜检查）mt DNA 检测：CPEO 及 KSS 多为 mt DNA 缺失，MERRF 多为 mt DNA 8344 处发生

29、点突变 AG，MELAS 多在 mt DNA 3243 处 AG 的点突变，也有人发觉在3271 处有点突变。也有重叠突变的报道。血及肌标本均可检测大剂量维生素大剂量维生素 B 族，辅酶族，辅酶 Q10能能量量制制剂剂（不不加加胰胰岛岛素素），ATP 80120mg/日日口口服服或或静静点点（可可加加 CoA）当当酶酶复复合合体体 II+III 缺缺陷陷，可可用用 Vit.K3+Vit.C 以以建建立立电电子子传传递递旁旁路路如为肉碱缺乏可补充肉碱如为肉碱缺乏可补充肉碱（L-carnitine）皮质激素，（脂质累积病有效）皮质激素，（脂质累积病有效）素高捷疗静点素高捷疗静点中药中药（补气，活血）（补气，活血）寄希望于基因治疗寄希望于基因治疗线粒体肌病和脑肌病的治疗尚无特效治疗