同型半胱氨酸测定试剂（盒）技术审评规范.docx

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1、同型半胱氨酸测定试剂（盒）产品技术审评规范本规范旨在指导注册申请人对同型半胱氨酸测定试剂（盒）注册 申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技 术审评提供参考。本规范是对同型半胱氨酸测定试剂（盒）的一般要求，申请人应 依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据 产品特性确定其中的具体内容是否适用。本规范是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批 所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法 规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证 资料。应在遵循相关法规的前提下使用本规范。本规范是在现行法规和标准体系以及当前认知水

2、平下制定的，随 着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本规范相关内 容也将进行适时调整。一、适用范围同型半胱氨酸测定试剂（盒）用于体外定量测定人血清或血浆中 同型半胱氨酸的浓度。从方法学考虑，本规范主要指基于分光光度法 原理，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，在医学实验室 采用酶循环法进行同型半胱氨酸定量检验所使用的临床化学体外诊断 试剂。本规范不适用于干式同型半胱氨酸测定试剂（盒）。依据体外诊 断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第5号）、食品 药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知（食药监械管 20131242号）同型半胱氨酸测定试剂盒管理类别为II类

3、，分类代号为 6840 o应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。在临床研究方案 中应明确统计检验假设，即评价考核试剂与参比试剂是否等效的标准。7.临床试验总结报告撰写根据体外诊断试剂临床试验技术指导原则的要求，临床试验 报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应 该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述, 并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对 以下内容进行详述。(1)临床试验总体设计及方案描述临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究 人员简介等基本情况介绍。病例纳入/排除标准、不同人群的预期选择例数及标准。样本

4、类型，样本的收集、处理及保存等。统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。(2)具体的临床试验情况考核试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息;对各研究单位的病例数、人群分布情况进行总合，建议以列表 或图示方式给出具体例数及百分比。质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品 运行情况，对检测精密度、质控品回收(或测量值)、抽查结果评估。具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存等。(3)统计学分析数据预处理、对异常值或离群值的处理、研究过程中是否涉及 对方案的修改。定量值相关性和一致性分析用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以y=a+bx和R2的形式给 出回归分析的拟

5、合方程，其中：y是考核试剂结果，x是参比试剂结果, b是方程斜率，a是y轴截距，R?是判定系数（通常要求R2N0.95）,计算回归系数及截距的95%可信区间（对于理想的可信区间，回归 系数应涵盖“1”，截距应涵盖“0”）。给出考核试剂与参比试剂之间的差值（绝对偏倚/偏差）及比值（相 对偏倚/偏差）散点图，观察并分析各点的偏倚分布情况。分别计算医 学决定水平处相对偏倚/偏差及95%置信区间。医学决定水平上限相对 偏倚应不大于10%o（4）讨论和结论对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研 究有无特别说明，最后得出临床试验结论。（八）产品风险分析资料申请人应考虑产品寿命周期的各个环

6、节，从预期用途、可能的使用 错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对 患者风险的估计进行风险分析，应符合YY/T 0316-2008医疗器械风险 管理对医疗器械的应用的要求。（九）产品技术要求产品技术要求应符合体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药 品监督管理总局局令第5号）和国家食品药品监督管理总局关于发 布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（国家食品药品监督管 理总局通告2014年第9号）的相关规定。如已有相应的国家/行业标 准发布，则产品技术要求不得低于其相关要求。下面就产品技术要求中涉及的相关内容进行简要叙述。1.产品型号/规格及其划分说明1应明确产品包装规格；

7、1.2应明确试剂各组成成分。2.性能指标：1. 1外观a）试剂盒各组分应齐全、完整，液体无渗漏；b）包装标签文字符号应清晰。1.2 装量液体试剂的净含量应不少于标示值。1.3 试剂空白吸光度上升反应的试剂初始吸光度W0. 05；下降反应的试剂初始吸光度三0. 8。1.4 4分析灵敏度测试10.0umol/L样本吸光度变化（AA）应符合下列要求：终点法：吸光度变化率（AA）应不小于0.02。速率法：吸光度变化率（AA/min）应不小于0.01。1.5 线性范围试剂（盒）线性区间应覆盖3.0, 45. 0 umol/L：线性相关系数I r |应不小于0.995；3. 0, 45. 0 口 mol/

8、L区间内，线性偏差应不超过 1. 0，mol/L或 线性偏差应不超过10%。1.6 精密度. 1重复性重复测试（10.02. 0） umol/L的样本，所得结果的变异系数（CV%） 应不大于5%；重复测试（20. 04. 0）umol/L的样本，所得结果的变异系数（CV%） 应不大于3%o批间差测试（10.02.0） umol/L的样本，所得结果的批间相对极差（R）应不大于10%o1.7 准确度相对偏差应不超过10%。回收率：应在（10015） %范围内。2. 8稳定性2.8 . 1效期稳定性：取到效期后一定时间内的样品检测试剂空白吸 光度、分析灵敏度、线性范围、重复性、准确度应符合要求。2.

9、9 .2复溶稳定性（干粉或冻干试剂适用）：干粉试剂开瓶后（复 溶后）在规定的贮存条件下保存至预期时间内，产品的性能应至少符 合线性范围、准确度和重复性。2.9校准品和质控品（如适用）溯源及赋值说明：同型半胱氨酸尚无国家标准物质，已有国际标 准物质，若试剂盒配套校准品和质控品，应参照GB/T 214152008体 外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量 学溯源性的要求溯源至国家或国际标准物质，并提供校准品溯源性 说明及质控品赋值说明。若有国家标准物质发布，应使用国家标准物 质进行验证。性能要求：外观、装量、含水量（冻干品适用）、质控品赋 值有效性、干粉或冻干品应包含批内瓶间差

10、、复溶稳定性。3.检验方法1外观目测检查，应符合2. 1的要求。3. 2装量用通用量具测量，应符合2.2的要求。4. 3试剂空白吸光度用试剂（盒）测试空白样本，记录试剂（盒）参数规定读数点主 波长下的吸光度值（A）,应符合2. 3的要求。注：空白样本可以是纯水样本、生理盐水、零校准液等。3. 4分析灵敏度用试剂（盒）测试已知浓度在（5-15） nmol/L的样本，记录在试 剂（盒）参数规定读数点下的吸光度值（A）,终点法计算10. 0|imol/L 样本的吸光度变化值（入一可），速率法计算10.0印iol/L样本的吸光 度变化率（也-阂），应符合2.4要求。3. 5线性3. 5. 1用达到线性

11、区间下限的低浓度样本稀释达到线性区间上限 的高浓度样本，混合成6个稀释浓度（xi）。用试剂（盒）分别测试以 上样本，每个稀释浓度测试3次，分别求出每个稀释浓度检测结果的 均值（yi）。以稀释浓度（xi）为自变量，以检测结果均值（yi）为因 变量求出线性回归方程。按公式（1）计算线性回归的相关系数（r）, 应符合2.5的要求。r= Z（x初 yy） 天）2Z（x-y）2 3. 5. 2稀释浓度（xi）代入求出线性回归方程，计算yi的估计值 及yi与估计值的相对偏差或绝对偏差，应符合2. 5的要求。3. 6精密度3.6. 1重复性在重复性条件下，测试浓度在（10. 02. 0）|imol/L和（2

12、0. 04. 0） Hmol/L的样本，重复测试10次（n10）,分别计算测量值的平均值（元） 和标准差（s）o所得结果应符合2. 6.1的要求。批间差分别用3个不同批号的试剂（盒）测试浓度在（10. 02.0） nmol/L 的样本，每个批号测试3次，分别计算每批3次测定的均值七（i=1, 2, 3）,按公式（2）、（3）计算相对极差（R）应符合2. 6. 2的要求。_ 耳+弓+弓尤7 3（2）Y XR = 皿 xlOO%Xt（3）式中：元2一E中的最大值；“min 中的最小值3. 7准确度相对偏差：试剂（盒）测试可用于评价常规方法的有证参考物质 （CRM）或其它公认的参考物质3次，测试结果

13、记为（Xi）,按公式（4） 分别计算相对偏差B,如果3次结果的相对偏差符合2. 7a的要求，即 判为合格。如果大于等于2次的结果不符合，即判为不合格。如果有1 次结果不符合要求，则应重新连续测试20次，并分别按照公式（4） 计算相对偏差，如果大于等于19次测试结果的相对偏差应符合的要求, 即判为合格。B%= （M-T） /TX100%（4）式中：M为测试值；T为标准物质标示值，或各浓度人血清定值。回收试验:在人源样本中加入一定体积标准溶液（标准溶液体积与 人源样本体积比应不会产生基质的变化，加入标准溶液后样本总浓度 必须在试剂（盒）检测线性区间内）或纯品，所加标准溶液与人源样 本之间的体积比例

14、为不大于1:20,每个浓度重复检测3次，其回收率应符合的要求。Cx（Vo+V）-CoxVOxiQo%VxCs（1）式中：R：回收率；V：加入标准溶液的体积；V0：人源样本的体积；C ：人源样本加入标准溶液后的检测浓度；CO：人源样本的检测浓度；Cs：标准溶液的浓度。3. 8稳定性效期稳定性：取到效期后一定时间内的样品按照3.3、3.4、3.5、3.6.1、 3. 7方法进行检测，应符合2. 8.1的要求；复溶稳定性（干粉或冻干试剂适用）：干粉试剂开瓶后（复 溶后）在规定的贮存条件下保存至预期时间内，产品的性能应至少符合 2. 5、2. 6. 1 和 2. 7o4.附录如注册单元中包含校准品或质

15、控品，应在附录中明确校准品、质 控品的赋值程序。（十）产品注册检验报告根据体外诊断试剂注册管理办法要求，首次申请注册的第二 类产品应该在国家食品药品监督管理部门认可的、具有相应承检范围 的医疗器械检测机构进行样品的注册检测。对于已经有国家标准品的 检测项目，在注册检测时应采用相应的国家标准品进行，对于目前尚 无国家标准品的项目，申请人应建立自己的质控体系并提供相应的校准品、质控品。注册申报资料中应包括相应的注册检验报告和产品技 术要求预评价意见。(十一)产品说明书说明书承载了产品预期用途、检验方法、检验结果解释以及注意 事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检 验结果给出合

16、理医学解释的重要依据。因此，产品说明书是体外诊断 试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合体外诊 断试剂说明书编写指导原则的要求。结合体外诊断试剂说明书编 写指导原则的要求，下面对同型半胱氨酸测定试剂(盒)说明书的 重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编 制。产品说明书内容原则上应全部用中文进行表述；如含有国际通用 或行业内普遍认可的英文缩写，可用括号在中文后标明；对于确实无 适当中文表述的词语，可使用相应英文或其缩写。1 .【产品名称】(1)试剂(盒)名称由三部分组成：被测物名称、用途、方法或 原理。例如：同型半胱氨酸测定试剂(盒)(酶循环法)。(2)英文名

17、称应当正确、完整、直译，不允许只写缩写。2 .【包装规格】(1)应与产品技术要求中所列的包装规格一致。(2)注明装量或可测试的样本数，如XXmL、XX测试/盒。3 .【预期用途】应包括以下几部分内容：(1)说明试剂盒用于体外定量测定人血清和/或血浆中同型半胱 氨酸的浓度。(2)与预期用途相关的临床适应症背景情况，说明相关的临床或 实验室诊断方法等。4 .【检验原理】本规范适用于使用酶循环法对人血清或血浆中的同型半胱氨酸进行定量检测的试剂（盒），下面介绍该产品的反应原理：氧化型同型半胱氨酸经三乙粉乙基瞬（TCEP）还原成游离型同型 半胱氨酸，游离型HCY与底物发生反应循环放大。通过检测反应中NA

18、DH 转化为NAD+吸光度降低的速率，可计算出待测物中HCY的浓度。5 .【主要组成成分】（1）说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度等信息，如 果对于正确的操作很重要，应提供其生物学来源、浓度及其他特性； 明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。（2）试剂盒内如包含校准品和/或质控品，应说明其主要组成成 分及其生物学来源，校准品应注明其定值及溯源性，溯源性至少应写 明溯源到的最高级别，包括：标准物质的发布单位及编号，质控品应 有合适的靶值范围。6 .【储存条件及有效期】（1）对试剂盒的效期稳定性、复溶稳定性、开瓶稳定性等信息作 详细介绍。包括环境温湿度、避光条件等。（2）不同组分保存

19、条件及有效期不同时，应分别说明，产品总有 效期以其中效期最短的为准。注：保存条件不应有模糊表述，如“室温”，应明确贮存温度，如 2-8,有效期12个月。稳定期限应以月或日或小时为单位。7 .【适用仪器】（1）说明可适用的仪器，并提供与仪器有关的必要信息以便用户 能够作出最好的选择。（2）应写明具体适用仪器的型号，不能泛指某一系列仪器。8 .【样本要求】重点明确以下内容：1 1)样本采集前对患者的要求：如采集时间、采集顺序等，是否 受临床症状、用药情况等因素的影响。2 2)样本采集：说明采集方法及样本类型，如有血浆样本，应注 明对抗凝剂的要求。当血清存在脂浊、严重黄疸、溶血时，对本方法有干扰，应

20、尽可 避免此类样本。3 3)样本处理及保存：样本处理方法、保存条件及期限、运输条 件等。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温，冻融次数。对储存样本 的添加剂要求等。9 .【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤，包括：(1)试验具体操作步骤。(2)试剂配制方法、注意事项。(3)试验条件：温度、时间、仪器波长等以及试验过程中的注意 事项。(4)校准：校准品的使用方法、注意事项、校准曲线的绘制。应 注明推荐的仪器校准周期。(5)质量控制：质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及 推荐的质控周期等，如质控不合格应提供相关的解决方案。10 .【参考区间】(1)应注明常用样本类型的参考区间，如成人同型半胱

21、氨酸浓度: (5.015.0) nmol/L；并简要说明参考值确定的方法。(2)简单介绍设定该参考值所选健康人群的区域特征，建议注明 以下字样”由于地理、人种、性别及年龄等差异，建议各实验室建立 自己的参考区间”。11 .【检验结果的解释】(1)说明可能对试验结果产生影响的因素;(2)说明在何种情况下需要进行确认试验。二、注册申报资料要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性方面说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，应 符合体外诊断试剂注册管理办法（以下简称办法）和关于公 布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家 食品药品监督

22、管理总局（2014）第44号公告）相关要求。下面着重介 绍与同型半胱氨酸测定试剂（盒）预期用途有关的临床背景情况。体内的同型半胱氨酸（HCY）来源于蛋氨酸，蛋氨酸主要来源于食 物。蛋氨酸分子含有甲基，在ATP作用下生成S腺昔蛋氨酸后，可通 过各种转甲基作用为体内已知的50多种具有重要生理活性的物质提供 甲基。血浆中同型半胱氨酸分为结合型和游离型两种，以四种分子形 式存在。我们通常测定的是血浆中总同型半胱氨酸。国外，1995年 Bouskey等汇集分析了 27个研究单位、总人数为4666例的临床研究结 果。结果发现10%的冠心病患者是由高同型半胱氨酸血症所致。血浆 HCY每增加5卬iol/L,相

23、当于血清胆固醇增加0. 5mol/L （20mg/dl）造 成的对血管危害。一项对587例血管造影确诊的冠心病患者进行的4. 6 年随访研究，共有64例死亡。四年时间里，同型半胱氨酸水平9|iniol/L 者死亡率为3.8%,而相比同型半胱氨酸水平215卬1011 者死亡率为 24.7%。在分析中，去除其它可能的影响因素（年龄、性别、吸烟史和 高胆固醇血症等），同型半胱氨酸水平为9-14.9即1014患者病死率是 血清水平9pimol/L患者的1.9倍（p0. 05）；而同型半胱氨酸水平为 15-19. 9jLimol/L患者病死率则是血清水平9即1。14 患者的2.8倍.【检验方法的局限性】

24、(1)说明检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例 的依据。(2)说明该检验方法由于哪些原因会使测量结果产生偏离，或测 量结果还不能完全满足临床需要。如：干扰(胆红素、血红蛋白、甘 油三酯等)等。12 .【产品性能指标】产品性能指标应符合产品技术要求。说明该产品主要性能指标， 应至少包括：外观、装量、试剂空白吸光度、试剂空白吸光度变化率、 分析灵敏度、线性范围、重复性、批间差、准确度等。13 .【注意事项】应至少包括以下内容：(1)本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结 合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。(2)使用不同生产商的试剂对同一份样本进

25、行检测可能会存在差 异。(3)对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待，提示操作者 采取必要的防护措施。15 .【标识的解释】如有图形或符号，请解释其代表的意义。16 .【参考文献】注明引用参考文献，其书写应清楚、易查询且格式规范统一。17 .【基本信息】(1)注册人与生产企业为同一企业的，按以下格式标注基本信息:注册人/生产企业名称住所售后服务单位名称生产地址生产许可证编号(2)委托生产的按照以下格式标注基本信息：注册人/生产企业名称住所售后服务单位名称受托企业的名称住所生产地址生产许可证编号.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】注明该产品的注册证书编号/产品技术要求编号。17 .【说明

26、书核准日期及修改日期】注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请， 还应该同时注明说明书的修改日期。(十二)标签样稿外包装标签(1)注册人名称、住所、；(2)生产企业名称、生产地址、生产许可证编号(3)试剂(盒)名称；(4)批号。如试剂(盒)包含不同批号的组件，外包装的批号应 能保证每个组件的批号可从生产企业的生产记录中溯源；(5)规格型号。应包含体积或复溶后的体积；(6)体外诊断用途；（7）储存和处置条件。应提供在未XX状态下可保证试剂（盒） 的稳定状态的必要储存条件；应规定影响稳定性的其他条件（如适用）; 应规定产品处置时所采取的所有其他特殊措施（如适用）；（8）失效期。应明示

27、在规定储存条件下的失效期；失效期应以年、 月，适当时以日表示；如仅给出年月，失效期应为指定月最后一天； 外包装标签上明示的失效期应为最早到期组件的失效期；（9）警告和预防措施。如体外诊断试剂（盒）被认为有危险性（例 如：化学，放射性或生物危害性），外包装应标有适当的警示危险的文 字或符号，YY/T0316的要求适用；对于化学危害，如试剂（盒）没有 随带含有适当的危险和安全性说明的使用说明，则应在外包装的标签 上进行说明。（10）生产日期。（11）医疗器械注册证/产品技术要求编号。医疗器械标签因位置或者大小受限而无法全部标明上述内容的， 至少应当标注产品名称、型号、规格、生产日期和使用期限或者失

28、效 日期，并在标签中明确其他内容详见说明书。18 初始包装标签如初始包装同时也是外包装，则外包装标签的要求也适用。（1）生产企业名称或等同的商标或标志；（2）产品名称；（3）批号；（4）规格型号；（5）体外诊断用途；（6）储存和处置条件（参见外包装标签要求）；（7）失效期（参见外包装标签要求）；（8）警告和预防措施（参见外包装标签要求）。（十三）出厂检验原则每批试剂（盒）出厂检验至少进行以下几项内容：外观、装量、 试剂空白吸光度、准确度、重复性、赋值有效性（如适用）注：出厂 检验生产企业可以使用具有溯源性的企业（工作）校准品或正确度质 控物质进行准确度实验，其相对偏差应在10%范围内。三、审查

29、关注点（一）技术要求中性能指标的设定及检验方法是否符合相关行业 标准的要求；技术要求的格式是否符合医疗器械产品技术要求编写 指导原则（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的相关 规定；（二）产品说明书的编写内容及格式是否符合体外诊断试剂说明 书编写指导原则（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号） 的要求，相关内容是否符合医疗器械说明书和标签管理规定（国家 食品药品监督管理总局令第6号）中对说明书的要求。（三）分析性能评估指标及结果是否满足产品技术要求的规定；是 否满足本规范中各指标验证的要求。（四）参考区间确定使用的方法是否合理，数据统计是否符合统计 学的相关要求，结论是否

30、和说明书声称一致。（五）试剂盒的稳定性研究方法是否合理，稳定性结论是否和说明 书声称一致。（六）临床试验采用的样本类型及病例是否满足试剂盒声称的预 期用途，样本量及临床研究单位的选择、对比试剂的选择、统计方法 及研究结果、临床方案及报告撰写的格式等是否符合体外诊断试剂 临床研究技术指导原则（国家食品药品监督管理总局通告2014年第 16号）对相关内容的规定。（七）产品风险分析资料的撰写是否符合YY/T 0316-2008医疗 器械风险管理对医疗器械的应用的要求。四、名词解释1 .最低检测限/分析灵敏度（Lower detection limit）：样品中以 一定概率可被声明与零有差异的被测量的

31、最低值。本指导原则中的最 低检测限为区别于零的不低于95%可信区间的最低浓度。2 .正确度质控物质（trueness control material）：用于评价测 量系统测量偏倚的参考物质。3 .参考物质（reference material）： 一种或多种指定特性足够均 匀和稳定，已被证明适合在测量过程中或名义特性检验中预期应用的 物质。注：只有具有指定量值的参考物质可用于校准或测量正确度控制。五、参考文献（一）体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总 局局令第5号）（二）体外诊断试剂临床试验技术指导原则（国家食品药品监 督管理总局2014年第16号）（三）体外诊断试剂说明书编写指

32、导原则（国家食品药品监督 管理总局2014年第17号）（四）关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件 格式的公告（国家食品药品监督管理总局2014）第44号公告）（五）冯仁丰，临床检验质量管理技术基础（第二版），XX科学 技术文献出版社（六）全国临床检验操作规程（第3版），中华人民共和国卫健委 医政司（七）GB/T21415-2008体外诊断医疗器械生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性同型半胱氨酸测定试剂（盒）产品注册技术审评 规范编写说明一、编写的目的和背景2014年体外诊断试剂注册管理办法、体外诊断试剂临床试验 技术指导原则、体外诊断试剂说明书编写指导原则均已发

33、布，编 制本规范旨在指导和规范同型半胱氨酸测定试剂（盒）产品的技术审 评工作，帮助审查人员理解和掌握该类产品原理、组成、性能、预期 用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有 效性作出系统评价。由于同型半胱氨酸测定试剂（盒）产品仍在不断发展，审查人员 仍需从风险分析的角度认真确认申报产品的预期用途与风险管理是否 相当；由于我国医疗器械法规框架仍在构建中，审查人员仍需密切关 注相关法规、标准及最新进展，关注审评产品实际组成、原理、预期 用途等方面的个性特征，以保证产品审评符合现行法规安全、有效的 要求。二、编写依据（一）医疗器械监督管理办法（中华人民共和国国务院令第650 号）

34、（二）体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总局 令第5号）（三）体外诊断试剂临床试验技术指导原则（国家食品药品监 督管理总局通告2014年第16号）（四）体外诊断试剂说明书编写指导原则（国家食品药品监督 管理总局通告2014年第17号）（五）GB/T 26124-2011临床化学体外诊断试剂（盒）（六）国家食品药品监督管理部门发布的其他规范性文件三、规范中部分内容的说明（一）本规范适用于采用分光光度法原理，利用全自动、半自动 生化分析仪或分光光度计，在医学实验室进行同型半胱氨酸定量检验 所使用的临床化学体外诊断试剂。采用其他方法学原理测定同型半胱 氨酸浓度的体外诊断试剂可借鉴参考本文

35、中相关内容。（二）对于准确度要求，考虑到行业内普遍反映出厂检验批次多, 标准物质用量大、费用高，企业难以承受。故建议型式检验时，使用 标准物质评价，出厂检验时，生产企业可以选择型式检验方式，也可 以使用具有溯源性的企业（工作）校准品或正确度质控物质进行评价。（三）临床试验在遵循体外诊断试剂临床试验技术规范（2014 年第16号）的前提下，参考NSLI EP9-A2用患者样本进行方法比对 及偏倚评估细化补充了试验管理和统计分析方面的内容。（四）文中涉及的术语和定义参考IS018113系列标准确定。（五）产品的临床意义、主要性能及临床试验要求征求了相关医 疗单位临床专家的意见，并征求了部分省（区、

36、市）食品药品监督管 理局、审评机构以及生产企业的意见。四、规范编写人员本规范的编写成员由XX市医疗器械注册技术审评人员、行政审人 员、临床专家共同组成，以充分利用各方面的信息和资源，综合考虑 规范中各个方面的内容，尽量保证规范正确、全面、实用。随着同型 半胱氨酸测定试剂（盒）产品的发展，以及国内外相关标准的更新， 包括人们认知水平及的提高，如果在规范执行过程中有任何问题，请 及时向我局反馈。（p20|nmol/L患者病死率则是血清水平 9|nmol/L患者的4.5倍（p0. 02）。上述研究表明，高同型半胱氨酸 血症是冠心病有力的危险预测因子。（二）主要原材料研究资料（如需提供）主要原材料（例

37、如抗体、胶乳颗粒及其他主要原料）的选择、制 备、质量标准及实验验证研究资料；质控品、校准品的原料选择、制 备、定值过程及试验资料；校准品的溯源性文件，包括具体溯源链、 实验方法、数据及统计分析等详细资料。（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）1 .主要 生产工艺介绍，可以图表方式表示；2.反应原理介绍；3.确定反应所 需物质用量（校准品、样本、抗体、胶乳颗粒等）的研究资料；4.确 定反应最适条件研究；5.其他：如基质效应等。（四）分析性能评估资料申请人应提交在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研 究资料，包括具体研究方法、试验数据、统计方法等详细资料。申请 人应按以下要求提供

38、体外诊断试剂性能评估资料：1 .申请人名称；.性能评估方法、要求；2 .性能评估所使用试剂（包括校准品、质控品）的名称、批号、 有效期；.应提供使用的仪器型号、序列号（SN）；3 .性能评估的时间、地点、检验人员；.性能评估的具体数据及分析判定；4 .性能评估审批人签字、审批时间。对于本试剂盒，建议着重对以下分析性能进行研究:1 .准确度对测量准确度的评价依次包括：与国家标准品（和/或国际标准品） 的偏差分析、方法学比对等方法，申请人可根据实际情况选择合理方 法进行研究。（1）国家（国际）标准品的偏差分析。如果研究项目有相应国家（国际）标准品，则使用国家（国际） 标准品进行验证，重点观察对相应

39、标准品检测结果的偏差情况。（2）方法学比对采用普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法，与拟申 报试剂同时检测一批临床样品，从测XX果间的差异了解拟申报试剂与 参比方法间的偏倚。如偏倚很小或在允许的误差范围内，说明两检测 系统对病人标本测XX果基本相符，对同一份临床样本的医学解释，拟 申报试剂与参比方法相比不会产生差异结果。在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和参比试剂进行初步 评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比 对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并 对结果进行合理的统计学分析。（3）回收率使用拟申报试剂（盒）在人源样本中加入质量较好的纯

40、品物质或 其溶液，计算回收率。（使用试剂（盒）测试纯品在人源样本的测值变 化，重点关注纯品的情况。）.空白吸光度用指定空白样品测试试剂（盒），在说明书规定参数下，记录测试 反应完成（T）后的吸光度（A）,测试结果即为试剂空白吸光度测定值。注：空白样本可以是纯水样本、生理盐水、零校准液等。2 .分析灵敏度用试剂（盒）测试同型半胱氨酸已知浓度在（5-15） iimol/L的 样本，记录在试剂（盒）规定参数下的吸光度差值。(1)对于终点法测试的试剂，10. 0 P mol/L样本的吸光度变化(A)应不小于0. 02o(2)对于速率法测试的试剂，10. Oumol/L样本的吸光度变化率 (AA/min

41、)应不小于 0.01。3 .重复性测量批内精密度的评估应包括两个浓度水平的样本进行，两个浓 度都应在试剂盒的测量范围内，通常选用该检测指标的正常参考值(范 围)附近和异常样本，建议采用与人源样本基质接近的样本进行试验。 选择重复测试浓度为(10.02.0) uinol/L的样本，所得结果的变异 系数(CV)应不大于5%和(20. 04. 0) umol/L的样本，所得结果的 变异系数(CV)应不大于3%o.批间差用(10. 02.0) umol/L的血清样品或质控样品分别测试3个不 同批号的试剂(盒)，每个批号测试3次，分别计算每批3次测定的均 值，计算相对极差。4 .线性范围建立试剂线性范围

42、所用的样本基质应与临床实际检测的样本相 似，理想的样本为分析物浓度达到预期测定上限的混合人血清，制备 低浓度样本时应充分考虑稀释对样本基质的影响。建立线性范围时， 需在预期测定范围内选择711个浓度水平。例如，将预期测定范围 加宽至130%,在此范围内选择更多的浓度水平，然后依据实验结果逐 渐减少数据点(最终不得少于7个水平)直至表现出线性关系，可发 现最宽的线性范围。验证线性范围时可选择57个浓度水平。5 .干扰试验对样本中常见的干扰物质进行检测，如胆红素、血红蛋白、甘油 三酯等。方法为对模拟添加样本分别进行验证，样本量选择应体现一 定的统计学意义，说明样本的制备方法及干扰实验的评价标准，确

43、定 可接受的干扰物质极限浓度。6 .校准品、质控品赋值应参照GB/T 21415-2008体外诊断医疗器械 生物样品中量的 测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性的要求，提供企业（工 作）校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度计算记录，提供质控 品赋值及其靶值范围确定的记录。7 .其他需注意问题对于适用多个机型的产品，应提供如产品说明书【适用机型】项 中所列的所有型号仪器的性能评估资料。如有多个包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进行分析或 验证，如不同包装规格产品间存在性能差异，需要提交采用每个包装 规格产品的分析性能评估。如不同包装规格之间不存在性能差异，需 要提交包装规格之间不存在性能

44、差异的详细说明，具体说明不同包装 规格之间的差别及可能产生的影响。试剂盒的样本类型如包括血清和血浆样本，则应对二者进行相关 性研究以确认二者检测结果是否完全一致或存在某种相关性（如系数 关系）。对于血浆样本，申请人应对不同的抗凝剂进行研究以确认最适 的抗凝条件以及是否会干扰检测结果。（五）参考区间确定资料应提交验证参考值（范围）所采用样本来源及详细的试验资料。应明确参考人群的筛选标准，研究各组（如性别、年龄等）例数 不应低于120例。若引用针对中国人群参考值范围研究的相关文献，应明确说明出 处，并进行验证。参考值研究结果应在说明书【参考区间】项中进行 相应说明。（六）稳定性研究资料稳定性研究主

45、要包括效期稳定性、高温加速破坏稳定性、运输稳 定性、开瓶（复溶）稳定性等，申请人可根据实际需要选择合理的稳 定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体方 法及过程。对于效期稳定性研究，应提供至少3批样品在实际储存条 件下保存至成品有效期后的研究资料。应对样本在不同储存条件下的稳定性期限进行研究，并在说明书 中样本要求处明示。（注：若有相关文献中已明确说明，亦可作为依据。）（七）临床评价资料体外诊断试剂临床评价是指申请人或者备案人通过临床文献资 料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者预 期用途进行确认的过程。无需进行临床试验的体外诊断试剂，申请人应当通过对涵盖

46、预期 用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料等非临床试验的方 式对体外诊断试剂的临床性能进行评价。申请人应当保证评价所用的 临床样本具有可追溯性。免于进行临床试验的体外诊断试剂目录由国家食品药品监督管理 总局制定、调整并公布。临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应 的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。所申 报产品不符合免于临床试验情形的，应参照体外诊断试剂临床试验 技术指导原则、XX市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则及下 述要求进行临床试验。1 .研究方法选择境内已批准上市的性能不低于拟申报产品的同类产品作为参 比试剂，采用拟申报产品（以下称考核试

47、剂）与之进行对比试验研究， 证明本品与已上市产品等效。2 .临床研究单位的选择应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗 机构，临床研究单位实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各 环节（试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，考 核试剂和参比试剂都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数 据的准确性及可重复性。3 .伦理要求临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试 验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、 羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试 验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的 知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意 或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后 免于受试者的知情同意。4 .临床试验方案临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、 检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究 机构的方案设置应保持一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定 的方案实施，不可随意改动。整个试验过