维奈克拉联合阿扎胞苷治疗复发难治性急性髓系白血病4例.docx

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1、维奈克拉联合阿扎胞昔治疗复发难治性急性髓系白血病4例张娟柴俊月北京市第六医院血液科，北京100007急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一组具有高度 异质性的血液系统恶性肿瘤，随着治疗方式的不断改进，白血病的缓 解率及生存期均有所提高。但复发难治性AML对普通化疗药物反应不 敏感，疗效较差。随着分子生物学的发展，发现B细胞白血病/淋巴 瘤因子-2 (B-cell 1 eukemia/1 ymphoma-2, BCL-2)是内源性细胞凋 亡通路的重要调控蛋白，其在血液系统恶性肿瘤中过度表达，并与化 疗耐药性的形成相关。Pan等1研究发现，BCL-2抑制剂维奈

2、克拉 (venetoclax)可介导凋亡过程，促进白血病细胞凋亡并克服耐药性。Konopleva等2最早启动维奈克拉单药治疗复发难治性AML的临床 试验，在32例可评价疗效的患者中，2例获得完全缓解(complete response, CR), 4例患者获得完全缓解伴血液学不完全恢复Cri (CR with incomplete hematologic recovery, Cri), 总有效率 (overall response rate, ORR)仅为 19%。2022 年,Muller 等3研究发现维 奈克拉可显著提高白血病细胞对去甲基化药物的敏感性，这为BCL-2 抑制剂与去甲基化药物

3、的联合应用开辟了可能性。Aldoss等4采用 维奈克拉联合去甲基化药物治疗33例复发难治性急性髓系白血病患 者，结果显示，10例患者达到CR, 7例患者达到CRi, 4例患者达到 形态学无白血病状态（MLFS）,总有效率为64%,该研究证实了药物 联合应用的缓解率高于单药治疗。本研究回顾性分析北京市第六医院 2022年12月至2022年3月收治的4例应用BCL-2抑制剂维奈克拉 联合去甲基化药物阿扎胞昔治疗的复发难治性AML患者的临床资料, 探讨联合用药的临床效果。1病例资料1. 1病例1患者女，43岁，2022年12月初因低热就诊当地医院，血常规：WBC 61. 15X109/L, Hb 8

4、8g/L, PLT 217X109/L,骨髓象：增生 I 级，原 始粒细胞占67%。染色体46, XX20o免疫分型：异常髓系表型，P3 占 56%,表达 CD7、CD117、CD34、CD38、CD33、CD13dim、CD123、HLA-DR、 MPO,部分细胞表达 CXCR4,不表达 CD10. CDllc. CDllb. CD64、CD15、 CD56、CD14、CD36、CD300e. CD4、CD2c、CD3,为异常髓系幼稚细胞。基因突变示：WT1阳性;NPM1阳性；FLT3-ITD阳性。诊断：急性髓 系白血病AML-M2。2022年12月行第1个周期TA （叱柔比星+阿糖胞 昔）

5、方案后复查骨髓穿刺疗效评估为完全缓解，后经3次TA、2次中 剂量阿糖胞昔等5个周期巩固治疗，2022年10月复查骨髓穿刺，评 估疗效为CRo 2022年7月，患者查血常规示WBC 22. 15 X109/L, Hb 103 g/L, PLT 136X109/L,骨髓穿刺：形态正常，免疫残留阳性。考虑白血病分子水平复发。2022年7月至2022年H月给予2次TA 方案及1次TAG （叱柔比星+阿糖胞甘+粒细胞刺激因子）方案化疗, 骨髓穿刺评估疗效均为CR。2022年3月24日行中剂量阿糖胞昔方案 化疗，2022年6月16日复查骨髓提示原始细胞占17. 5%,免疫分型： 异常髓系表型，幼稚细胞占9

6、. 29%。基因突变示WT1阳性；NPM1阳性； TP53阴性；FLT3阴性；考虑白血病再次复发。2022年6月18日至 2022年3月2日先后给予2次阿扎胞昔联合CAG （阿克拉霉素+阿糖 胞甘+粒细胞刺激因子），2次阿扎胞昔联合AA（阿柔比星+阿糖胞甘）, 1次阿扎胞昔联合IA （伊达比星+阿糖胞甘），2次阿扎胞昔联合AE （阿糖胞昔+依托泊昔）方案等7个周期巩固化疗，骨髓穿刺评估疗效均为CRO此后患者定期复查血常规未见明显异常。2022年8月2 日复查骨髓提示原始细胞占8%o考虑为复发难治性AMLO 2022年8 月16日给予维奈克拉联合阿扎胞甘（VenetoclaxlOO mg, dl

7、28, QD, 口服，阿扎胞昔100 mg, dl9, QD,皮下注射）。因经济原因， 与患者沟通后开始接受伏立康哇200 mg, Q12 h, 口服提升维奈克拉 药物浓度。2022年9月24日复查骨髓穿刺：增生活跃，未见原始粒 细胞，免疫残留CD34+CD117+原始髓细胞占0. 27%,比例不高，表达CD34、CD117. CD33、CD38、HLA-DR,不表达 CD7,表型正常，CD34-、 CDH7+髓系幼稚细胞在有核细胞中占0.97,比例表型均未见异常。 分别于2022年9月24日、11月1日、2022年1月22日行第2、3、 4个周期维奈克拉联合阿扎胞昔治疗，期间复查骨髓穿刺，评

8、价疗效 均为CR, MRD阴性，未见复发倾向。治疗过程中，患者口服维奈克拉 后出现轻度恶心，给予对症处理后不适可缓解。1.2病例2患者女性，48岁，2022年3月24日诊断为AML,初诊血常规：WBC 116. 3X109/L, Hb 114 g/L, PLT 29X109/Lo 骨髓形态:原始粒细 胞占41%,白血病免疫分型可见大量髓系原始细胞，表达CD34、CD117、 MPO、CD123、CD7o基因学FLT3-ITD阳 性，NPM1阳 性。染色体： 46, XX, del （20） （qll. 2, ql3. 1） 1/46, XX19O 3 月 26 日起 给予DA方案化疗柔红霉素9

9、0 mg/（m2d） , dl3,阿糖胞甘100 mg/ （m2 d）, dl7,化疗1周期后复查骨髓穿刺，结果回报CR。 2022年5月2日、6月12日、7月26均给予大剂量阿糖胞甘（3 g/n）2, ql2 h, dld3）巩固化疗。化疗后复查骨穿，结果提示骨髓形态、 残留、基因均阴性。2022年9月行造血干细胞移植（男供女、血型 0型阳性供B型阳性，HLA配型5/10相合）。2022年11月5日患者 发现左下肢近端肿块，手术切除后病理结果提示白血病髓外累及。 2022年12月9日给予HAA方案化疗（高三尖杉酯碱+阿糖胞甘+阿克 拉霉素）1次，后监测骨髓穿刺均未见异常。2022年9月18日

10、复查 骨穿，免疫残留可见0.03%的异常髓系原始细胞，WT1 2.4%。行供者 细胞回输。2022年10月12日再次给予HAA方案化疗1次，2022年 3月24日复查骨髓穿刺提示白血病缓解状态。2022年4月1日开始 应用干扰素8次。2022年4月29日复查骨髓穿刺，涂片：原始细胞 占75%,考虑白血病复发。2022年4月30日开始给予维奈克拉联合 阿扎胞昔方案（VenetoclaxlOO mg, dl, 200 mg, d228, QD, 口服， 阿扎胞昔100 mg, dl7, QD,皮下注射）。化疗后复查骨髓穿刺， 结果提示骨髓形态、免疫残留、基因均为阴性。在治疗过程中患者无 不良反应，

11、但患者在经过2次维奈克拉联合阿扎胞昔治疗后失访，未 能对患者的病情进一步评估。1.3病例3患者男性，67岁，2022年9月15日体检时发现血象异常，白细胞计 数2.40X109/L,血红蛋白97g/L,血小板计数68X 109/L,当时无 发热、皮肤瘀斑等不适，未重视及治疗。患者逐渐出现全身乏力，活 动后加重。2022年5月就诊当地医院，血常规：白细胞计数 2. 77X109/L,血红蛋白88 g/L,血小板计数62X109/L,外周血分 类：原始细胞占1虬 骨髓穿刺示：增生n级，原始细胞占21.5%,计 数100个有核细胞可见核浆发育不平衡、Pelger细胞、颗粒减少现 象等病态造血累计10% (10%且