肾病科同种异体肾移植内科诊疗规范2023版.docx

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1、同种异体肾移植内科诊疗规范同种异体肾移植（allograft renal transplantation）是终末期肾 病（end stage renal disease,ESRD）的重要治疗手段，也是理想的肾脏替代治疗方法。同种异体肾移植根据供肾 来源，可分为尸体肾移植和活体肾移植。近年我国由于尸体供肾的减少及人们观念的转变, 活体肾移植数量显著增加。随着组织配型技术的进步、排斥反应免疫学机制的研究进 展及新型免疫抑制剂的问世, 肾移植技术取得长足进步，患者和移植肾长期存活率显著提高。为保证肾移植的顺利进行 及 移植肾和患者的长期存活,需要对拟行肾移植的患者进行严格的术前评估、术后规范处 理及

2、长期管理，此均为肾移植的内科问题。下面简要介绍。【受者选择】（一）移植指征各种病因导致的不可逆的ESRD并达到透析指征时，均可考虑肾移植。 原发病为糖尿病者因心血管并 发症发生率高，可适当提早肾移植，其最理想模式是同时接 受肾脏和胰腺移植。（一）禁忌证绝对禁忌证包括配型不符、患者不能耐受移植手术等。相对禁忌证包括活 动性感染，如活动性乙型和丙型肝炎病毒感染、未控制的结核分枝杆菌感染和活动性艾滋 病 等;进展期代谢性疾病;新近发现（2年）或不能有效治疗的其 他脏器恶性肿瘤;无法保 证移植肾血供的血管疾病等。此外，预期寿命短、静脉吸毒、原发性高草酸血症、无法承 担移植后费用及依从性差者不建议行肾移

3、植。一些疾病术后易出现移植肾肾病复发，虽不是移植禁忌 证，但需考虑选择供肾类型， 一般不选择活体供肾。对于自身免疫性疾病相关性肾病，需治疗至循环抗体阴性后再手术， 否则易复发。此外，婴幼儿应先行透析治疗,待体重增长至10 20kg以上时再手术;高于 65岁尤其是伴有其他脏器严重疾病 时，选择移植应慎重。【供者选择】供者应符合下列条件:年龄为20-65岁。无相应脏器 疾病。肾功能和尿液检查正 常，无慢性肾脏病病史和可累及肾脏的慢性病如糖尿病、高血压等。无恶性肿瘤（非转移 性颅内肿瘤除外）。无传染性疾病或系统感染性疾病。T淋巴细胞毒交叉试验阴性。 无精神异常。目前临床上相当部分为活体供肾，多来自血

4、缘相近的亲属以及脑死亡捐肾者。为保证活体供肾者安全，建议亲属供肾者年龄在2030岁以上，以2055岁为好,且无手术禁忌 证和遗传性家族性疾病。【术前准备】（-）组织配型1 . HLA配型供者与受者间相容性的主要决定因素是人 类白细胞抗原（HLA）,包括I类和 H类，前者主要为HLA-A、HLA-B,后者主要为HLA-DR,每种各有两个抗原，故主要有六 个 HLA抗原。通常HLA匹配程度越高，术后生存率越高。2 .交叉配型可了解受者体内含有的各种抗体,筛选出己致敏的受者。目前开展的是淋 巴细胞交叉配型试验,可了解 受者血清中是否存在针对供者淋巴细胞的抗体。3 .群体反应性抗体检测群体反应性抗体（

5、panel reactive antibody,PRA）为一种特异性的抗 HLA抗体，通过检测可 判断等候移植者的致敏情况。一般PRA10%称为致敏，50%为高 度致敏。术前PRA水平越高，术后急性排斥反应 发生率越高。4 .血型供者和受者血型原则上应相同,或达到输血要 求。但也有报道血型不相容者行合 适的移植前处理后成功肾移植。（二）受者病情评估和术前处理术前应对患者手术和术后免疫抑制剂治疗的耐受性作详 细评估。1.感染性疾病应做HIV、乙型和丙型病毒性肝炎、巨细胞病毒（CMV）感染等检查。原 则上HIV阳性者不做移植；乙型和丙型病毒性肝炎患者需肾移植时,应待肝炎病情稳定后 手术，并需排除早

6、期肝癌，有严重肝衰竭者可同时做肝移植。止匕外，有条件时应行丁型肝 炎病毒检测，其携带者禁止行肾移植。2,原发病的评估及治疗某些肾脏病在移植后易复发，故术前应尽可能明确原发病的诊 断。ESRD患者如病情不稳定，应先行透析治疗，以纠正危及生命的紧急情况，提高患者手 术耐受性。对于维持透析患者，应在术前48小时内行透析治疗。3.心理评估和治疗术前应向患者及其家属简要介绍移植的有关知识，手术的必要性和 可能出现的并发症等，以取得 他们的合作，消除思想顾虑。（三）供者健康状况评估应作详细检查，以了解有无禁忌证。对于活体供肾者，还应行分 肾肾小球滤过率检测，选择 滤过率较低的肾脏给受者。对于脑死亡患者，除

7、常规评估外，还 应排除系统感染性疾病等潜在疾病，以免给受者带来严重并发症。（四）高致敏受者的处理致敏受者术后发生急性排斥反应的风险大、远期预后差，因此 多不建议肾移植。但因供肾减 少，受者等待时间长，而新型免疫抑制剂的应用使排斥反应 的发生得到显著改善，导致接受肾移植致敏者显著增加,但此类患者在移植前需进行预处 理，以降低术后急性排斥反应的发生风险。【术后随访和治疗】-术后应密切随访肾功能、肝功能、血液学、尿液学、肾脏B超等，并监测尿量情况， 以了解移植肾功能和血供情况、有无急性排斥反应及免疫抑制剂的不良反应等。(-)术后早期处理1 .维持水、电解质和酸碱平衡术后早期可出现明显多尿;也可因移植

8、肾功能延迟恢复引 起无尿或少尿,故易出现水、电解质和酸碱平衡紊乱,应及时识别和纠正。2 .防治感染术后放置导尿管、肾和膀胱周围引流管，以及免疫抑制剂应用等极易诱发 尿路、肺及创面感染，故应加强 支持治疗和消毒隔离，早日拔除不必要的插管，并预防性应 用抗生素和更昔洛韦或阿昔洛韦等。3 .饮食术后根据肠道情况，予流质、半流质和普通饮食；肾功能快速恢复者不限制蛋白 质摄入量;原有高血压、心脏显 著扩大或心功能减退者仍应适当限制钠盐与钾盐。(一)免疫抑制治疗 免疫抑制治疗是预防和治疗排斥反 应的主要措施，也是移植肾长期 存活的关键。理想的免疫抑制 剂应仅选择性地抑制排斥反应，但目前大多药物的免疫抑制

9、作用是非选择性的，故可使机体对细菌、真菌和肿瘤等的免疫降低。1 非选择性免疫抑制剂糖皮质激素:手术前即刻或术中给予甲泼尼龙200300mg静 脉滴注，后快速减量并口服 维持，术后1周泼尼松减为每日30mg。如病情稳定612个月， 可减量至1015mg每日或隔日维持治疗。硫哩I吟:起 始量为35mg/(kg d),用药后约 5天可获稳态血浓度，维持 剂量为13m#(kgd)。该药经肝脏代谢，肾衰竭时无须调 整剂 量，不良反应有骨髓抑制、肝损害和秃发等吗替麦考 酚酯(mycophenolate mofetil,MMF): 为硫睦瞟吟的衍生物，免疫抑制作用较硫哩瞟吟强，不良反应则较小，可代替硫哩瞟吟

10、。术 后推荐每日口服2g,分两次服用。临床也可通过监测吗替麦 考酚酯血药浓度来调整该药剂量, 目前推荐的肾移植受者霉酚 酸目标浓度为30-60( mg h)/L。环抱素A(CsA)和他克莫司 (tacrolimus,FK506),统称钙调磷酸酶抑制剂:CsA 一般推荐 为术前10mg/kg 一次,术后8 10mg/(kgd),逐渐减量至35mg/(kgd)维持用药，分两次服用；FK506起始剂量推荐为 0.1-0.2mg/(kg-d),分两次服用。两药均需根据血药浓度进 行剂量调整，以免出现药物毒性。 不良反应主要是肝、肾毒性，CsA也可引起高血压、毛发增多和牙龈增生,FK506则可引起 糖耐

11、量异常和糖尿病。西罗莫司(sirolimus,原称rapamy- cin)；结构与FK506相似，免疫 抑制作用与FK506相当。通常采用每天1次给药方案,首剂负荷量为6mg,第2天开始剂量 为2m附d,此后根据药物谷浓度调整剂量，通常目标靶谷浓度为58ng/ml。为避免食物对 药物浓度的影响，可固定在餐前或餐后给药。不良反应有高脂血症和血栓性血小板减少性紫 瘢等。该药的肾毒性小且有抗肿瘤作用，适用于钙调磷酸酶抑制剂肾毒性受者的替代治疗 及有肿瘤病史者(表17-5-0-1) o表17巧-01肾移植后维持期免疫抑制药的剂量或血物溶度范围药物C。(谷溶C, 2小时峰溶移植术后1个月，但1年环抱素A

12、200约000ng/ml他克莫司812ng/ ml吗替麦考酚1.5g/d泼尼松。30mg移植术后年环抱素 A 100-200ng/400 800ng/他克莫司38ng/ml吗替麦考酚1. 5g/d泼尼松010mg2 .选择性免疫抑制剂目前常用的为淋巴细胞抗体，包 括：抗淋巴细胞球蛋白 (antilymphocyte globulin, ALG)和抗人 T 淋巴(胸腺)细胞球蛋白(antithymocytic globulin, ATG),主要用于移植早期预防排斥反应，不良反应有畏寒、发热、尊麻疹、关节酸痛和 血小板减少等。原位克隆OKT3 ( orthoclone OKT3),系针对CD3分子

13、的特异性单克隆抗 体,可有效逆转肾移植排斥反应，用于治疗对激素无反应性的急性排斥反应，包 括心、肝 移植排斥反应。用药过程中要注意首剂治疗反应。抗白介素-2受体单克隆抗体，可显著 减少急性排斥反应发生率和糖皮质激素剂量，不良反应明显低于OKT3。3 .肾移植术后免疫抑制方案的选择和应用免疫抑制方 案包括免疫诱导和维持治疗。免 疫诱导方案以上述特异性的蛋白类免疫抑制剂为主，其中ATG、ALG及OKT3诱导治疗因 可能会增加感染风险，临床已较少应用。目前常用的诱导药物为抗IL-2RMab制剂，其不 良反应少，用后感染发生无显著增加。维持性免疫抑制方案主要采用多种非特异性免疫抑制剂的联合应用。常用的

14、联合治疗 方案有环抱素+硫哩瞟吟+泼尼 松、环抱素+吗替麦考酚酯+泼尼松、他克莫司+吗替麦考酚酯 +泼尼松、西罗莫司+钙调磷酸酶抑制剂+泼尼松和西罗莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松。临床 可根据患者实际情况选用。(三)排斥反应及其处理指受者对移植器官的一种免疫 反应，包括超急性排斥反应、加 速性急性排斥反应、急性排斥反 应和慢性排斥反应等类型。早期诊断和及时治疗对保护移 植肾功能、提高生存率十分重要。1 .超急性排斥反应(hyperacute rejection, HAR) 为移植 肾在恢复血流后即刻或几小时 内发生的急性不可逆的体液免 疫反应。均发生于移植后48小时内，大部分发生于手术过程 中或术

15、后几小时。典型表现为移植肾开放血流后无尿或尿量 减少并迅速停止或仅有少量血 性分泌物,移植肾脏色泽迅速由红转花斑，进而呈暗红色、暗褐色甚至紫色。对于该病的治 疗目前尚无良策，一旦发生,应尽早切除移植肾。严格的术前准备是防治的最好办法。2 .加速性急性排斥反应(accelerate rejection)属急性体 液性排异反应。多发生于移植术后 25天，亦可延至4周或更 晚。发生越早，程度越重。病理改变主要表现为肾小球和肾小 动 脉广泛性血管病理损害，如纤维蛋白和血小板沉积、纤维蛋白样坏死、内皮细胞水肿、中 性粒细胞黏附于血管壁、血管腔内有不同程度血栓形成、出血和梗死灶等。常以发热或尿 量减少 为

16、首发症状，可伴有乏力、恶心、呕吐、腹胀、肾区胀痛,并可出现肉眼血尿，继 而少尿、无尿，肾功能快速减退和丧失，血压显著升高，移植肾区持续隐痛或剧烈刺痛难以 耐受或仅有胀痛，肾质地显著变硬，常伴压痛，个别发生肾破裂出血。移植肾动态肾显像 常显示无血流或极少血流通过。临床上如怀疑该病，应尽早行移植肾活组织检查，一旦确 诊，应及早用ATG或ALG治疗，如无效，可考虑摘除移植肾。3 .急性排斥反应(acuterejection)系细胞免疫反应所致，为术后1年内移植肾失功能的主 要原因。多发生在术后36个月内。表现为急性肾损伤、高血压和轻度的白细胞增多，可 有 发热、移植肾肿大和胀痛，也可无明显症状。特征

17、性病理表 现为肾小管炎，肾小管上皮细 胞间淋巴细胞浸润，肾间质炎症 常见。需与肾前性因素引起的肾功能减退、CsA肾毒性、 尿路 感染和梗阻作鉴别。确诊有赖于肾活检病理检查。治疗首选 甲泼尼龙冲击疗法，效果 不佳时可应用ALG、0KT3、CsA等。多数患者无须摘除移植肾，但是对于频繁发作、难 以控制的急性排异并伴有明显全身症状者、排异反应伴有不可逆的肾功能损害且局部症状 明显者、移植肾特异性感染者、移植肾破裂难以手术修补者可考虑摘除移植肾。4 .慢性排斥反应(chronicrejection)指移植物慢性进行 性功能减退，统称为慢性移植肾失 功能(chronic renal allograft

18、dysfunction),原因包括原发肾脏病复发、高血压、CsA和FK506 的肾毒性、慢性排斥反应等。多发生在术后6 12个月后，病情进展缓慢，是影响患者长期 生存的主要因素。目前缺乏有效的治疗措施。应用ACEI控制系统高血压和肾小球高血压 有助于延缓肾功能减退。肾活检有助于鉴别诊断。（四）肾移植并发症及处理随着肾移植技术的进步，外 科并发症已逐步减少，内科并发 症已成为移植患者的主要问题，也是影响患者预后、生活质量的重要因素，主要包括感染、 心血管并发症、代谢性疾病、肿瘤等。1 .感染由于免疫抑制剂的应用，移植术后感染十分常见，是患者死亡的重要原因，且 可诱发排斥反应。感染可发生 在移植物

19、，也可发生在其他脏器。感染部位和致病病原体与 移 植后时间和机体的免疫状态有关。术后1个月内的感染主要与外科手术直接相关，属医 院内感染,包括伤口感染、肺炎、导 管相关性脓毒症和尿路感染，致病菌主要为细菌和真菌。 术后6个月后的感染则主要为机会性病毒、原虫和细菌感染，尤其易发生在加强抗排斥反 应后。及时调整免疫抑制剂用量，避免因误诊排斥反应而增大免疫抑制剂用量等对减少感 染的发生很重要。（1）细菌感染:术后1个月内的感染以细菌感染最为常见，手术创口、肺部和尿路是最 常见的感染部位，导管相关性 脓毒症也较常见。手术1个月后则以机会菌感染多见。由于 免 疫抑制剂和糖皮质激素的应用，感染的临床表现常

20、较为隐匿或不典型,可迅速发展为全身性 感染而无明显局部感染灶。故应早期识别和诊断，及时有效治疗。系统体检、血液学、影 像 学和病原学检查尤其是血培养对诊断十分有帮助。在治疗方面，细菌感染时除根据细菌培 养和药物敏感性试验结果外，常应联合应用广谱抗生素,但药物的应用需考虑到其肝、肾毒 性。 病毒感染:常见于术后6个月内，多为疱疹病毒感染，其中以CMV感染最为常见, 后果也最为严重，可导致弥漫性肺 部感染而致死。CMV感染多表现为发热、肝脾大、白细 胞减少等,可侵袭胃肠道和肺。血清CMV-IgM抗体升高，血、尿、痰液中巨细胞病毒抗 原检测阳性，尿液、扁桃体分泌物或支气管吸出液分离出病毒或涂片染色寻

21、找到包涵体有 助于诊断。CMV肺炎治疗的一线药物是更昔洛韦，疗程一般为24周。抗CMV特异性免 疫球蛋白可用于辅助治疗。严重呼吸功能障碍 者可同时应用中等剂量糖皮质激素（甲泼尼龙 4080mg/d）,并暂停其他免疫抑制剂。移植6个月后则以慢性病毒感染常见，如乙型和丙型肝炎病毒感染、CMV感染和EB 病毒感染等。移植前乙型肝炎病毒无免疫者应接种疫苗。 真菌感染:移植后深部真菌感染是较常见的严重并发 症。可发生在术后任何时期, 但多见于头3个月内，多因反复 大剂量激素冲击或长期用广谱抗生素或伴随于弥漫性肺部 感 染发生。常见菌株有念珠菌、曲菌和奴卡菌等。口腔和皮朕真菌感染需局部用药，深部真菌感染则

22、需全身用药，可选择两性霉素B和 氟康睦等。对于侵袭性曲霉菌肺炎,高分辨率胸部CT结合痰液的病原学检查具有较好的敏 感 性和特异性,G试验和GM试验也有辅助诊断价值，关键是掌 握检测的时机和频度。曲 霉菌感染可选用伊曲康哩或伏立康 哩治疗。当高危患者出现咯血、胸痛等症状且高分辨率 CT有特征性表现时，足以拟诊并开始治疗。对于真菌感染，早治疗是降低死亡风险的关 键。 卡氏肺抱菌感染:多见于长期免疫抑制剂治疗和低球 蛋白血症者。多发生于术后3 个月内，临床表现为高热、干咳、呼吸困难，病程进展快，可出现低氧血症和呼吸衰竭， 低氧血症可发生在呼吸困难或肺部X线改变之前。X线摄片早期可出现两肺野散在不规

23、则、网状、细小结节状阴影，进而肺门周围有模糊阴影,增大成结节并融合。本病确诊较为 困难，病原体检 出率低。一旦高度怀疑，即应尽早选用喷他眯(pentamidine isethionate) 复方磺胺甲嗯ft(SMZ)或磺胺喀颊SD)治疗。高危 者服用小剂量磺胺曙睫有一定预防作用。2 .心血管并发症术后高血压多见，是影响移植肾功能的重要因素。发生原因包括原发 病、排斥反应、肾动脉狭窄和CsA肾毒性等。一旦出现血压高，应仔细鉴别原因。治疗优 选ACER ARB和钙通道阻滞剂，降压目标为130/80mmHg。心脏并发症是肾移植患者的重要死亡原因，术前详细的心脏病筛查、及时防治相关危 险因素是防治的重

24、要措施。3 .内分泌和代谢并发症肥胖在肾移植患者多见，适当的饮食控制和锻炼有助于防治。 60%左右的肾移植患者可发生高脂血症，其发病与免疫抑制药物的应用有关，治疗上应联 合饮食干预和药物治疗。糖尿病也是移植术后的重要并发症，其发病与糖皮质激素、FK506 及肥胖等有关。4 .肾脏原发疾病复发一些肾脏病在术后可复发。(1)原发性肾小球疾病:局灶节段性肾小球硬化的复发率 高达20%-30%；膜增生性肾炎 和IgA肾病等术后也可复发。 继发性肾小球疾病:如溶血尿毒症综合征、镰状细胞 病、轻链沉积病、自身免疫性 疾病相关肾病、过敏性紫瘢性肾炎、肾淀粉样变、原发性混合性冷球蛋白血症等。止匕外， 草酸盐沉积症患者移植肾损害复发率极高。肾移植后原发肾脏病复发多发生在术后912个月，可表 现为单纯蛋白尿、肾病综合征 或普通型慢性肾炎，多数患者肾功能在较长时间内保持正常，亦有在术后早期或病程中突 然出现进行性肾功能减退。肾活检病理检查有助于明确诊断。临床上原发肾脏病复发应与 慢性排斥反应、CsA肾毒性和高血压 肾损害等作鉴别。5 .恶性肿瘤长期应用免疫抑制剂患者恶性肿瘤的发生 率为5%6%,是普通人群的100 倍。以皮肤癌和恶性淋巴瘤 等多见，临床应重视。