药品生产验证指南清洁验证-清洁方法的制订.docx

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1、药品生产验证指南清洁验证清洁方法的制订一、清洁方式工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式，或两者的结合。手工清洁方式 的特征是主要由人工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至 清洁完成。常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。自动清洁方式的特点是由 自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。通常只要将清洗装置同待清 洗的设备相连接，由清洗装置按预定的程序完成整个清洁过程，整个清洁过程通常不需要人 工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。这两种主要的清洁方式在

2、实际生产中应用很广， 清洁方式的选择应当全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达 到的效果等各个方面。举例来说，如果设备体积庞大且内表面光滑无死角；生产使用的物料 和产品易溶于水或一定的清洁剂，这种情况下比较适合采用自动或半自动的在线清洗方式: 清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道，或 通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的。大容量注射剂的配制系 统多采用这种方式。如果生产设备死角较多，难以清洁，或生产的产品易粘结在设备表面、 易结块，则需要进行一定程度的拆卸并用人工或专用设备清洗。大容量注射剂的灌装机、小 容量

3、注射剂的灌装机、胶囊填充机及制粒机、压片机等般都可采用采用人工清洗方式。不管采取何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，规定每一台设备的清洗程序，从 而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。这是进行清洁验 证的前提。从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面作出规定。清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求。所用清洁剂的名称、成分和规格。清洁溶液的浓度和数量。清洁溶液的配制方法。清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数。淋洗要求。牛.产结束至开始清洁的最长时间。连续生产的最长时间。己清洁设备用于下次生产前的最长存放时间。二

4、、清洁规程的要点.拆卸应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。大多数设备，如大容量注射剂的灌装机、一步制粒机 等在清洁前需要预先拆卸到一定程度，小针的灌装机则几乎可以说是完全拆卸。应有书面的、 内容清晰完整的拆卸指导，最好附有图表或示意图，以使操作人员容易理解。1 .预洗/检查预洗的目的是除去大量的（可见的）残余产品或原料，为此后的清洁创造个基本致的起始 条件。由于清洁规程往往不是专用的，它需要适用于生产多种产品和浓度或剂量规格的通用设备， 以简化管理及操作，因此需进行预洗。预洗的作用是确立一个相对一致的起始点，以提高随 后各步操作的重现性。预洗所使用水质不必苛求，通常饮用水或经一定程度净化（如过滤

5、）的饮用水已经足够。使用水管或手持高压喷枪以新鲜的流水冲洗设备以除去残留物。对于残留物物理性质差异较 大的情况，有的企业希望制定一份产品勺预洗参数如水温、压力、时间等一一对应的对照表， 由操作人员按实际产品选择参数。这种方法在实施时并不十分理想。由于操作人员的素质及 习惯，从一大堆方案中去选择应当采用的方案反而容易造成差错。比较简单而切合实际的方 法是让操作者检查是否还有可见的残留物，让他们持续喷淋设备直至可见残留物消失，以此 作为预洗的终点。因此，操作者判断预洗完成与否的标准必须尽可能的明确，特别是应检查 的部位。例如，可在规程中作出这样的规定：用热的饮用水持续喷淋机器的所有表面，使所 有可

6、见的残留颗粒消失。特别注意检查不易清洁的部位。2 .清洗此步的目的用清洁剂以一定的程序（如固定的方法、清洗时间等）除去设备上看不到的产品。 这种一致性是进行验证的基础。在预洗后，下一步即对设备或部件进行实际的清洗。如果清洁程序中要使用专用的清洁 剂，即在本步使用。为获得稳定的结果，减小偏差的发生，必须明确规定清洁剂的名称、规 格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法。应明确清洁剂的组成，以便验证时检查是否有 残留的清洁剂。从本质上看，这一步的清洁是溶剂对残留物的溶解过程，而溶解往往随温度的升高而加快, 因此，温度是这一过程的重要的参数，必须规定温度控制的范围、测量及控制温的方法。为 提高清洗效率

7、，可采用多步清洗的方式。在这种情形下两步清洗之间可加入淋洗操作。配制 清洁溶液的水可根据需要采用饮用水或纯化水。3 .淋洗用水以固定的方法和固定的淋洗时间淋洗设备表面，以除去设备上看不到清洁剂是本操作的 目的。清洗步骤通常溶解了大部分残留物，但设备上残留的清洗液中含水、清洁剂和残留的产品或 原料。本步骤用水对其进行充分的淋洗使残留物的浓度降至预定限度以下，以不造成新的潜 在的污染。为提高淋洗效率，宜采用多次淋洗的淋洗方法。在淋洗阶段，GMP对水质有明确的要求。应根据产品的类型采用符合药典标准的纯化水或 注射用水。当然淋洗最初阶段，可以使用质量较低的水如饮用水。如由电脑按预定程序自动 执行的淋洗

8、程序进行淋洗，淋洗的结果就比较安全可靠。从确保淋洗效果出发，应尽可能避 免人工法对不同水质的切换一一由操作者根据淋洗步骤选择水质的方式。由于本步骤的目的 是除去已溶解的低浓度的残留物，并使残留在设备上的水具有尽可能高的质量（最小的可溶 性固体，最低的微生物污染水平），在淋洗水的压力、流速、淋洗持续时间及水温等诸影响 因素中，水温的重要性相对下降。当然，较高的温度有助于残留水的挥发，并兼有一定的消 毒作用。4 .干燥根据需要决定是否进行干燥。除去设备表面的残留水分可防止微生物生长，由于水膜有可能 掩盖残留物，一定程度上有碍检查。因此对于须暴露保存的设备，应进行干燥。但对于经过 验证的清洁程序，如

9、果设备淋洗后要进行灭菌处理，或是采用高温、无菌的注射用水淋洗后 并保持密闭的设备则不一定要进行干燥处理。5 .检查通常经过验证的清洁程序应保证清洁后的设备不残留可见的残余物。进行目检可在发生意外 时，仍能及时发现而采取补救措施，而不危及下批产品。因此在规程中可作出类似规定，如： 目检所有设备的表面，不得有残余物。如发现残余物，向工段长汇报以采取纠偏措施。6 .储存规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间，以防止再次污染。7 .装配应规定将被拆卸部件重新装配的各步操作，附以图表和示意图以利于操作者理解。此外，要 注意装配期间避免污染设备和部件。三、清洁剂的选择清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀

10、设备，旦本身易被清除。人用药品注册技术要求国际标 准协调会(ICH)在“残留溶剂指南”将溶剂分为3个级别，对其使用和残留限度有明确的要 求。随着环境保护标准的提高，还应要求清洁剂对环境尽量无害或可被无害化处理。满足以 上要求的前提下应尽量廉价。根据这些标准，对于水溶性残留物，水是首选的清洁剂。从验 证的角度，不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性。因此不宜提倡采用一般家用清洁剂, 因其成分复杂、生产过程中对微生物污染不加控制、质量波动较大且供应商不公布详细组成。 使用这类清洁剂后，还会带来另一个问题，即如何证明清洁剂的残留达到了标准?应尽量选 择组成简单、成分确切的清洁剂。根据残留物和设备的性质，企业还可自行配制成分简单效 果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的 残留情况，并有能力回收或对废液进行无害化处理。